Алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2015

Название протокола: Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых

Неалкогольная жировая болезнь печени – заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в печени, определяемых по результатам визуализирующих исследований или гистологии при отсутствии употребления алкоголя в токсических дозах (30 г в день для мужчин и 20 г в день для женщин), использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений. C количественной точки зрения «жир» должен составлять не менее 5–10% веса печени, или более 5% гепатоцитов должны содержать липиды (гистологически) [52].

Код протокола:

Код (ы) МКБ-10:
К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.

Сокращения, используемые в протоколе:
АГ — артериальная гипертония;
АД — артериальное давление;
АЛТ — аланиноваяаминотрансфераза
АО — абдоминальное ожирение;
АСТ — аспарагиновая аминотрансфераза;
ВОЗ — всемирная организация здравоохранения;
ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза;
ЖКБ — желчнокаменная болезнь;
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома;
ЖК — жирные кислоты;
ИМТ — индекс массы тела;
ИР — инсулинорезистентность;
ИФ — индекс фиброза;
ИФА — имммуноферментный анализ;
КТ — компьютерная томография;
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности;
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности;
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности;
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности;
МРТ — магнитно-резонансная томография;
МС — метаболический синдром;
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени;
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит;
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты;
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе;
ОАК — общий анализ крови;
ОБ — окружность бедра;
ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки;
ОТ — окружность талии;
ПЦР- — полимеразная цепная реакция;
РКИ рандомизированное контролируемое исследование
РОПИП — Российское общество по изучению печени
СД — сахарный диабет;
СЖК — свободные жирные кислоты;
СРОЛ — свободнорадикальное окисление липидов
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания;
ТГ — триглицериды;
УЗИ ОБП — ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
ФП — фиброз печени;
ЦП — цирроз печени;
ЩФ — щелочная фосфатаза;
ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия;
ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды;
AAA — антиактиновые антитела;
AMA — антимитохондриальные антитела;
ANA — антинуклеарные антитела;
анти -LKM Ab — анти-печень-почки микросомальные антитела;
AASLD — Американская ассоциация по изучению болезней печени;
ASMA — антитела к гладкой мускулатуре;
CLDA — Китайская ассоциация по изучению печени;
EASL — Европейская ассоциация по изучению болезней печени;
HFI — ген мутации гемохроматоза;
HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance;
IEF — изоэлектрическая фокусировка;
IKK-бета — ингибитор каппа-киназы бета;
IRS-1- инсулиновый рецептор I-типа;
QUICKI — количественный индекс контроля чувствительности к инсулину;
TNFa — фактор некроза опухоли альфа;
TGF B1 — опухолевый фактор роста B1.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов: взрослые.

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты, эндокринологи, кардиологи.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Шкала уровня доказательности

Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CLDA, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения.

Клиническая классификация:
Выделяют следующие клинико-морфологические формы НАЖБП [1]:
1) Неалкогольный стеатоз печени — наличие стеатоза при отсутствии воспалительной инфильтрации, баллонной дегенерации гепатоцитов и фиброза
2) Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — наличие стеатоза в сочетании с воспалительной инфильтрацией, баллонной дегенерации гепатоцитов с фиброзом печени или без него
3) Цирроз печени в исходе НАСГ
4) Гепатоцеллюлярная карцинома

При постановке диагноза, помимо клинико-морфологической формы, необходимо отражать активность заболевания (по данным гистологического исследования или активности трансаминаз), стадию заболевания (по данным гистологического исследования или непрямой эластометрии), а также фоновое заболевание (фоновые заболевания), включая компоненты метаболического синдрома или иных причин НАЖБП.

В основе первичной НАЖБП лежит инсулинорезистентность и в подавляющем большинстве случаев – связь с метаболическим синдромом, критерии которого представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Критерии метаболического синдрома(AHA, NHBLA, 2005)

Диагностические критерии постановки диагноза:
· При постановке диагноза необходимо верифицировать НАЖБП как таковую, а также ее формы (стеатоз, стеатогепатит, ЦП и его осложнения, а также ГЦК);
· Критериями постановки диагноза НАЖБП являются обнаружение стеатоза печени с помощью морфологических методов и визуализирующих технологий при исключении вирусных, аутоиммунных, наследственных и других заболеваний печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (в среднем, 20 г этанола в сутки для женщин и 30 г – для мужчин);
· Достоверно отличить НАСГ от стеатоза возможно только на основании морфологического исследования. Суррогатным маркером воспалительного процесса в печени может быть повышение активности трансаминаз;
· Диагностика ЦП и его осложнений, а также ГЦК, осуществляется на основании обнаружения признаков портальной гипертензии, лучевых и морфологических методов согласно соответствующим протоколам.

Жалобы:
· Часто отсутствуют или соответствуют компонентам метаболического синдрома (артериальной гипертонии, сахарного диабета и т.д.);
· Слабость, повышенная утомляемость;
· Дискомфорт в правом квадранте живота;
· Синдром ночного апноэ;
· Проявления прогрессирующего заболевания печени(кожный зуд, желтуха, симптомы портальной гипертензии).

