Под алкогольной болезнью печени (АБП) понимают различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванные длительным и систематическим употреблением алкогольных напитков.
Основная причина развития АБП – хроническая интоксикация алкоголем. Для здорового мужчины (по состоянию печени) безопасной ежедневной дозой считается 30 мл этанола, для женщины – 20 мл. Явно токсическими признаны дозы свыше 50–60 мл этанола в день, циррогенными – 80 мл и более. Такие дозы при длительном потреблении вызывают развитие алкогольного цирроза печени у 10–15% лиц, употребляющих алкоголь [1–5].
Несмотря на очевидный прогресс в лечении АБП, смертность остается высокой [6–8]. Больные с АБП не верят в гепатотоксичность алкоголя, и несоблюдение режима абстиненции даже в стационаре становится частой причиной инкурабельности или низкой курабельности осложнений и высокой активности патологического процесса [9].
В отличие, например, от вирусных гепатитов алкогольное поражение печени не имеет специфических маркеров и требует комплексного подхода к диагностике [10, 11].
Важнейшей задачей диагностики АБП является сбор анамнеза, поскольку пациентов, которые не скрывают свое пристрастие к алкоголю, всего около 25–27%. Обычно при контакте с врачом больные преуменьшают суточную дозу выпитого алкоголя в 3–4 раза [12–14].
В помощь практикующим врачам для определения алкогольной этиологии заболевания разработаны различные опросники: CAGE (‘Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener’ – краткий опросник из 4 пунктов об отношении к алкоголю и потребности в нем), ВОЗ-тест (идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя), анкета ПАС (постинтоксикационный алкогольный синдром) [15–19].
Согласно клинико-морфологической классификации АБП подразделяется на стеатоз, гепатит и цирроз.
Стеатоз (стеатогепатоз) – почти обязательный «атрибут» АБП. Выявляется более чем у 90% больных, употребляющих гепатотоксические дозы алкоголя. Стеатоз при АБП протекает бессимптомно и обнаруживается обычно при обследовании. Иногда пациенты отмечают дискомфорт в правом подреберье, снижение аппетита, тошноту. При объективном обследовании наблюдается увеличение печени. Лабораторные показатели, как правило, в пределах физиологической нормы, при УЗИ отмечается характерная гиперэхогенная структура паренхимы печени.
Надо учитывать, что стеатоз печени может быть обусловлен и другими причинами, такими как ожирение, дислипидемия, сахарный диабет 2 типа, прием ряда лекарственных препаратов. Эти факторы относятся к неалкогольной жировой болезни печени.
Лечебные рекомендации сводятся к нормализации образа жизни. Это означает отказ от употребления алкоголя, приведение в норму росто-весовых характеристик, стабилизацию углеводного и жирового обмена. В этом случае лекарственные препараты и биологические добавки не назначаются.
Алкогольный гепатит в литературе подразделяют на острый и хронический. Однако в настоящее время все чаще его классифицируют по степени тяжести – легкий, средний и тяжелый.
Алкогольный гепатит тяжелой степени обычно развивается после истинного запоя, часто у больных с уже имеющимся циррозом печени, что усугубляет симптоматику и значительно ухудшает прогноз. Повышается риск летального исхода, прогрессирует фоновое хроническое поражение печени. Для врача важно своевременно распознать тяжелый алкогольный гепатит, правильно сформулировать диагноз и назначить адекватное лечение. Для описания печеночной недостаточности при тяжелом алкогольном гепатите в зарубежной литературе часто используют термин ‘acute on chronic’. Под ним следует понимать остро развивающуюся гепатодепрессию на фоне хронической недостаточности функции печени [11, 20].
Жестких диагностических критериев тяжелого алкогольного гепатита не разработано. По данным H. Tilg и A. Kaser, характерными симптомами являются лихорадка, гепатомегалия, желтуха, анорексия, коагулопатия, энцефалопатия, лейкоцитоз, преобладание активности аспартатаминотрансферазы над активностью аланинаминотрансферазы более чем в 1,5–2 раза [21].
Состояние пациентов быстро ухудшается по сравнению с исходным, имеет место длительный алкогольный анамнез. Общий стаж злоупотребления алкогольными напитками у таких больных – 10 лет и более.
Для определения тяжести гепатита и ближайшего жизненного прогноза часто используют индекс Мэддрей (Maddrey Score) (ИМ), рассчитываемый по формуле:
ИМ = 4,6 × (ПВ в секундах — ПВ контроль в секундах) + билирубин (мг/дл),
где ПВ – протромбиновое время.
При ИМ > 32 вероятность летального исхода в течение ближайшего месяца (текущая госпитализация) превышает 50% [22]. При появлении или увеличении печеночной энцефалопатии алкогольный гепатит следует рассматривать как тяжелый.
Основными причинами летального исхода являются прогрессирующая печеночная недостаточность, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода (ВРВП), бактериальные инфекции (спонтанный бактериальный перитонит, пневмония, урогенный сепсис и др.), гепаторенальный синдром.
Лечение алкогольного гепатита должно быть индивидуальным и комплексным с учетом тяжести состояния пациента и потенциального риска развития осложнений. Особое значение придается своевременной коррекции трофологического статуса. Эндогенная нутритивная недостаточность, обусловленная снижением запасов гликогена в печени, усугубляется экзогенным истощением больных, восполняющих энергетический дефицит пустыми алкогольными калориями в условиях повышенной потребности в питательных веществах, витаминах и микроэлементах. Очень важно, чтобы в организм поступало необходимое количество питательных веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 ккал в сутки с содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным количеством витаминов, особенно группы В, и фолиевой кислоты, дефицит которых наблюдается у лиц, пристрастных к алкоголю. При анорексии применяется энтеральное или парентеральное питание.
Лечение тяжелого алкогольного гепатита предполагает назначение глюкокортикостероидов (ГКС).
Результаты метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований указывают на достоверное повышение непосредственной выживаемости больных с ИМ > 32 и/или печеночной энцефалопатией при применении ГКС. Стандартный курс – 40 мг преднизолона или 32 мг метилпреднизолона в день перорально в течение 4 недель. В качестве ключевого параметра, определяющего эффективность лечения, рассматривается уровень билирубина в сыворотке крови. Его снижение на 25% и более в течение первых 7–9 дней на фоне применения преднизолона свидетельствует об эффективности терапии. В отсутствие явной динамики можно назначать пентоксифиллин [23].
Приведенные данные относятся к выживаемости во время текущей госпитализации, поскольку в отдаленном периоде различия между основной и контрольной группами нивелируются через 1–2 года. Это обусловлено декомпенсацией фонового цирроза печени и/или повторными эпизодами тяжелого алкогольного гепатита. При назначении ГКС необходим тщательный мониторинг состояния пациента в связи с повышенным риском инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений, гипергликемии и почечной недостаточности [5, 24–28].
Ранее считалось, что накопленные сведения о роли провоспалительных цитокинов в патогенезе алкогольного гепатита стали основанием для внедрения в клиническую практику препаратов с антицитокиновыми свойствами. В качестве ингибитора продукции фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) «второе рождение» переживает пентоксифиллин, давно применяющийся для улучшения микроциркуляции. E. Akriviadis и соавт. [22] сообщают о снижении летальности среди больных тяжелым алкогольным гепатитом с 46% в группе плацебо до 25% в группе перорального применения пентоксифиллина 1200 мг/сут в течение 4 недель. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (Europeun association for the study of the liver, EASL) 2012 г. улучшение выживаемости пациентов было обусловлено в основном уменьшением частоты развития гепаторенального
синдрома [29].
Химерные антитета к ФНО-альфа (инфликсимаб) и димер внеклеточной части ФНО-альфа 75Р, конъюгированный с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина (Ig) G1 (этанерцепт), блокирующие растворимый ФНО-альфа, в настоящее время не применяются из-за значительного роста частоты летальных инфекционных осложнений, желудочно-кишечных кровотечений и ухудшения почечной функции [25, 26].
Назначение антибактериальных препаратов при алкогольном гепатите направлено на профилактику и лечение инфекционных осложнений, а также на уменьшение бактериальной и эндотоксиновой транслокации, приводящей к гиперстимуляции клеток Купфера и усиленной секреции ими ФНО-альфа. Лейкоцитоз и лихорадку следует рассматривать как маркеры бактериальной инфекции даже в отсутствие явного очага. Из антибактериальных средств предпочтение отдается цефалоспоринам II и III поколения, амоксициллину/клавуланату. Для подавления эндотоксинпродуцирующей кишечной микрофлоры обычно применяются пероральные фторхинолоны в комбинации с метронидазолом, а также невсасывающийся антибиотик рифаксимин [11, 20].