Анамнез:
· Хронология развития компонентов метаболического синдрома;
· Образ жизни (малоподвижность);
· Пищевые привычки (нерациональное питание, переедание);
· Среднее потребление алкоголя (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г – для мужчин);
· Резкое похудание (в том числе, при неадекватном проводимом лечении ожирения); наличие синдрома мальабсорбции, в том числе, вследствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки; длительное парентеральное питание.

Физикальное обследование:
· Проявления метаболического синдрома (Таблица 2):
— Избыточный вес (ИМТ от 25 до 30кг/м2) или ожирение (ИМТ 30 кг/м2 и выше);
— Абдоминальное (центральное) ожирение;
— Артериальная гипертония;
— Проявления дислипидемии (ксантомы, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы)
— Проявления сахарного диабета (сухость кожи и слизистых, трофические нарушения, ангиопатии, нейропатии и т.д.);
· Гепатомегалия (часто);
· Спленомегалия (не всегда свидетельствует о портальной гипертензии).

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК[1] (УД-А)
· Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин и его фракции, ГГТП, ЩФ, общий белок и фракции, МНО, креатинин, мочевина)
· Липидный профиль (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
· Показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, гликированный гемоглобин (HbA1c), инсулин)
· Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, анти-НСV)
· Аутоантитела (ANA),IgG(УД-B)
· УЗИ органов брюшной полости
· Непрямая эластография печени (Fibroscan) у пациентов без очевидных признаков цирроза печени
· ЭКГ.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· Глюкозотолерантный тест, С-пептид
· Аутоантитела (ASMA, ААА, anti-LKM 1, anti-LC1, AMA, ANCA, anti-ds DNA, anti-ns DNA);
· Церулоплазмин, медь в крови, суточная экскреция меди с мочой (для исключения болезни Вильсона-Коновалова);
· Сывороточное железо, ферритин;
· Коагулограмма (МНО вкл);
· ПЦР: HBV DNA при наличии HBsAg (качественный тест, при положительном результате — количественный)
· ПЦР: HCV RNA при наличии anti-HCV (качественный тест, при положительном результате — генотипирование)
· ПЦР: HDV RNA при наличии anti-HDV (качественный тест, при положительном результате — количественный);
· Acti-Test, Fibro-Test, NASH-Test, Steato-Test (при использовании зарегистрированных наборов)
· Пункционная биопсия печени для оценки критериев диагностики НАСГ
· МРТилиКТорганов брюшной полости для оценки признаков диффузного и локального стеатоза, цирроза печени и его осложнений, а также МРТ или КТ с контрастным усилением для обнаружения и дифференциального диагноза объемных образований печени
· Генетические исследования(С282Y, H63D для исключения патологий, дающих картину стеатоза;мутации в гене АТР7В для исключения болезни Вильсона-Коновалова)
· АФП (маркер ГЦК)
· ЭГДС для выявления варикозно расширенных вен пищевода и желудка[2] (УД-C)
· ЭХО-кардиография
· Суточный мониторинг артериального давления и ЭКГ
· Общий анализ мочи
· Копрограмма.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию, согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне: соответствуют амбулаторному уровню.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне: соответствуют амбулаторному уровню.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: в зависимости от имеющегося осложнения согласно соответствующим протоколам.

Инструментальные исследования:
· УЗИ выявляет следующие признаки стеатоза печени [2] (УД-А):
— Повышениеэхогенности печени в сравнении с корковым слоем почки и селезенкой;
— Увеличение размеров печени;
— Феномен затухания эхо-сигнала;
— Затрудненная визуализация диафрагмы, архитектоники печени;
— Участки сниженияэхогенностиотдельных участков (неизмененная паренхима);
— Изменения визуализируются при жировой инфильтрации свыше 30%.

· КТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):
— Снижение плотности печени менее 40 HU;
— Снижение плотности печени по сравнению с селезенкой более чем на 10 HU;
— Повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с паренхимой.

· МРТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):
— Снижение интенсивности сигнала печени на Т1-взвешенных изображениях;
— Снижение интенсивности сигнала печени на аут-фазных изображениях по сравнению с ин-фазными
— Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях (свидетельствуют о локальном стеатозе).

· Пункционная биопсия / морфологическое исследование ткани печени:
— Может обнаружить наличие таких характерных особенностей как стеатоз (чаще макровезикулярный); баллонная дегенерация; перивенулярная диффузная/лобулярная инфильтрация (в основном, нейтрофилами и мононуклеарными клетками); тельца Маллори; акцентуация 3 зоны ацинуса; перисинусоидальное отложение коллагена; в той или иной мере выраженный фиброз;
— Является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП и позволяет верифицировать и оценить активность, стадию заболевания печени, степень стеатоза (УД-А) и классифицировать данные изменения согласно принятым системам оценки (Таблица 3);
— Необходимо в случаях, когда верификация НАЖБП, дифференциальная диагностика, а также исключение интеркуррентных заболеваний печени возможны только морфологически (УД-А);
— Целесообразно у пациентов с метаболическим синдромом и измененными печеночными ферментами, СД 2 типа с измененными печеночными ферментами, во время бариатрических операций и холецистэктомии у данной категории больных, а также при некоторых лабораторных сдвигах, свидетельствующих о прогрессирующем заболевании печени: АСТ>АЛТгипоальбуминемии, снижении количества тромбоцитов (но не ниже 90 000 /мм3, что является противопоказанием к процедуре) (УД-А).

Таблица 4. Гистологическая система оценки НАЖБП по E. Bruntetal. 2010

· Непрямая эластография:
— Рекомендуется всем пациентам с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, которые имеют более высокий риск развития фиброза печени (УД А1);
— Может использоваться для определения стадии фиброза (Таблица 4) и степени стеатоза печени (CAP – Controlledattenuationparameter) (Таблица 5);
— Требует учета ряда факторов, влияющих на показания прибора, таких как повышение ИМТ и/или центральное ожирение, повышение активности трансаминаз (АСТ,АЛТ), холестаз и отек печени (например, при сердечной недостаточности);
— Для повышение достоверности результатов рекомендовано использовать XL-датчик, особенно у пациентов с избыточным весом;
— При стадии F4требует проведения ЭГДС для исключения наличия варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
— Не проводится у беременных, пациентов с асцитом.

Таблица 5. Интерпретация результатов непрямой эластографии на аппарате Fibroscan для оценки стадии фиброза печени

Лабораторные исследования:

· ОАК может выявить тромбоцитопению, лейкопению вследствие гиперспленизма и кровотечений у пациентов с циррозом печени;
· Биохимический профиль может выявить
— У 20% пациентов повышение активности трансаминаз (чаще не выше 5 ВГН; АЛТ/АСТ >1) вследствие активности гепатита;
— повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы и ГГТП) и уровня ферритина при прогрессирующем заболевании печени;
— Дислипидемию в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии с повышением ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП
— Изменения углеводного обмена в виде гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе иинсулинорезистентности, определяемой при повышении индекса HOMA свыше 2,27 (инсулин натощак(мЕд/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5),чтопрогностически неблагоприятно
— Признаки печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемию, увеличение МНО)
· Могут обнаруживаться циркулирующие аутоантитела в низких (не диагностических) титрах
· Биомаркеры активности (Acti-Test), фиброза (Fibro-Test), стеатоза (Steato-Test) и стеатоза у больных с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, СД или гиперлипидемией (NASH-Test) имеют вспомогательное значение и при использовании совместно с другими методиками (эластометрия) повышают их точность.

Дифференциальный диагноз:

Таблица 7. Дифференциальный диагноз НАЖБП

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Органно-нозологический подход к диагностике и лечению в гастроэнтерологии приводит к тому, что заболевания печени, желчевыводящих путей (ЖВП), поджелудочной железы (ПЖ) рассматривают раздельно. На второй план могут отойти проблемы, обусловленные анатомо-физиологическими отношениями органов пищеварительной системы. Выпадение любого звена системы вызывает каскад последующих изменений. К коморбидной патологии приводят и общие этиологические факторы: алкоголь, нарушения липидного и углеводного обмена, дефицит белка в рационе, вирусная и бактериальная инфекция.