Наличие асцита, гипоальбуминемии, печеночной энцефалопатии у больных алкогольным гепатитом тяжелой степени требует коррекции нарушений соответствующими средствами. При выявлении эндоскопических признаков портальной гастропатии, эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта или применении ГКС необходимо назначить ингибиторы протонной помпы.
К наиболее тяжелым осложнениям алкогольного гепатита относится гепаторенальный синдром, проявляющийся прогрессирующим ухудшением функции почек у больных с печеночной недостаточностью в отсутствие других причин поражения почек. В этом случае используют массивные инфузии альбумина в комбинации с аналогами вазопрессина (орнипрессин, терлипрессин), назначают агонист альфа-адренорецепторов мидодрин, октреотид, альбуминопосредованную гемофильтрацию. Однако эффективность данных методов ограничена. Прогрессирующую почечную недостаточность следует рассматривать как основание для включения пациента в лист ожидания трансплантации печени.
При алкогольном гепатите легкого и среднетяжелого течения, кроме настоятельной рекомендации отказаться от применения алкоголя, назначают метаболические препараты, в частности адеметионин. Как известно, адеметионин восстанавливает запасы внутриклеточного глутатиона и структуру биомембран, участвует в регенерации печеночной паренхимы, подавляет избыточную продукцию провоспалительных цитокинов и оксида азота. Адеметионин (Гептор, Гептрал) назначают парентерально или перорально в среднем в дозе 1600 мг/сут в течение 3 месяцев и более, длительность курса определяют индивидуально.
Цирроз развивается у 5–18% пациентов вследствие длительного течения АБП, часто характеризуется многолетним бессимптомным течением. В связи с этим пациенты впервые обращаются к врачу за помощью только на стадии декомпенсированного цирроза.
При установлении диагноза «алкогольный цирроз» врачу необходимо ответить на ряд вопросов:
1) является ли этанол единственной причиной поражения печени;
2) какова степень выраженности печеночной недостаточности;
3) есть ли у больного признаки алкогольного гепатита;
4) имеются ли потенциально жизнеугрожающие осложнения цирроза (варикозное расширение вен пищевода, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром и др.);
5) насколько выражено поражение других органов-мишеней (сердце, поджелудочная железа, почки, нервная система)?
От того, как будут решены эти вопросы, зависит жизненный прогноз пациента. Именно оценка степени тяжести цирроза определяет лечебную тактику. Для этого на протяжении более 30 лет используют шкалу Чайлда – Пью. Если при циррозе печени клас-
са А (компенсированном) и класса В (субкомпенсированном) применяют лечебные подходы, аналогичные тем, которые используются при хроническом алкогольном гепатите, то при классе С любые терапевтические действия в большинстве случаев расцениваются как симптоматические.
Базисная терапия АБП на стадии цирроза предусматривает следующие мероприятия.
1. Снижение давления в системе воротной вены и профилактика кровотечений из ВРВП с использованием бета-блокаторов, а при наличии противопоказаний согласно рекомендациям EASL – нитратов.
2. Лечение отечно-асцитического синдрома с применением низкосолевой диеты, антагонистов альдостерона, «петлевых» диуретиков, инфузий альбумина.
3. Терапия печеночной энцефалопатии с применением лактулозы, L-орнитина L-аспартата, рифаксимина.
4. Нормализация трофологического статуса с помощью сбалансированной диеты, специальных смесей для энтерального и парентерального питания.
5. Воздействие на патогенетические звенья прогрессирования АБП с применением метаболических препаратов.
6. Профилактика и лечение осложнений цирроза, таких как бактериальные инфекции, желудочно-кишечные кровотечения, гепаторенальный синдром, поражение алкоголем органов-мишеней.
Отсутствие положительной динамики состояния больных на фоне лечения может быть связано с неправильным подбором и неадекватными дозами лекарственных средств, продолжающимся употреблением алкоголя, наличием других причин поражения печени, терминальной стадией цирроза, плохо изученными факторами (прежде всего иммунные механизмы повреждения печени). В ряде случаев у пациентов с декомпенсированным циррозом единственным эффективным методом терапии является трансплантация печени.
На сегодняшний день международные рекомендации лечения АБП включают три основные позиции:
1) абстиненция на любой стадии заболевания, поскольку рецидив алкоголизации в течение года развивается в 67–81% случаев [21];
2) применение ГКС в сочетании с нутритивной поддержкой при тяжелом алкогольном гепатите;
3) трансплантация печени на стадии декомпенсированного цирроза (в России малодоступна).
Как отмечалось выше, успех лечебных мероприятий при АБП во многом определяется своевременным установлением стадии заболевания и назначением адекватной терапии. Медикаментозная терапия существенно помогает в лечебном процессе, а иногда становится решающим фактором в улучшении жизненного прогноза пациента. Применение препаратов метаболического действия ускоряет нормализацию биохимических показателей и регресс патологических изменений печени при стеатозе, алкогольном гепатите и компенсированном алкогольном циррозе. В исследовании J. Mato (1999) пероральное применение адеметионина в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 лет у больных компенсированным и субкомпенсированным алкогольным циррозом (классы А и В по шкале Чайлда – Пью) сопровождалось достоверно более низкой летальностью/потребностью в трансплантации печени по сравнению с группой плацебо – 12 и 29% соответственно. Количество пациентов, прекративших и продолживших употреблять алкоголь, было сопоставимо в обеих группах [26].
Нами было проведено собственное клиническое исследование, в котором участвовали 163 пациента (32 женщины (19,6%) и 131 мужчина (80,4%)) с циррозом печени алкогольной этиологии, осложненным холестатическим синдромом. Все больные проходили стационарное лечение в 3-м Центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского с 2007 по 2012 г. Работа выполнена при поддержке гранта Российского гуманитарного научного фонда.
Средний возраст пациентов составил 52,7 ± 0,7 (24–78) года. Средний возраст женщин оказался меньше возраста мужчин (р = 0,03). Диагноз алкогольного цирроза подтвержден клиническими симптомами, лабораторными данными и результатами инструментальных исследований согласно современным стандартам. У всех больных имел место синдром портальной гипертензии (спленомегалия, расширение воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен пищевода и кардии, асцит). Ни у одного пациента не было признаков тяжелого алкогольного гепатита. ИМ у всех больных был
источник
Алкогольная болезнь печени (АБП) — это заболевание, характеризующееся значительным распространением в популяции, имеющее важное социальное значение, вследствие значительного числа трудопотерь, приводящее к циррозу печени (ЦП) и г
Алкогольная болезнь печени (АБП) — это заболевание, характеризующееся значительным распространением в популяции, имеющее важное социальное значение, вследствие значительного числа трудопотерь, приводящее к циррозу печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциноме.
Нередко течение этой болезни может заканчиваться фатальным исходом. Например, в такой стране, как Шотландия, летальность от АБП превышает сердечно-сосудистую смертность. Кроме этого, отмечен рост частоты алкогольных поражений печени, в том числе и цирроза, в таких странах, как Япония, Китай, Индия, которые традиционно отличались низким потреблением алкоголя [8, 9].
В России подробное изучение этого вопроса является проблематичным, прежде всего, вследствие сложностей учета и искусственного занижения истинной заболеваемости всех болезней алкогольной этиологии. Оценка косвенных данных свидетельствует, что среди всей выборки терапевтических пациентов, поступающих на стационарное лечение, алкогольный фактор является основной или сопутствующей причиной не менее чем у 40% больных [12, 13, 14].
Среди причин ЦП алкоголь рассматривают как один из основных этиологических факторов во всем мире. Так, более 80% случаев ЦП у больных в госпиталях США, а также у пациентов в Российской Федерации обусловлены чрезмерным потреблением спиртных напитков [5, 6, 7]. При этом только за период 2000–2005 годов частота алкогольной этиологии в общей структуре заболеваемости ЦП возросла почти на 16%, тогда как вследствие инфекции гепатитом С только на 10% [2, 4].
В рамках нозологии АБП выделяют три основные формы — алкогольный жировой гепатоз (ЖГ), алкогольный гепатит (АГ) и алкогольный ЦП. Естественное течение АБП (К70) — это процесс, описываемый исключительно с морфологической точки зрения как прогрессирование от ЖГ (К70.0) через фиброз (К70.2) к ЦП (К70.3) и дальше к финальной стадии заболевания — гепатоцеллюлярной карциноме (С22.0).
В отношении гепатита до настоящего момента клинические и классификационные критерии не определены. Так, естественное течение АГ имеет двоякую оценку. Его можно рассматривать как стадию между алкогольным стеатозом и алкогольным фиброзом или как событие, наслаивающееся на любой стадии АБП. Поэтому рядом авторов данный этап заболевания описывается в виде двух форм: острого АГ (ОАГ) и хронического или алкогольного стеатогепатита (АСГ) [4, 11, 16, 17, 18].