Наибольшее внимание привлекает «содружественная» патология печени и ПЖ – главных участников процессов пищеварения и метаболизма. Такая одновременная их вовлеченность определена понятием «гепатопанкреатический синдром» [1].
В терапии необходимость учитывать последствия, обусловленные одновременной дисфункцией печени и ПЖ, возникает при патологии, имеющей значительные общие патогенетические основы – при алкогольной жировой болезни печени (АЖБП) и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Важнейшим последствием системного сочетания дисфункций органов является нарушение полостного пищеварения
Печень, ПЖ, ЖКТ наиболее подвержены патологическому действию алкоголя. Проявления поражения органов пищеварения при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) имеют ряд особенностей: тяжесть поражения прямо коррелирует с длительностью алкоголизации, патология органов ЖКТ имеет многоорганный системный характер; развитие, последовательность и степень вовлечения в процесс во многом определяются анатомической и функциональной взаимосвязью органов.
К одновременному поражению органов пищеварения при ХАИ приводит ряд факторов, таких как:
• однотипное воздействие алкоголя на клетки и органы;
• единый канал (пищеварительная трубка);
• взаимозависимое участие в процессе пищеварения;
• системный характер метаболизма;
• общность нейрогуморальной регуляции.
При ежедневном употреблении алкоголя в количестве, превышающем 40–60 г (для мужчин) и 20 г (для женщин), в печени возникают морфологические изменения, объединяемые понятием «алкогольная болезнь печени» (АБП) [2].
В клинике и в эксперименте показана прямая зависимость тяжести поражения печени от длительности ХАИ и количества этанола [3]. Морфологические изменения в печени при ХАИ проходят следующие этапы [3, 4]:
• жировая дистрофия;
• гепатит (острый, хронический);
• фиброз;
• цирроз.
При жировой дистрофии печени (ЖДП) количество жира, главным образом триглицеридов (ТГ), достигает более 5% сухого вещества органа [5, 6]. ЖДП составляет до 85% всей патологии печени, вызванной алкоголем [3, 7, 8]. Подчеркивается, что ЖДП не сопровождается воспалительной инфильтрацией портальных трактов.
Алкоголь окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ): 10–15% – в слизистой желудка, 80–85% – в печени, 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Ацетальдегид весьма токсичен. Патогенный эффект зависит от количества образовавшегося в цитозоле ацетальдегида, что обусловлено в первую очередь объемом поступившего алкоголя и скоростью его окисления. Темп окисления этанола прямо связан с активностью имеющихся у индивидуума изоферментов АДГ. Количество находящегося в печени ацетальдегида зависит как от темпа его образования, так и от скорости дальнейшего метаболизма. Ацетальдегид при участии альдегиддегидрогеназы трансформируется в ацетил-КоА, далее либо в ацетат, с последующим метаболизмом до углекислого газа и воды, либо, включаясь в цикл лимонной кислоты, в другие соединения, в т. ч. и жирные кислоты.
При жировой дистрофии прекращение приема алкоголя при отсутствии других гепатотоксических факторов приводит к полной морфологической нормализации гепатоцита.
Патогенез накопления ТГ в печени при жировой дистрофии любой этиологии включает следующие основные звенья:
• увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК);
• повышение синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов;
• снижение активности β-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов;
• замедление элиминации ТГ из печени.
Алкоголь в ткани печени как органический растворитель может повреждать мембраны клеток и митохондрий, но ведущим фактором развития алкогольной ЖДП (АЖДП) считают высокую и длительную концентрацию в ткани печени ацетальдегида и ассоциированное с этим высокое содержание никотинамидадениндинуклеотида. При этом интенсифицируется периферический липолиз, повышается захват печенью жирных кислот. Чрезмерное увеличение в гепатоците количества и размеров жировых включений приводит к фатальному нарушению метаболизма печеночной клетки и ее гибели, т. е. к стеатонекрозу [5, 6].
К некрозу ведет запуск при участии ацетальдегида перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к увеличению потребности в кислороде в печеночной дольке, развитию гипоксии, особенно в центролобулярной зоне. Важным в понимании патогенеза является эффект связывания ацетальдегида с фосфолипидами (ФЛ), что приводит к разрушению клеточной мембраны и мембран митохондрий.
Можно предположить, что на фоне истощения антиоксидантной защиты при ХАИ толчком к развитию оксидантного стресса может служить алкогольный эксцесс, особенно в сочетании с жирной пищей.
J. Ludwig et al. [9] в 1980 г. при исследовании печени лиц, не злоупотреблявших алкоголем, обнаружили гистологическую картину, идентичную таковой при алкогольном гепатите. Динамика этого этиологического варианта патологии печени, получившего название НАЖБП, аналогична алкогольному: ЖДП (неалкогольный стеатоз) – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – цирроз печени.
Критерии диагноза НАЖБП [10, 11]:
• данные пункционной биопсии: ЖДП или воспалительные изменения, сходные с изменениями при алкогольном гепатите;
• отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах;
• отсутствие другой патологии печени.
В России в 2007 г. была проведена скрининговая программа по выявлению распространенности НАЖБП и определению факторов риска развития этого заболевания [12]. При обследовании 30 787 пациентов в поликлинике НАЖБП была отмечена у 26,1% пациентов. В этой группе ЖДП определена у 79,9%, НАСГ – у 17,1%, цирроз печени – у 3%.
Традиционно выделяют 2 этапа (2 «толчка») патогенеза НАЖБП. Первый обусловлен нарушением углеводного и липидного обмена. При этом отмечают высокую роль инсулинорезистентности в патогенезе НАЖБП и НАСГ. Отмечено, что НАЖБП весьма часто сопровождает метаболический синдром, при котором инсулинорезистентность является ведущим звеном [13–15].
В соответствии с этапами патогенеза выделяют первичную и вторичную НАЖБП. При первичной НАЖБП, когда этиологическими факторами являются ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, дисгиперлипидемия, выявляют высокое содержание ТГ, липопротеинов и СЖК в крови и печени. Накопление СЖК в печени способствует высокому уровню инсулина в крови; гиперинсулинизм, сопровождающий ожирение, СД 2-го типа и метаболический синдром, является патогенетическим фактором, поскольку инсулин стимулирует синтез СЖК, ТГ, а также снижает скорость β-окисления СЖК и эвакуации липидов из печени. Предполагается, что «первым толчком» при первичном варианте НАСГ становится накопление СЖК в гепатоците. СЖК являются высокореактивным субстратом ПОЛ. Этот процесс с образованием активных радикалов приводит к повреждению митохондрий и клеточных мембран.
Возникло понимание, что только избыточное накопление в печени СЖК необходимо, но недостаточно для возникновения оксидантного стресса. Было сформулировано представление о «втором толчке», приводящем к НАСГ, и о вторичном варианте НАЖБП. В качестве индукторов, дополнительных факторов «второго толчка» рассматривают воздействие лекарств, дефицит в пище антиоксидантов, гормональный дисбаланс.
Список заболеваний и ситуаций, при котором возникают «вторичные» НАЖБП и НАСГ, весьма широк и включает: синдром нарушенного всасывания, особенно при операциях по поводу ожирения; интенсивное снижение массы тела; длительное, несбалансированное парентеральное питание; болезни накопления. Определены также лекарства, прием которых весьма часто сопровождается развитием НАСГ: амиодарон, глюкокортикостероиды, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты, метотрексат, синтетические эстрогены, тамоксифен.
Таким образом, прослеживается общность звеньев патогенеза АБП и НАЖБП: прежде всего активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение ФЛ мембран митохондрий, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена. Также можно предположить «перекрест» предрасполагающих факторов: алкоголизации, ожирения, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, нарушения кишечного пищеварения.
ЖДП характеризуется диффузным патологическим внутриклеточным отложением жира – чаще крупнокапельным. В зависимости от интенсивности стеатоза гепатоциты функционируют нормально либо развивается стеатонекроз. ЖДП, как правило, протекает бессимптомно, больные попадают под наблюдение врача случайно, при выявлении гепатомегалии. Функциональные пробы печени мало изменены: у 1/3 больных обнаруживают незначительную неконъюгированную гипербилирубинемию, высокий уровень в крови холестерина и ТГ. Повышение активности АЛТ и АСТ, g-глутамилтранспептидазы отмечается менее чем в половине наблюдений и следует за алкогольным эксцессом.
Иногда больные предъявляют жалобы на анорексию, дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии, тошноту. Пальпаторно можно определить, что печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. При УЗИ диагностируется диффузная умеренная гиперэхогенность структуры паренхимы печени. Диагноз должен подтверждаться гистологически.
ПЖ более чувствительна к алкоголю, и поэтому так называемое относительно безопасное для печени количество алкоголя для ПЖ должно быть уменьшено для мужчин в 2 раза, а для женщин – в 3 раза. Концентрация алкоголя в клетках ПЖ достигает 60% от концентрации его в крови. В результате прямого воздействия этанола появляется жировая инфильтрация ПЖ, возникающая из-за увеличения синтеза жирных кислот и уменьшения их окисления. Происходит также увеличение продукции коллагена вследствие возрастания активности глицил–пропил–дипептид–амино–пептидазы. При этом прямое воздействие алкоголя на большой дуоденальный сосок сопровождается спазмом сфинктера Одди.
Употребление алкоголя в гепатотоксичных дозах всегда приводит к развитию алкогольного хронического панкреатита (АХП). Клиническое инструментальное исследование позволяет выявить при ХАИ все формы, свойственные хроническим панкреатитам (ХП). Прогрессирование АХП приводит к формированию кальцинатов в железе, развитию стеатореи и СД. Отказ от алкоголя не приводит к нормализации структуры ПЖ.
Развитие АЖБП и АХП сочетается с нарушением состояния ЖВП. Так, при УЗИ 286 больных с ХАИ выявлена деформация ЖП у 31% обследованных, утолщение и уплотнение стенки пузыря – соответственно у 58 и 51%, а при ультразвуковой динамической холецистографии диагностирована гипомоторная дискинезия у 48%. При гастродуоденоскопии выявлены папиллит у 52% и недостаточность сфинктера Одди у 22% пациентов. Налицо, таким образом, важное обстоятельство: при АХП часто встречаются факторы патогенеза, присущие и билизависимому ХП. Так, во время выполнения эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии при АХП холедохопанкреатический рефлюкс выявлен в 8%, а сужение терминального отдела общего желчного протока – в 20% случаев [16].