АСГ — это морфологический диагноз стеатоза и АГ с наличием или отсутствием лабораторных эквивалентов поражения печени. В тех случаях, когда при этой форме заболевания стадия фиброзных изменений в печени не превышает F2, клинические проявления, сопряженные с фиброзными процессами, отсутствуют. Картина хронического заболевания печени, как правило, появляется при фиброзе не менее F3 (по METAVIR).
Понятие хронического АСГ в целом подчеркивает регулярность присутствия этиологического фактора, подобно хроническим вирусным гепатитам. Считается, что полная абстиненция может приводить к исчезновению морфологических элементов АГ в течение одного года в 90% случаев, хотя на практике данное положение не является абсолютно доказанным.
ОАГ — это договорное понятие, которое, несмотря на наличие определенных критериев, было предложено в противовес хроническому.
Кроме указанных форм отдельно выделяются:
Выделение АГ в самостоятельную нозологическую форму обусловлено прежде всего тем, что — в своих тяжелых формах — заболевание имеет высокую летальность, в особенности тогда, когда парциальность нарушений распространяется на белково-синтетическую функцию печени с выпадением синтеза некоторых белков, лабораторным эквивалентом чего является снижение протромбинового времени (ПВ). В действительности страдает не только синтез протромбина, но и других быстро обновляемых белков, просто данный показатель легкодоступен и удобен для практического использования. В целом диагностика у пациентов риска высокой летальности является высокоприоритетной в научных и прикладных аспектах АГ.
В клиническом течении АГ выделяют три пика летальности. Это ранняя летальность — в течение первого месяца, промежуточная летальность — 1–6 месяцы и отдаленная летальность — 6–12 и более месяцев.
При этом до настоящего времени продолжают изучаться вопросы безопасных доз алкоголя, особенности патогенеза, а также подходы к терапии АГ.
Безопасное количество алкоголя
Количество употребляемого алкоголя, принятое считать безопасным, вызывает множество споров. По рекомендациям ВОЗ безопасным считается прием 21 единицы алкоголя в неделю для мужчин и 14 — для женщин. Единица или порция алкоголя равна 30 граммам 40% напитка (водка), 100 граммам 9–11% (сухое вино) и 200 граммам 3–5% (пиво) [15]. Употребление указанной дозы в течение 5 лет, а тем более ее превышение сопряжено с развитием алкогольного ЦП с вероятностью 50%. Если имеет место систематическое смешивание различных по крепости алкогольных напитков (алкогольные коктейли) в рамках одних суток, то условный риск ЦП возрастает еще на 20%. В тех случаях, когда крепкие алкогольные напитки сочетают с пивом, дополнительный риск увеличивается еще на 30%.
Существует, однако, и альтернативная информация. Так, в случае, когда сухое натуральное вино составляет более 30% от всего употребляемого в год алкоголя, в рамках, не превышающих допустимые дозы, условный риск ЦП с 50% снижается до 14%. Если сухое вино составляет более 50% употребляемого в год алкоголя, риск ЦП не превышает 5% [1, 16].
Патогенез АГ
По фармакологическим свойствам этанол обладает способностью взаимодействовать со многими компонентами клеток, изменяя работу медиаторных систем и текучесть мембран гепатоцитов. При этом он не является прямым повреждающим агентом в отношении печени, обладая, однако, дозозависимым свойством угнетать деятельность центральной нервной системы, вплоть до развития комы. Агрессивным действием на печень обладают продукты его метаболизма [17, 21, 22, 23].
Механизмы развития АБП и в частности АГ до конца не изучены, однако установлено, что важную роль играют избыточное накопление жира в печени, окислительный стресс и иммуноопосредованное повреждение печени. Патогенез заболевания условно разделяют на две стадии, или, как их называют в литературе, — толчка [21, 22, 24].
I толчок формирования АГ
Алкоголь всасывается в желудочно-кишечном тракте, где происходит его встреча с желудочной алкогольдегидрогеназой (АДГ), далее в гепатоцитах, при активном расходе естественного антиоксиданта глютатиона, он окисляется до ацетальдегида (ААД) при помощи печеночной АДГ. ААД там же метаболизируется до ацетата при участии следующего фермента цепи — ацетальдегиддегидрогеназы (АЦДГ). Ацетат представляет собой жирную кислоту (ЖК), являющуюся предшественником триглицеридов (ТГ). Следует учитывать, что система АДГ-АЦДГ генетически детерминирована на метаболизм строго определенного количества алкоголя, прежде всего за счет ограничения прироста активности АЦДГ. Поэтому в случаях его регулярного поступления в организм в большем количестве активизируются другие, альтернативные пути метаболизма этанола. Вначале эти реакции окисления связаны с образованием никотинамидных коферментов (НАДН и НАД) и повреждением восстановительного потенциала клетки. В целом все это приводит к тому, что ЖК избыточно накапливаются в гепатоцитах с формированием первого этапа заболевания — ЖГ [18, 25].
Данный факт усугубляется тем, что регулярное поступление ААД приводит к нарушению синтеза апо-липопротеидов (Апо-ЛП) класса В, синтезируемых в печени, и витаминов группы В, особенно В12. Витамин В12, в свою очередь, является коферментом ферментной системы, отвечающей за сборку ТГ и Апо-ЛП транспортной формы ЖК — липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Следует также учитывать факт кишечного дисбиоза, который встречается более чем у 70% населения России. Данное состояние кишечника на первом этапе заболевания сопряжено с нарушенным синтезом Апо-ЛП классов А и С, что в ряде случаев, как независимый фактор, может приводить к формированию ЖГ [26, 27, 28].
II толчок формирования АГ
Развитие второй стадии заболевания сопряжено с активацией альтернативных путей метаболизма этанола и в первую очередь микросомальной системы его окисления (МСО) цитохрома Р-450, в особенности его изофермента CYP 2E1. Указанная система в норме также участвует в обмене примерно 10–15% поступающего алкоголя, однако в организме заложена резервная способность к активации этой системы в несколько раз. В результате работы CYP 2E1 этанол метаболизируется с образованием реактивных форм кислорода (супероксид-анион радикал, Н2О2, синглетный кислород, гидроксил-радикал, алкоксил-радикал, пероксил-радикал, нитроксил-радикал). Появление избыточного количества реактивных фракций кислорода приводит к большому расходу и истощению антиоксидантных систем печени, включающих глютатион, каталазу, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу [25, 29].
В дальнейшем супероксиды взаимодействуют с липидами, инициируя процессы их перекисного окисления (ПОЛ). Следствием чего является синтез свободных радикалов (молекул водорода и кислорода с неспаренным электроном), усугубляющих оксидативный стресс, что морфологически соответствует проявлениям гепатита [18, 25].
Активация МСО обусловлена генетически запрограммированной реакцией на окисление избыточного жира в организме. Отсутствие при этом локализованной мишени провоцирует повреждение различных жировых компонент клеток, в том числе фосфолипидного слоя мембран. Недостаток свободного пула фосфолипидов, при повышенном расходе и окислении, приводит к формированию их дефицита [18, 25, 29].
Причинами вовлечения МСО в обмен алкоголя являются продолжающееся поступление большего, чем может метаболизировать система АГД-АЦДГ, количества этанола, избыточное накопление ЖК в гепатоцитах, наличие антигенной и токсической атаки печени, присутствующей на фоне кишечного дисбиоза. В качестве элементов гепатотоксичности рассматриваются кишечный эндотоксин, всасывание которого значительно повышается на фоне приема алкоголя, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и продукты метаболизма ААД кишечной микрофлорой [18, 25, 30].
Приходится также учитывать способность ААД блокировать систему переносчиков на синусоидальной и каналикулярной мембранах гепатоцита с нарушением механизмов внутригепатоцитарного транспорта по эндоплазматической сети микротрубочек и формированием вначале внутриклеточного, а в дальнейшем и долькового вариантов холестаза [1, 15]. Холестаз сам по себе является независимым фактором прогрессирования АГ и ускоренного формирования фиброза в ткани печени [31, 32].
Дополнительным фактором, усугубляющим нарушения функции печени при АБП, является избыточное отложение железа в гепатоцитах. Это может быть обусловлено дефицитом фолиевой кислоты, увеличивающим абсорбцию железа. Также окислительный стресс приводит к повышению содержания свободного железа в гепатоците [3, 19].
Дальнейший метаболизм ААД происходит в виде его ковалентного связывания с белками с формированием антигенных субстанций. У людей и животных, подвергающихся длительному воздействию этанола, регистрируется постоянная циркуляция антител к подобным субстанциям с формированием аутоиммунного ответа. Модифицированные ААД белки выступают в качестве неоантигенов, провоцируя гуморальный и клеточный иммунный ответ, что приводит к аутоиммунному повреждению печени и системным реакциям [24, 33].