В клинической картине АЖБП значительную роль играют системные, полиорганные последствия ХАИ: ХП с внешнесекреторной недостаточностью, хронический атрофический гастрит, которые приводят к мальдигестии. Избыточный бактериальный рост в тонкой кишке усугубляет кишечную диспепсию.
Как общие факторы развития АЖБП и НАЖБП можно рассматривать и нарушение пищевого поведения, нарушение углеводного и липидного обмена. У 1/3 больных АЖБП отмечают повышенный индекс массы тела. Это объясняется добавочными алкогольными калориями (1,0 г этанола – 7 ккал), стимулированием алкоголем кислотопродукции, приводящей к усилению аппетита, а также неконтролируемым потреблением пищи с избытком животных жиров и острых закусок. При «голодном» пьянстве возникают дефицит белков в рационе, а также недостаток ненасыщенных жирных кислот, антиоксидантов, витаминов. Отмечено при ХАИ и повышение в крови содержания ТГ и холестерина. Исследование уровня инсулина и С-пептида в крови при алкоголизме продемонстрировало истинную гиперинсулинемию [17].
Одним из критериев диагноза НАСГ является отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. идентификация НАСГ основана на определении количества употребляемого алкоголя. Следует иметь в виду, что беседа с пациентом редко дает точное представление о количестве употребляемого им алкоголя.
При алкогольном генезе ЖДП можно наблюдать: расширение сосудов носа, инъецированность склер, эритему ладоней, а также увеличение околоушных желез, гинекомастию, контрактуру Дюпюитрена. Данные физикального обследования малоинформативны.
При алкоголь-ассоциированной патологии жалобы на боли менее выражены, полагают, что это эффект обезболивающего, антидепрессивного, эйфорирующего действия этанола.
При АЖБП могут быть симптомы, входящие в «синдром выходного дня», когда в понедельник (после употребления алкоголя в пятницу и субботу) имеют место астенический синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии. При НАЖБП пациенты предъявляют жалобы, обусловленные чаще всего дискинезией желчного пузыря, характерные для функциональной желудочной диспепсии по варианту либо синдрома эпигастральной боли, либо постпрандиального дистресс-синдрома.
При алкогольном стеатогепатите (АСГ) чаще наблюдают симптомы кишечной диспепсии, при НАСГ – признаки вовлечения в патологический процесс желчного пузыря.
Объективными маркерами ХАИ служат результаты лабораторных исследований:
• повышение активности в крови γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ);
• повышение содержания в крови иммуноглобулинов класса A;
• увеличение среднего объема эритроцитов;
• повышение в крови активности АСТ, превышающей активность АЛТ;
• повышение содержания в крови трансферрина (углероддефицитного).
Лабораторные показатели цитолиза при АСГ зависят от времени, прошедшего с момента употребления алкоголя, но уровень ГГТ при АСГ заметно выше, чем при НАСГ. Это происходит вследствие проявления каналикулярного холестаза в центролобулярной зоне.
Течение и прогноз и НАСГ, и АСГ также определяет наличие общих факторов прогрессирования, таких как высокая степень ожирения, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, высокая активность печеночных ферментов крови, пожилой возраст, неполноценность питания. Сочетание этиологических факторов АБП и НАЖБП определено как коморбидность. Запрет приема алкоголя считается обязательным при лечении и АЖБП, и НАЖБП.
Коморбидность АЖБП и АХП, а также сосуществующая дисфункция ЖВП являются серьезными причинами нарушения полостного кишечного пищеварения. Стеаторея входит в диагностическую триаду АХП: кальцинаты, стеаторея, СД. Алкоголизация сопровождается более высоким темпом снижения экскреторной функции ПЖ. При НАЖБП также выявлены обстоятельства, способствующие развитию кишечной мальдигестии. Показано, что накопление липидов в гепатоците при НАЖБП приводит к уменьшению продукции первичных желчных кислот и их поступления с желчью в двенадцатиперстную кишку (ДПК) [18]. Течение СД сопровождается разными проявлениями гастроэнтерологических расстройств и осложнениями [19–21]. Ряд исследователей демонстрируют уменьшение сократимости ЖП у пациентов с СД [22–24].
Тест с определением эластазы-1 выявил более чем у 1/3 больных СД снижение экскреции фермента, причем риск недостаточности ПЖ выше при сочетании СД и ожирения [25].
Продемонстрировано положительное влияние заместительной терапии ферментами ПЖ на структурное и функциональное состояние печени при НАЖБП [26]. Наличие схожих звеньев патогенеза позволяет обсуждать и общие позиции в подходах к лечению АБП и НАЖБП.
Поскольку ожирение и инсулинорезистентность – главные факторы развития НАЖБП и НАСГ, основными задачами немедикаментозной терапии являются уменьшение калорий в диете за счет, главным образом, жиров и углеводов, увеличение физической нагрузки. Снижение массы тела индивидуализированно. Общие принципы: снижение массы тела медленное (1,5–2 кг за 1 мес.); резкое ограничение приема простых углеводов, насыщенных жиров. Диета должна включать достаточное количество пищевых растительных волокон (30–40 г/сут), целесообразно использовать пшеничные отруби, семя льна.
Отказ от приема алкоголя – важный фактор лечения. Считается, что 1/3 больных прекращает прием спиртного, 1/3 только снижает дозу, а 1/3 продолжает употреблять его в привычном объеме. Прекращают пить, как правило, лица с невысокой толерантностью, отсутствием синдрома похмелья или его слабым проявлением, мнительные (кодирование!) и лица с высоким социальным статусом.