Повышение экспрессии провоспалительных цитокинов — ФНО-альфа, трансформирующего фактора роста-бета, интерлейкинов-1 и 6 (ИЛ) и снижение экспрессии таких противовоспалительных цитокинов, как ИЛ-4, при АГ стимулирует звездчатые клетки печени, которые продуцируют коллаген, способствуя развитию печеночного фиброза и цирроза [1, 24, 33].
Кроме собственно биохимических и иммунологических аспектов патогенеза АГ, при развитии поражения печени имеют значение ее анатомические особенности. Так как пиковое действие АДГ регистрируется в третьей зоне ацинуса, то и концентрация ААД максимально повышена в этой области. Учитывая, что третья зона является наиболее чувствительной к гипоксии, чаще всего наблюдаются повреждения именно данной локализации [3, 5].
Поэтому в целом, в условиях клинической практики, для определения показаний к дифференцированной терапии, развитие иммунных реакций и прогрессирование фиброгенеза печеночной ткани вследствие всего комплекса причин следует рассматривать как III этап прогрессирования АГ.
Сложности диагностики АГ
Диагноз АБП в большинстве случаев основывается на клинических проявлениях, анамнезе, биохимических показателях (гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТП), IgA, коэффициент Де Ритиса, билирубин, Фибромакс-тест), данных пункционной гепатобиопсии, при ее возможном проведении. Среди высокоспецифичных, в отношении алкогольной этиологии поражения печени, лабораторных показателей рассматривают углеводдефицитный (десиализированный) трансферрин сыворотки крови (чувствительность — 70–90%) и ацетальдегидмодифицированный гемоглобин (чувствительность — 70–80%), которые, однако, пока недоступны в повседневной клинической практике в нашей стране [1, 3, 16, 17].
АГ, как клинический диагноз, имеет одинаковую точность с биопсией, основывается на вновь появившейся желтухе (или ухудшении общего состояния без желтухи, но с вновь появившейся или прогрессирующей гипербилирубинемией) на фоне более или менее длительного алкогольного эксцесса, нетоксического, но повреждающего печень на любой стадии АБП, а равно как и у «здорового» до данного эксцесса пациента. Оценка алкогольного эксцесса (по длительности, общей дозе, средней дозе в сутки и в неделю) определяется индивидуально в зависимости от стадии заболевания.
Ведущая мировая школа по изучению АБП в Глазго выделяет обязательные и дополнительные диагностические критерии АГ. В качестве обязательных рассматриваются:
В рамках дополнительных критериев возможно наличие различных клинико-лабораторных признаков хронических заболеваний печени или печеночной декомпенсации, таких, например, как гепатомегалия ± лихорадка ± нейтрофилез, с наличием или отсутствием лейкоцитоза и т. д.
Кроме того, практический интерес представляет соотношение между клиникой и гистологической картиной АГ. Так, только 2/3 больных с клиническими проявлениями АГ имеют морфологические признаки этого заболевания, и, наоборот, 85% пациентов с гистологическими критериями алкогольного поражения печени имеют клинические проявления АГ, которые при этом значительно различаются (табл. 1).
Сенсeтивность лабораторной диагностики АГ зависит от сочетания и выраженности таких признаков, как величина коэффициента Мэддрей (mDF), уровень билирубина, активность АсАТ, АлАТ, уровень ПТ, наличие печеночной энцефалопатии (ПЭ):
При этом mDF является расчетным показателем (табл. 2).
Таким образом, по мнению авторов, АГ — это поражение печени, возникающее на любом этапе АБП, при длительном (от 3 дней до 12 недель), частом (возможно ежедневном) употреблении нетоксических (для данного пациента), но оказывающих повреждающее на печень действие доз этанола, как правило, при фоновой зависимости/пристрастии к нему, характеризующееся высокой ранней, промежуточной и поздней летальностью при обязательном наличии двух печеночных синдромов на момент постановки диагноза: желтухи и гипопротромбинемии.
В своем течении АГ может протекать молниеносно, остро, подостро, хронически, на фоне полной алкогольной абстиненции или продолжающего потребления алкоголя.
Правила формулировки диагноза в принципе могут соответствовать принятым критериям при вирусных гепатитах, с возможным добавлением степени стеатоза, например: гепатит алкогольной этиологии, а далее:
М. Мэддреем был разработан вариант дискриминантного анализа для прогноза больных АГ. Эта функция была предложена и используется в первую очередь в клинических исследованиях эффективности глюкокортикоидной терапии (ГКС) для разделения больных на группы. При определении mDF, значения ПТ и уровня билирубина независимы друг от друга и тесно коррелируют с ранней летальностью, являясь ключевыми переменными в расчете mDF. Сочетание величины mDF более 32 с ПЭ повышает вероятность летального исхода более 50%. Однако вариабельность измерения ПТ в различных медицинских центрах и высокая смертность у больных с числом менее 32 заставляет искать другие альтернативные методы оценки выживаемости больных АГ.
ChildMayo Endstage Liver Disease (MELD) как шкала была предложена для больных, подвергшихся декомпрессионной терапии по поводу портальной гипертензии. Ее отличие в том, что она является результатом ретроспективного анализа данных с отсутствием субъективных методов оценки функции печени. MELD рассчитывается на основе показателей ПТ, креатинина и билирубина. Все эти факторы были установлены в исследовании Мэддрея, но, в отличие от mDF, MELD позволяет проводить постоянную оценку функции печени и включает такой показатель, как уровень креатинина — маркер гепаторенального синдрома (ГРС). Шкала MELD была адаптирована для оценки выживаемости у больных с тяжелыми хроническими заболеваниями печени, а три ретроспективных исследования доказали ее адекватность числу Мэддрея в оценке выживаемости у больных с алкогольным поражением. Одно из исследований продемонстрировало, что она более информативна в оценке выживаемости у пациентов с АГ в первую неделю госпитализации. Полученный результат может отражать тот факт, что у больных с высокой вероятностью летального исхода в первые недели госпитализации чаще всего происходит ухудшение состояния. Учитывая низкую специфичность mDF и трудности в выборе оптимальной точки отсчета при использовании MELD, Forrest с соавт. предложили другую шкалу оценки выживаемости — Glasgow alcoholic hepatitis score (GAHS) (табл. 3).
Используя ретроспективный анализ данных обследования больных АБП, путем пошаговой логистической регрессии были установлены факторы, связанные с летальным исходом. При сравнении GAHS с mDF было установлено, что первая шкала более точно позволяет оценить риск летального исхода на 28 и 84 день заболевания, она также эквивалентна MELD в оценке риска летальности на 28 день.
Системы оценки риска летального исхода у больных АГ продолжают развиваться. Для практического врача высокая чувствительность подобного рода систем необходима в связи с тем, что их основной задачей является выбор того метода лечения, который был бы наиболее оптимальным у конкретного пациента.
Лечение АГ основывается на традиционных принципах, с учетом зависимости от этиологического фактора, наличия фоновых заболеваний и факторов риска.
Основными составляющими терапии являются: режим и устранение провоцирующих факторов, в первую очередь алкоголя, сбалансированная диета, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекция метаболических нарушений, в особенности гиперлипидемии и гипергликемии [2, 3, 17, 21, 34].
В отношении отмены алкоголя перспективными для лечения следует рассматривать пациентов со строгой абстиненцией, ибо в противном случае нельзя исключить продолжение потребления и вероятность взаимодействия лекарственных препаратов с этанолом.
Сбалансированная диета при АГ, кроме исключения тугоплавких жиров и легкоусваиваемых углеводов, предполагает ее насыщение белком, в дозе не менее 1–1,5 грамма на килограмм идеальной массы тела. Кроме того, рекомендуются липотропные продукты, способствующие желчеоттоку (овсяная и гречневая крупы, изделия из творога, нежирные сорта рыбы), а также продукты, содержащие естественные пребиотики и витамины. Также важен суточный калораж пищи. В тех случаях, когда аппетит у пациента снижен и суточный калораж не превышает 1500–2000 кКал, вероятность летального исхода достоверно повышается [35, 36]. Поэтому, особенно в тяжелых случаях, вариантом базисного лечения следует рассматривать энтеральное и парентеральное питание в сочетании с безопасными полиферментными препаратами.
В плане отмены гепатотоксичных лекарств следует обращать внимание, прежде всего, на нестероидные противовоспалительные средства, а также на медленно метаболизирующиеся в печени вещества. Наиболее актуальными из последних являются фармакологические агенты психотропного, антидепрессивного действия, слабительные и целый ряд других средств.
В целом лечение АГ остается одной из важных и нерешенных проблем современной медицины. Бесспорно доказанной по эффективности на сегодняшний день является необходимость отказа от алкоголя, применение же тех или иных препаратов вызывает споры и дискуссии [20, 22, 32].
С учетом патогенеза АГ направлениями терапии являются воздействие на гипериммунный ответ, уровень цитокинов, оксидативный стресс и восстановление глютатиона.
Для коррекции гипериммунного ответа препаратами выбора являются ГКС, хотя их назначение при АГ до сих пор обсуждается. Применение ГКС при АГ обусловлено их блокирующим действием на цитотоксические и воспалительные механизмы развития заболевания. ГКС уменьшают уровень циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, и приводят к гистологическому улучшению за короткий период [6, 10, 32].
На сегодняшний день проанализировано 12 рандомизированных исследований по изучению эффективности ГКС. В пяти из них было продемонстрировано уменьшение смертности больных АГ, а в семи — таких данных получено не было. Выявленные разночтения были связаны с наличием различных критериев включения, тяжести заболевания, режимов назначения и доз ГКС. В большинстве исследований исключение пациентов производилось из-за развившихся осложнений — желудочно-кишечного кровотечения, инфекций и панкреатита. При этом в двух из них были хорошо продуманные одинаковые критерии включения и схемы терапии ГКС. Их результаты продемонстрировали значительное повышение госпитальной выживаемости на 30 день у больных тяжелым АГ (коэффициент Мэддрей более 32). Метаанализ проведенных научных изысканий подтвердил, что назначение ГКС пациентам с тяжелым АГ снижает смертность, независимо от наличия ПЭ [10, 27, 29].
То есть применение ГКС целесообразно у больных АГ со значением коэффициента Мэддрей более 32, при отсутствии желудочно-кишечного кровотечения и инфекционных осложнений. Критерием эффективности лечения ГКС является динамика снижения билирубина на 25–50% и более после первой недели, что позволяет избежать нежелательных осложнений и изменить терапию при ее неэффективности. Преднизолон рекомендуется использовать в минимально-эффективной индивидуальной дозе — 40–60 мг ежедневно на протяжении 30 дней и более. Если на 7 день лечения у больного не происходит снижение уровня билирубина, рекомендуется прекратить прием ГКС и добавить к лечению пентоксифиллин [10, 27, 29].
Антицитокиновая терапия рассматривается с учетом значимого повышения при АГ цитокинов и в особенности TNF-альфа. В этой связи при тяжелом гепатите к применению рекомендуется пентоксифиллин, который, являясь неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, угнетает синтез цитокинов, увеличивая внутриклеточное содержание цАМФ, снижает активность нейтрофилов, подавляет пролиферацию моноцитов и лимфоцитов. Назначение пентоксифиллина по 400 мг три раза в сутки больным тяжелым АГ (коэффициент Мэддрей более 32) в течение 28 дней было связано с достоверным уменьшением летальности и снижением проявлений ГРС по сравнению с группой плацебо. Независимыми предикторами выживаемости в этом исследовании были установлены возраст, уровень креатинина и лечение пентоксифиллином [10, 25].
Кроме того, для терапии оксидативного стресса при атаке АГ используются урсодеоксихолевая кислота, Метадоксил, эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), адеметионин и другие гепатопротекторы [3, 6, 7, 10, 19].
Урсодеоксихолевая кислота
Обоснованность ее применения у больных АГ продиктована присутствием у данного лекарственного средства доказанного антихолестатического эффекта, необходимость которого определяется наличием у больных АГ желтухи и/или гипербилирубинемии.
Наш собственный опыт лечения АГ получен на основе использования препарата Урсосан. Эффективность этого лекарственного средства связана с его способностью подавлять активность провоспалительных цитокинов и оказывать антихолестатическое действие, обусловленное стимуляцией экзоцитоза путем активации кальцийзависимой альфа-протеинкиназы и снижением концентрации токсичных для печеночной клетки желчных кислот (холевой, литохолевой, дезоксихолевой) [18, 31, 32, 43].
Помимо этого, получены данные о выраженном иммуномодулирующем эффекте Урсосана, снижении уровня ПОЛ и усилении антиоксидантной защиты у больных АГ. Иммуномодулирующая активность препарата связана с уменьшением количества аберрантных антигенов главного комплекса гистосовместимости и возможностью подавления «атаки» иммунокомпетентных Ig и цитотоксичных Т-лимфоцитов на гепатоциты [32, 40].
Среди механизмов действия Урсосана наиболее значимым для больных АГ является его способность встраиваться в мембрану гепатоцита, вызывая стабилизацию ее структуры. Результаты ряда контролируемых исследований указывают на гепатопротективное действие препарата, когда на фоне терапии регистрировалось значительное улучшение лабораторных и морфологических показателей. Урсосан абсолютно сочетается, не взаимодействуя, с другими лекарственными средствами и этанолом, что особенно важно у пациентов, имеющих сопутствующие заболевания и продолжающих употреблять алкоголь [31, 40, 41, 42].
Применение Урсосана имеет особенности в зависимости от этапа АГ. Строго говоря, четкие схемы приема препарата продолжают отрабатываться, но, основываясь на собственном опыте и результатах других исследователей, может быть рассмотрено несколько вариантов.
Так, у больных ЖГ достаточно однократного, через час после ужина, приема препарата в суточной дозе 10 мг/кг, общей длительностью до трех месяцев.
На II этапе заболевания, особенно при наличии признаков внутрипеченочного холестаза, рекомендуется трехкратный прием за 30 минут до еды, в суточной дозе 15 мг/кг. Длительность приема регулируется динамикой нарушений желчеоттока, составляя не менее 6 месяцев.
III этап, сопряженный с аутоиммунными и фиброзными изменениями в печени, требует длительного (6–12 и более месяцев) приема препарата. При этом вначале (3–6 месяцев) это, как правило, трехкратный прием суточной дозы 15 мг/кг, а в дальнейшем возможен переход на поддерживающую дозу 10 мг/кг, с однократным приемом.
Препарат Метадоксил можно отнести к относительно новым для гепатологии терапевтическим средствам. Данное лекарство формируется в результате образования соли из двух составляющих: пирролидоновой карбоновой кислоты и пиридоксола [44, 45, 46].
Полученные результаты экспериментальных исследований на крысах свидетельствуют о том, что данное лекарственное средство повышает активность АЦДГ и предотвращает снижение активности АДГ при хроническом поступлении этанола. Кроме того, Метадоксил тормозит нарастание содержания сложных эфиров жирных кислот в печени крыс, находящихся под воздействием этанола, восстанавливая баланс между насыщенными и ненасыщенными жирами, то есть предотвращает образование жировой инфильтрации печени. Прием Метадоксила за один час до употребления этанола обеспечивает защиту против истощения запасов глютатиона и окислительно-восстановительной нагрузки в тканях печени [44].
Кроме того, Метадоксил снижает ущерб от ПОЛ, тормозит образование коллагеновых отложений и выделение TNF-альфа в гепатоцитах и звездчатых клетках печени [46, 47].
В исследовании эффективности препарата на здоровых добровольцах при острой алкогольной интоксикации было установлено, что Метадоксил укорачивал период полувыведения этанола с 7 до 4 часов. На фоне его приема быстрее регрессировали симптомы похмелья, ускорялась биотрансформация алкоголя и ААД в менее токсичные кетоны, что сочеталось с улучшением лабораторных показателей (ГГТП, АлАТ, АсАТ, билирубина).
В плане дозирования, лечение начинают с внутривенного, однократного в сутки введения 600–1200 мг препарата, длительностью до 4 недель, с последующим переходом на пероральный прием 1000–1500 мг/сут, продолжительностью до 3 месяцев.
ЭФЛ представляют собой очищенную смесь полиненасыщенных фосфолипидов (преимущественно — фосфатидилхолина), которые получают из бобов сои. Использование ЭФЛ восстанавливает дефицит пула фосфолипидов в организме, которые идут в качестве строительного материала для клеточных мембран, поддерживая их текучесть, а также являются мишенью для продуктов ПОЛ, уменьшая проявления окислительного стресса [1, 11, 48].
Кроме того, в экспериментах на бабуинах была показана способность полиненасыщенных фосфолипидов предотвращать развитие фиброза и ЦП. Данный эффект был связан как с мембранно-протективным механизмом, способностью ЭФЛ встраиваться в звездчатые клетки, уменьшая их способность к коллагенообразованию, так и в повышении активности фермента коллагеназы, замедляющей синтез коллагена [1, 15].
Адеметионин играет важную роль в метаболизме нуклеиновых кислот, функции клеточных мембран, является предшественником глутатиона. В опытах на животных назначение адеметионина было связано с повышением уровня глутатиона как при алкогольном поражении, так и при заболеваниях, вызванных другими гепатотоксинами. Анализ проведенных исследований продемонстрировал положительное влияние адеметионина на смертность у больных алкогольным ЦП, однако ни одно исследование не включало больных АГ.