Продолжение употребления алкоголя не служит причиной отказа в лечении. Продемонстрировано, что применение эссенциальных ФЛ (ЭФЛ) на фоне снижения дозы алкоголя уменьшило темп образования фиброза у пациентов по сравнению с получавшими плацебо [27].
Важнейшим патогенетически обоснованным, хорошо себя зарекомендовавшим средством, направленным на устранение повреждающих эффектов основных звеньев патогенеза ЖДП, являются ЭФЛ [28, 29].
ЭФЛ – это фосфатидилхолин, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолевая (около 70%), а также линоленовая и олеиновая. Фосфатидилхолин, содержащий большое количество полиненасыщенных жирных кислот, также обозначают термином «полиенилфосфатидилхолин» (polyenylphosphatidilcholine, РРС). Здоровый человек получает полиненасыщенные жирные кислоты с пищей, главным образом из растительных масел. В промышленных целях для создания лекарственных препаратов РРС экстрагируют из соевых бобов. В состав РРС входит 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин, обладающий наиболее высокой биодоступностью и являющийся активным ингредиентом ЭФЛ.
Лекарственным препаратом, содержащим 300 мг ЭФЛ в 1 капсуле, является Эссенциале® форте Н.
Эссенциале® форте Н занимает ведущую позицию в группе гепатопротекторов. Препарат широко и успешно применяют во многих странах мира более 50 лет [30]. Эффективность и безопасность Эссенциале® форте Н продемонстрированы в большом количестве клинических исследований, в т. ч., что важно, в двойных слепых. Препарат Эссенциале® форте Н – наиболее изученный среди препаратов, содержащих ЭФЛ.
Позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен явились залогом успешного применения Эссенциале® форте Н при АЖБП и НАЖБП с учетом «перекреста» патогенеза [31, 32]. Более того, показано, что содержание фосфатидилхолина у пациентов с НАЖБП достоверно снижено по сравнению с таковым у здоровых лиц [33].
Полостное пищеварение как при АЖБП, так и при НАЖБП подвержено воздействию факторов, приводящих к нарушению расщепления нутриентов. Выявление нарушения полостного пищеварения с развитием мальдигестии – преобладающее показание к назначению полиферментной заместительной терапии.
При АЖБП превалирующими причинами кишечной диспепсии являются снижение внешней секреции ПЖ и дефекты функционирования ЖВП, при НАЖБП преобладают изменение состава желчи, дискинезия ЖП и нарушение энтеральной энзимопродукции.
В подобных клинических ситуациях целесообразно назначение комбинированных заместительных средств, содержащих панкреатин, желчь и гемицеллюлозу. К таким средствам относится хорошо зарекомендовавший себя Фестал [34]. Одно драже, покрытое кислотоустойчивой оболочкой, содержит 192,0 мг панкреатина. В единицах Международной фармацевтической федерации это количество эквивалентно 6000 ЕД липазы, 4500 ЕД амилазы, 300 ЕД протеазы. Препарат также включает гемицеллюлазу – 50,0 мг и компоненты желчи – 25,0 мг.
Панкреатин Фестала, поступив в ДПК, включается в кишечное пищеварение, возмещая недостаток ферментов или дополняя панкреатические энзимы. Наличие в препарате желчных кислот и гемицеллюлазы значительно расширяет зону эффективности препарата. Желчные кислоты Фестала самостоятельно эмульгируют жиры в случае сниженной продукции печенью первичных желчных кислот, а также при неадекватном или некоординированном поступлении желчи в ДПК. Таким образом, имеет место заместительная желчетерапия.
Следует учесть, что желчные кислоты Фестала стимулируют секреторную активность ПЖ и ускоряют моторику кишечника. Они являются истинными холеретиками и способствуют увеличению поступления желчи в кишечник. Это сопровождается интенсификацией бактерицидного действия желчи, уменьшением контаминации.
Важным моментом, требующим особого обсуждения при приеме препарата, является стимуляция внешнесекреторной функции ПЖ. Понятно, что при болевом хроническом и остром панкреатите такой эффект неприемлем, препарат не рекомендован и при обострении ХП. В перечень противопоказаний из-за наличия желчи входят гипербилирубинемия, механическая желтуха и эмпиема желчного пузыря.
Гемицеллюлаза в составе препарата способствует уменьшению кишечной диспепсии. Фермент расщепляет полисахариды растительной клетчатки, что снижает газообразование и клинически проявляется уменьшением метеоризма.
Анализ возможностей Фестала позволяет применять его при АЖБП и НАЖБП наряду с Эссенциале® форте Н. Терапия Эссенциале® форте Н патогенетически обоснованна и приемлема при любой этиологии жировой дистрофии. Необходимость введения курса Фестала обусловлена состоянием внешней секреции ПЖ, желчеобразующей функции печени, тонусом ЖП.
Длительность совместного курса Эссенциале® форте Н и Фестала определяется следующим образом: Эссенциале® форте Н принимают по 2 капсуле 3 р./сут не менее 3 мес., курсы повторяют 2–3 р./год. Срок терапии Фесталом определяется клиникой кишечной диспепсии, степенью стеатореи, статусом ЖП при УЗИ и может составить от 3–4 нед. до нескольких месяцев.
Комбинированная терапия препаратами Эссенциале® форте Н и Фестал целесообразна при сочетании ЖДП, первичной или вторичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ, дисфункции ЖВП.
Патогенетически обоснованное совместное применение Эссенциале® форте Н и Фестала позволяет оптимизировать терапию ЖДП любой этиологии в сочетании с панкреатической и билиарной недостаточностью.