В целом гепатопротекторы, как самостоятельный фармакологический класс, выделяются преимущественно в России. В большинстве западных стран после проведения контролируемых исследований с оценкой летальности многие из них были исключены из активного использования специалистами. В этой связи существует настоятельная необходимость определения позиции врачей, участвующих в лечении данной группы пациентов, в оценке показаний к их применению.
В большинстве случаев данная группа лекарственных веществ используется при наличии ЖГ, небольшой активности гепатита (отсутствии значительного, менее 5 норм, повышения трансаминаз), невысоком коэффициенте Мэддрей (менее 32), отсутствии показаний и наличии противопоказаний к применению ГКС.
Приводимые ниже подходы в лечении пациентов с АГ основаны на собственном опыте, опыте коллег и формальной терапевтической логике, которые используются вкупе при отсутствии конкретных ответов и рекомендаций, базирующихся на результатах контролируемых исследований.
Формирование терапевтического подхода, включающего гепатопротекторы, как правило, основывается на двух принципах. Первый — это определение патогенетической потребности в лекарственном средстве с отвечающим механизмом действия и второй — выбор конкретного препарата, у которого данный эффект максимален. При этом необходимо также учитывать вопросы безопасности и исключения полипрагмазии у указанной категории пациентов [1, 2, 4, 19, 32, 34].
При рассмотрении патогенеза АГ мы конкретизировали основные повреждающие механизмы, на купирование которых направлены гепатопротекторы. Следует отметить, что специалистами уже проводилось сравнение препаратов этой группы (табл. 4) [37, 49].
Как следует из табл. 4, с учетом полуколичественной оценки эффективности гепатопротекторов и их различий, эти препараты также могут быть назначены в зависимости от этапа патологического процесса.
На I этапе наиболее перспективными являются средства, способствующие обратному развитию ЖГ, — урсодеоксихолевая кислота (Урсосан), Метадоксил. Как препараты резерва здесь могут рассматриваться ЭФЛ. Все указанные лекарственные вещества возможно использовать в виде перорального приема. Дополнительно к гепатопротекторам рекомендуется добавление препаратов пребиотического плана [38, 39].
На II этапе средствами выбора являются препараты, обладающие способностью блокировать действие ААД, ПОЛ, восстанавливать запасы глютатиона, мембраны гепатоцитов и желчеотток, разрешая холестаз. При этом к группе первой линии, дополнительно к Метадоксилу, урсодеоксихолевой кислоте (Урсосан), может быть отнесен адеметионин. В отношении использования ЭФЛ существует несколько мнений, не позволяющих, однако, полностью исключить вероятность усугубления холестаза, что предполагает воздержание от их активного использования. На данном этапе АГ терапию целесообразно начинать с парентерального приема лекарственных веществ.
На III этапе первоочередным средством продолжает оставаться урсодеоксихолевая кислота (Урсосан), у которой единственно доказано иммуномодулирующее действие. Возможно также применение ЭФЛ и/или производных Силимарина. Следует отметить, что антифибротическое действие всех указанных лекарственных средств является опосредованным и подтверждено только в экспериментальном плане, преимущественно на животных.
Ограничение использования производных Силимарина на ранних этапах АГ связано с имеющимися данными о метаболизме этих лекарственных веществ, сопряженном с избыточным расходом эндогенного глютатиона.
В целом в качестве рабочей схемы лечения тяжелого АГ (коэффициент Мэддрей более 32) предлагается:
При более легком течении АГ (коэффициент Мэддрей менее 32) может быть предложена рабочая схема гепатопротективной терапии (табл. 5).
Таким образом, терапия и прогноз АГ на разных этапах имеют различную направленность. Так, при ЖГ основная терапевтическая задача состоит в профилактике АГ и разрешении стеатоза в печени. Главным направлением лечения является строгая абстиненция и режимно-диетические мероприятия.
На этапе АГ наибольшее значение в плане прогноза имеет выживаемость больных. Причем наличие трех пиков летальности в различные сроки должно отражаться в виде дифференциации терапии заболевания.
На III этапе основная приоритетность лечения состоит в предотвращении развития ЦП. Наиболее важным здесь является использование лекарственных средств с антифибротическим и иммуномодулирующим действием.
Следует отметить, что предложенные подходы комплексного лечения, как и схемы, не лишены недостатков, требуют дальнейшего обсуждения, экспериментальной и практической оценки. Однако, по мнению авторов, они имеет патогенетическую обоснованность и позволяет специалисту самостоятельно определиться с выбором, дозой и длительностью приема соответствующего терапевтического средства.
С. Н. Мехтиев, доктор медицинских наук, профессор
В. Ю. Ганчо, кандидат медицинских наук
Ю. А. Кравчук, кандидат медицинских наук
С. В. Карпов
Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург
источник
*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Органно-нозологический подход к диагностике и лечению в гастроэнтерологии приводит к тому, что заболевания печени, желчевыводящих путей (ЖВП), поджелудочной железы (ПЖ) рассматривают раздельно. На второй план могут отойти проблемы, обусловленные анатомо-физиологическими отношениями органов пищеварительной системы. Выпадение любого звена системы вызывает каскад последующих изменений. К коморбидной патологии приводят и общие этиологические факторы: алкоголь, нарушения липидного и углеводного обмена, дефицит белка в рационе, вирусная и бактериальная инфекция.
Наибольшее внимание привлекает «содружественная» патология печени и ПЖ – главных участников процессов пищеварения и метаболизма. Такая одновременная их вовлеченность определена понятием «гепатопанкреатический синдром» [1].
В терапии необходимость учитывать последствия, обусловленные одновременной дисфункцией печени и ПЖ, возникает при патологии, имеющей значительные общие патогенетические основы – при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Важнейшим последствием системного сочетания дисфункций органов является нарушение полостного пищеварения
Печень, ПЖ, ЖКТ наиболее подвержены патологическому действию алкоголя. Проявления поражения органов пищеварения при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) имеют ряд особенностей: тяжесть поражения прямо коррелирует с длительностью алкоголизации, патология органов ЖКТ имеет многоорганный системный характер; развитие, последовательность и степень вовлечения в процесс во многом определяются анатомической и функциональной взаимосвязью органов.
К одновременному поражению органов пищеварения при ХАИ приводит ряд факторов, таких как:
• однотипное воздействие алкоголя на клетки и органы;
• единый канал (пищеварительная трубка);
• взаимозависимое участие в процессе пищеварения;
• системный характер метаболизма;
• общность нейрогуморальной регуляции.
При ежедневном употреблении алкоголя в количестве, превышающем 40–60 г (для мужчин) и 20 г (для женщин), в печени возникают морфологические изменения, объединяемые понятием «алкогольная болезнь печени» (АБП) [2].
В клинике и в эксперименте показана прямая зависимость тяжести поражения печени от длительности ХАИ и количества этанола [3]. Морфологические изменения в печени при ХАИ проходят следующие этапы [3, 4]:
• жировая дистрофия;
• гепатит (острый, хронический);
• фиброз;
• цирроз.
При жировой дистрофии печени (ЖДП) количество жира, главным образом триглицеридов (ТГ), достигает более 5% сухого вещества органа [5, 6]. ЖДП составляет до 85% всей патологии печени, вызванной алкоголем [3, 7, 8]. Подчеркивается, что ЖДП не сопровождается воспалительной инфильтрацией портальных трактов.
Алкоголь окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ): 10–15% – в слизистой желудка, 80–85% – в печени, 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Ацетальдегид весьма токсичен. Патогенный эффект зависит от количества образовавшегося в цитозоле ацетальдегида, что обусловлено в первую очередь объемом поступившего алкоголя и скоростью его окисления. Темп окисления этанола прямо связан с активностью имеющихся у индивидуума изоферментов АДГ. Количество находящегося в печени ацетальдегида зависит как от темпа его образования, так и от скорости дальнейшего метаболизма. Ацетальдегид при участии альдегиддегидрогеназы трансформируется в ацетил-КоА, далее либо в ацетат, с последующим метаболизмом до углекислого газа и воды, либо, включаясь в цикл лимонной кислоты, в другие соединения, в т. ч. и жирные кислоты.
При жировой дистрофии прекращение приема алкоголя при отсутствии других гепатотоксических факторов приводит к полной морфологической нормализации гепатоцита.
Патогенез накопления ТГ в печени при жировой дистрофии любой этиологии включает следующие основные звенья:
• увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК);
• повышение синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов;
• снижение активности β-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов;
• замедление элиминации ТГ из печени.
Алкоголь в ткани печени как органический растворитель может повреждать мембраны клеток и митохондрий, но ведущим фактором развития алкогольной ЖДП (АЖДП) считают высокую и длительную концентрацию в ткани печени ацетальдегида и ассоциированное с этим высокое содержание никотинамидадениндинуклеотида. При этом интенсифицируется периферический липолиз, повышается захват печенью жирных кислот. Чрезмерное увеличение в гепатоците количества и размеров жировых включений приводит к фатальному нарушению метаболизма печеночной клетки и ее гибели, т. е. к стеатонекрозу [5, 6].
К некрозу ведет запуск при участии ацетальдегида перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к увеличению потребности в кислороде в печеночной дольке, развитию гипоксии, особенно в центролобулярной зоне. Важным в понимании патогенеза является эффект связывания ацетальдегида с фосфолипидами (ФЛ), что приводит к разрушению клеточной мембраны и мембран митохондрий.
Можно предположить, что на фоне истощения антиоксидантной защиты при ХАИ толчком к развитию оксидантного стресса может служить алкогольный эксцесс, особенно в сочетании с жирной пищей.
J. Ludwig et al. [9] в 1980 г. при исследовании печени лиц, не злоупотреблявших алкоголем, обнаружили гистологическую картину, идентичную таковой при алкогольном гепатите. Динамика этого этиологического варианта патологии печени, получившего название НАЖБП, аналогична алкогольному: ЖДП (неалкогольный стеатоз) – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – цирроз печени.
Критерии диагноза НАЖБП [10, 11]:
• данные пункционной биопсии: ЖДП или воспалительные изменения, сходные с изменениями при алкогольном гепатите;
• отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах;
• отсутствие другой патологии печени.
В России в 2007 г. была проведена скрининговая программа по выявлению распространенности НАЖБП и определению факторов риска развития этого заболевания [12]. При обследовании 30 787 пациентов в поликлинике НАЖБП была отмечена у 26,1% пациентов. В этой группе ЖДП определена у 79,9%, НАСГ – у 17,1%, цирроз печени – у 3%.
Традиционно выделяют 2 этапа (2 «толчка») патогенеза НАЖБП. Первый обусловлен нарушением углеводного и липидного обмена. При этом отмечают высокую роль инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП и НАСГ. Отмечено, что НАЖБП весьма часто сопровождает метаболический синдром, при котором инсулинорезистентность является ведущим звеном [13–15].
В соответствии с этапами патогенеза выделяют первичную и вторичную НАЖБП. При первичной НАЖБП, когда этиологическими факторами являются ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, дисгиперлипидемия, выявляют высокое содержание ТГ, липопротеинов и СЖК в крови и печени. Накопление СЖК в печени способствует высокому уровню инсулина в крови; гиперинсулинизм, сопровождающий ожирение, СД 2-го типа и метаболический синдром, является патогенетическим фактором, поскольку инсулин стимулирует синтез СЖК, ТГ, а также снижает скорость β-окисления СЖК и эвакуации липидов из печени. Предполагается, что «первым толчком» при первичном варианте НАСГ становится накопление СЖК в гепатоците. СЖК являются высокореактивным субстратом ПОЛ. Этот процесс с образованием активных радикалов приводит к повреждению митохондрий и клеточных мембран.
Возникло понимание, что только избыточное накопление в печени СЖК необходимо, но недостаточно для возникновения оксидантного стресса. Было сформулировано представление о «втором толчке», приводящем к НАСГ, и о вторичном варианте НАЖБП. В качестве индукторов, дополнительных факторов «второго толчка» рассматривают воздействие лекарств, дефицит в пище антиоксидантов, гормональный дисбаланс.
Список заболеваний и ситуаций, при котором возникают «вторичные» НАЖБП и НАСГ, весьма широк и включает: синдром нарушенного всасывания, особенно при операциях по поводу ожирения; интенсивное снижение массы тела; длительное, несбалансированное парентеральное питание; болезни накопления. Определены также лекарства, прием которых весьма часто сопровождается развитием НАСГ: амиодарон, глюкокортикостероиды, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты, метотрексат, синтетические эстрогены, тамоксифен.
Таким образом, прослеживается общность звеньев патогенеза АБП и НАЖБП: прежде всего активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение ФЛ мембран митохондрий, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена. Также можно предположить «перекрест» предрасполагающих факторов: алкоголизации, ожирения, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, нарушения кишечного пищеварения.
ЖДП характеризуется диффузным патологическим внутриклеточным отложением жира – чаще крупнокапельным. В зависимости от интенсивности стеатоза гепатоциты функционируют нормально либо развивается стеатонекроз. ЖДП, как правило, протекает бессимптомно, больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены: у 1/3 больных обнаруживают незначительную неконъюгированную гипербилирубинемию, высокий уровень в крови холестерина и ТГ. Повышение активности АЛТ и АСТ, g-глутамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений и следует за алкогольным эксцессом.
Иногда больные предъявляют жалобы на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. Пальпаторно можно определить, что печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. При УЗИ диагностируется диффузная умеренная гиперэхогенность структуры паренхимы печени. Диагноз должен подтверждаться гистологически.
ПЖ более чувствительна к алкоголю, и поэтому так называемое относительно безопасное для печени количество алкоголя для ПЖ должно быть уменьшено для мужчин в 2 раза, а для женщин – в 3 раза. Концентрация алкоголя в клетках ПЖ достигает 60% от концентрации его в крови. В результате прямого воздействия этанола появляется жировая инфильтрация ПЖ, возникающая из-за увеличения синтеза жирных кислот и уменьшения их окисления. Происходит также увеличение продукции коллагена вследствие возрастания активности глицил–пропил–дипептид–амино–пептидазы. При этом прямое воздействие алкоголя на большой дуоденальный сосок сопровождается спазмом сфинктера Одди.
Употребление алкоголя в гепатотоксичных дозах всегда приводит к развитию алкогольного хронического панкреатита (АХП). Клиническое инструментальное исследование позволяет выявить при ХАИ все формы, свойственные хроническим панкреатитам (ХП). Прогрессирование АХП приводит к формированию кальцинатов в железе, развитию стеатореи и СД. Отказ от алкоголя не приводит к нормализации структуры ПЖ.
Развитие АЖБП и АХП сочетается с нарушением состояния ЖВП. Так, при УЗИ 286 больных с ХАИ выявлена деформация ЖП у 31% обследованных, утолщение и уплотнение стенки пузыря – соответственно у 58 и 51%, а при ультразвуковой динамической холецистографии диагностирована гипомоторная дискинезия у 48%. При гастродуоденоскопии выявлены папиллит у 52% и недостаточность сфинктера Одди у 22% пациентов. Налицо, таким образом, важное обстоятельство: при АХП часто встречаются факторы патогенеза, присущие и билизависимому ХП. Так, во время выполнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии при АХП холедохопанкреатический рефлюкс выявлен в 8%, а сужение терминального отдела общего желчного протока – в 20% случаев [16].
В клинической картине АЖБП значительную роль играют системные, полиорганные последствия ХАИ: ХП с внешнесекреторной недостаточностью, хронический атрофический гастрит, которые приводят к мальдигестии. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке усугубляет кишечную диспепсию.
Как общие факторы развития АЖБП и НАЖБП можно рассматривать и нарушение пищевого поведения, нарушение углеводного и липидного обмена. У 1/3 больных АЖБП отмечают повышенный индекс массы тела. Это объясняется добавочными алкогольными калориями (1,0 г этанола – 7 ккал), стимулированием алкоголем кислотопродукции, приводящей к усилению аппетита, а также неконтролируемым потреблением пищи с избытком животных жиров и острых закусок. При «голодном» пьянстве возникают дефицит белков в рационе, а также недостаток ненасыщенных жирных кислот, антиоксидантов, витаминов. Отмечено при ХАИ и повышение в крови содержания ТГ и холестерина. Исследование уровня инсулина и С-пептида в крови при алкоголизме продемонстрировало истинную гиперинсулинемию [17].
Одним из критериев диагноза НАСГ является отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. идентификация НАСГ основана на определении количества употребляемого алкоголя. Следует иметь в виду, что беседа с пациентом редко дает точное представление о количестве употребляемого им алкоголя.
При алкогольном генезе ЖДП можно наблюдать: расширение сосудов носа, инъецированность склер, эритему ладоней, а также увеличение околоушных желез, гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена. Данные физикального обследования малоинформативны.
При алкоголь-ассоциированной патологии жалобы на боли менее выражены, полагают, что это эффект обезболивающего, антидепрессивного, эйфорирующего действия этанола.
При АЖБП могут быть симптомы, входящие в «синдром выходного дня», когда в понедельник (после употребления алкоголя в пятницу и субботу) имеют место астенический синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии. При НАЖБП пациенты предъявляют жалобы, обусловленные чаще всего дискинезией желчного пузыря, характерные для функциональной желудочной диспепсии по варианту либо синдрома эпигастральной боли, либо постпрандиального дистресс-синдрома.
При алкогольном стеатогепатите (АСГ) чаще наблюдают симптомы кишечной диспепсии, при НАСГ – признаки вовлечения в патологический процесс желчного пузыря.
Объективными маркерами ХАИ служат результаты лабораторных исследований:
• повышение активности в крови γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ);
• повышение содержания в крови иммуноглобулинов класса A;
• увеличение среднего объема эритроцитов;
• повышение в крови активности АСТ, превышающей активность АЛТ;
• повышение содержания в крови трансферрина (углероддефицитного).
Лабораторные показатели цитолиза при АСГ зависят от времени, прошедшего с момента употребления алкоголя, но уровень ГГТ при АСГ заметно выше, чем при НАСГ. Это происходит вследствие проявления каналикулярного холестаза в центролобулярной зоне.
Течение и прогноз и НАСГ, и АСГ также определяет наличие общих факторов прогрессирования, таких как высокая степень ожирения, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, высокая активность печеночных ферментов крови, пожилой возраст, неполноценность питания. Сочетание этиологических факторов АБП и НАЖБП определено как коморбидность. Запрет приема алкоголя считается обязательным при лечении и АЖБП, и НАЖБП.
Коморбидность АЖБП и АХП, а также сосуществующая дисфункция ЖВП являются серьезными причинами нарушения полостного кишечного пищеварения. Стеаторея входит в диагностическую триаду АХП: кальцинаты, стеаторея, СД. Алкоголизация сопровождается более высоким темпом снижения экскреторной функции ПЖ. При НАЖБП также выявлены обстоятельства, способствующие развитию кишечной мальдигестии. Показано, что накопление липидов в гепатоците при НАЖБП приводит к уменьшению продукции первичных желчных кислот и их поступления с желчью в двенадцатиперстную кишку (ДПК) [18]. Течение СД сопровождается разными проявлениями гастроэнтерологических расстройств и осложнениями [19–21]. Ряд исследователей демонстрируют уменьшение сократимости ЖП у пациентов с СД [22–24].
Тест с определением эластазы-1 выявил более чем у 1/3 больных СД снижение экскреции фермента, причем риск недостаточности ПЖ выше при сочетании СД и ожирения [25].
Продемонстрировано положительное влияние заместительной терапии ферментами ПЖ на структурное и функциональное состояние печени при НАЖБП [26]. Наличие схожих звеньев патогенеза позволяет обсуждать и общие позиции в подходах к лечению АБП и НАЖБП.
Поскольку ожирение и инсулинорезистентность – главные факторы развития НАЖБП и НАСГ, основными задачами немедикаментозной терапии являются уменьшение калорий в диете за счет, главным образом, жиров и углеводов, увеличение физической нагрузки. Снижение массы тела индивидуализированно. Общие принципы: снижение массы тела медленное (1,5–2 кг за 1 мес.); резкое ограничение приема простых углеводов, насыщенных жиров. Диета должна включать достаточное количество пищевых растительных волокон (30–40 г/сут), целесообразно использовать пшеничные отруби, семя льна.
Отказ от приема алкоголя – важный фактор лечения. Считается, что 1/3 больных прекращает прием спиртного, 1/3 только снижает дозу, а 1/3 продолжает употреблять его в привычном объеме. Прекращают пить, как правило, лица с невысокой толерантностью, отсутствием синдрома похмелья или его слабым проявлением, мнительные (кодирование!) и лица с высоким социальным статусом.
Продолжение употребления алкоголя не служит причиной отказа в лечении. Продемонстрировано, что применение эссенциальных ФЛ (ЭФЛ) на фоне снижения дозы алкоголя уменьшило темп образования фиброза у пациентов по сравнению с получавшими плацебо [27].
Важнейшим патогенетически обоснованным, хорошо себя зарекомендовавшим средством, направленным на устранение повреждающих эффектов основных звеньев патогенеза ЖДП, являются ЭФЛ [28, 29].
ЭФЛ – это фосфатидилхолин, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолевая (около 70%), а также линоленовая и олеиновая. Фосфатидилхолин, содержащий большое количество полиненасыщенных жирных кислот, также обозначают термином «полиенилфосфатидилхолин» (polyenylphosphatidilcholine, РРС). Здоровый человек получает полиненасыщенные жирные кислоты с пищей, главным образом из растительных масел. В промышленных целях для создания лекарственных препаратов РРС экстрагируют из соевых бобов. В состав РРС входит 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин, обладающий наиболее высокой биодоступностью и являющийся активным ингредиентом ЭФЛ.
Лекарственным препаратом, содержащим 300 мг ЭФЛ в 1 капсуле, является Эссенциале® форте Н.
Эссенциале® форте Н занимает ведущую позицию в группе гепатопротекторов. Препарат широко и успешно применяют во многих странах мира более 50 лет [30]. Эффективность и безопасность Эссенциале® форте Н продемонстрированы в большом количестве клинических исследований, в т. ч., что важно, в двойных слепых. Препарат Эссенциале® форте Н – наиболее изученный среди препаратов, содержащих ЭФЛ.
Позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен явились залогом успешного применения Эссенциале® форте Н при АЖБП и НАЖБП с учетом «перекреста» патогенеза [31, 32]. Более того, показано, что содержание фосфатидилхолина у пациентов с НАЖБП достоверно снижено по сравнению с таковым у здоровых лиц [33].
Полостное пищеварение как при АЖБП, так и при НАЖБП подвержено воздействию факторов, приводящих к нарушению расщепления нутриентов. Выявление нарушения полостного пищеварения с развитием мальдигестии – преобладающее показание к назначению полиферментной заместительной терапии.
При АЖБП превалирующими причинами кишечной диспепсии являются снижение внешней секреции ПЖ и дефекты функционирования ЖВП, при НАЖБП преобладают изменение состава желчи, дискинезия ЖП и нарушение энтеральной энзимопродукции.
В подобных клинических ситуациях целесообразно назначение комбинированных заместительных средств, содержащих панкреатин, желчь и гемицеллюлозу. К таким средствам относится хорошо зарекомендовавший себя Фестал [34]. Одно драже, покрытое кислотоустойчивой оболочкой, содержит 192,0 мг панкреатина. В единицах Международной фармацевтической федерации это количество эквивалентно 6000 ЕД липазы, 4500 ЕД амилазы, 300 ЕД протеазы. Препарат также включает гемицеллюлазу – 50,0 мг и компоненты желчи – 25,0 мг.
Панкреатин Фестала, поступив в ДПК, включается в кишечное пищеварение, возмещая недостаток ферментов или дополняя панкреатические энзимы. Наличие в препарате желчных кислот и гемицеллюлазы значительно расширяет зону эффективности препарата. Желчные кислоты Фестала самостоятельно эмульгируют жиры в случае сниженной продукции печенью первичных желчных кислот, а также при неадекватном или некоординированном поступлении желчи в ДПК. Таким образом, имеет место заместительная желчетерапия.
Следует учесть, что желчные кислоты Фестала стимулируют секреторную активность ПЖ и ускоряют моторику кишечника. Они являются истинными холеретиками и способствуют увеличению поступления желчи в кишечник. Это сопровождается интенсификацией бактерицидного действия желчи, уменьшением контаминации.
Важным моментом, требующим особого обсуждения при приеме препарата, является стимуляция внешнесекреторной функции ПЖ. Понятно, что при болевом хроническом и остром панкреатите такой эффект неприемлем, препарат не рекомендован и при обострении ХП. В перечень противопоказаний из-за наличия желчи входят гипербилирубинемия, механическая желтуха и эмпиема желчного пузыря.
Гемицеллюлаза в составе препарата способствует уменьшению кишечной диспепсии. Фермент расщепляет полисахариды растительной клетчатки, что снижает газообразование и клинически проявляется уменьшением метеоризма.
Анализ возможностей Фестала позволяет применять его при АЖБП и НАЖБП наряду с Эссенциале® форте Н. Терапия Эссенциале® форте Н патогенетически обоснованна и приемлема при любой этиологии жировой дистрофии. Необходимость введения курса Фестала обусловлена состоянием внешней секреции ПЖ, желчеобразующей функции печени, тонусом ЖП.
Длительность совместного курса Эссенциале® форте Н и Фестала определяется следующим образом: Эссенциале® форте Н принимают по 2 капсуле 3 р./сут не менее 3 мес., курсы повторяют 2–3 р./год. Срок терапии Фесталом определяется клиникой кишечной диспепсии, степенью стеатореи, статусом ЖП при УЗИ и может составить от 3–4 нед. до нескольких месяцев.
Комбинированная терапия препаратами Эссенциале® форте Н и Фестал целесообразна при сочетании ЖДП, первичной или вторичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ, дисфункции ЖВП.
Патогенетически обоснованное совместное применение Эссенциале® форте Н и Фестала позволяет оптимизировать терапию ЖДП любой этиологии в сочетании с панкреатической и билиарной недостаточностью.
источник