источник

Известна общность патогенеза алкогольной болезни печени (АБП) и неалкогольной жировой болезни печени (НЖАБП). Неотъемлемое звено терапии патологии печени токсического и метаболического генеза — эссенциальные фосфолипиды. Доказано, что препарат Эссенциале

It’s well-known that there is a generality of pathogenesis of alcoholic liver disease (ALD) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Essential phospholipids are the integral chain of the therapy of toxic and metabolic genesis pathology. Essenciale Forte N medication is proven to be effective in ALD and NAFLD therapy.

Алкогольная болезнь печени (АБП) — это различные морфологические формы поражения печени, возникающие при употреблении гепатотоксичных доз алкоголя и обусловленные этим клинические проявления. Выделяют три основных формы АБП — жировая дистрофия, алкогольный гепатит и цирроз печени.

О распространенности АБП можно судить по статистическим данным, которые отражают размер среднедушевого ежегодного употребления алкоголя и масштаб медицинских последствий. Эксперты полагают, что в России 13,5 млн человек больны алкоголизмом, алкогольными психозами и другими тяжелыми болезнями, вызванными последствиями алкогольной интоксикации. Употребляет алкоголь в опасных для здоровья дозах 1/3 мужчин трудоспособного возраста [1].

Известно, что в России высокий уровень среднедушевого потребления алкоголя сочетается с положительной алкогольной установкой, традициями, «северным типом употребления» (крепкие напитки, большие дозы), низким качеством алкоголя. Алкоголизация населения в РФ — тяжелая социальная и медицинская проблема [2, 3].

Так, среди госпитализированных в возрасте 20–59 лет хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) выявлена в 27,0–46,6% [2, 4]. Среди пациентов, госпитализированных по поводу патологии печени и заболевания желудочно-кишечного тракта, количество лиц с ХАИ значительно выше.

Как видно из табл., прослежена прямая зависимость характера поражения печени от дозы ежедневно употребляемого алкоголя [5]. Следует отметить, что тип напитка значения не имеет, важным является количество спирта [5, 6].

Проблема патологии печени, вызванной алкоголем, является актуальной и для Европы, и для Северной Америки. Этой проблеме было уделено значительное внимание на 47 ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the study of the liver, EASL) (Барселона, апрель 2012 г.). В рамках конгресса двухдневная программа последипломного образования была посвящена алкогольной болезни печени [14].

Было отмечено, что алкоголь является главной причиной печеночной патологии в Европе, при этом был констатирован преобладающий рост заболеваний печени алкогольного генеза в Восточной Европе, хотя подобная динамика наблюдается и в таких странах, как Великобритания, Ирландия и Финляндия. Прослежена четкая и прямая корреляция количества потребленного этанола и смертности от болезней печени в каждой стране Европейского Союза.

Обращено также внимание на связь типа потребления и характер поражения печени. Весьма негативную оценку получил такой тип употребления, как «кутежное» (too much too fast), т. е. 5 и более доз для мужчин за 2 часа [7].

В России ежегодно от АБП умирают около 14 тыс. человек, а вклад алкоголизма в общую смертность составляет от 11,9 до 23,4% [1]. АБП отличает высокая распространенность и зависимость от количества употребленного алкоголя, типа пьянства и длительности алкоголизации [8].

При АБП самым частым проявлением поражения печени является жировая дистрофия печени (ЖДП) — патология, вызванная нарушением метаболизма липидов в гепатоците, приводящим к накоплению жира в печени. При этом количество жира, главным образом триглицеридов, составляет более 5% сухого вещества органа [9, 10]. ЖДП определяют также как стеатоз печени, гепатостеатоз, жировой гепатоз, жирная печень (fat liver).

Гистологическое исследование позволяет диагностировать ЖДП при выявлении гепатоцитов, в цитоплазме которых имеются жировые включения — крупнокапельные или мелкокапельные. При крупнокапельной ЖДП размер жировых вакуолей превышает или соответствует диаметру ядра клетки. Как правило, такие гепатоциты расположены в третьей и второй зоне [1, 9].

ЖДП по степени жировой инфильтрации подразделяют на незначительную, умеренную и выраженную. Более точная градация: 1+ — менее 25% гепатоцитов содержат жир, 2+ — 25–50% гепатоцитов содержат жир, 3+ — 50–75% и 4+ — 75% и более гепатоцитов. При мелкокапельном стеатозе в гепатоците выявляют большое количество мелких жировых капель, ядро остается в центре. Считается, что накопление микровезикул связано с большим поражением митохондрий и более активным синтезом липидов [9].

При стеатозе печени часто отмечается анизокариоз, когда ядра гепатоцитов в перицентральной зоне имеют разную форму и размеры. Синусы обычно расширены, и в их просвете встречаются нейтрофилы. Подчеркивается, что ЖДП не сопровождается воспалительной инфильтрацией портальных трактов [1, 11].

Изначально ЖДП была выявлена и тщательно изучена у лиц, длительно и регулярно употреблявших алкоголь в гепатотоксичных дозах. Определены механизмы накопления липидов в гепатоцитах, показано, что эти механизмы тесно связаны и обусловлены метаболизмом алкоголя в организме.

Перорально поступивший алкоголь окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ), 10–15% алкоголя окисляется в слизистой желудка, 80–85% — в печени, 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Ацетальдегид, образовавшийся в цитозоле, весьма токсичен. Его патогенный эффект зависит от количества образовавшегося ацетальдегида, что обусловлено в первую очередь объемом поступившего алкоголя и скоростью его окисления. Темп окисления этанола прямо связан с активностью имеющихся у индивидуума изоферментов АДГ. Количество находящегося в печени ацетальдегида зависит как от темпа его образования, так и от скорости дальнейшего метаболизма. Ацетальдегид при участии альдегиддегидрогеназы (АлдДГ) трансформируется в ацетил-КоА, далее либо в ацетат, с последующим метаболизмом до углекислого газа и воды, либо, включаясь в цикл лимонной кислоты, трансформируется в другие соединения, в том числе и жирные кислоты. Эффективность АлдДГ во многом определяется преобладанием изоформы фермента с разной активностью [2].

Таким образом, личная и, как выяснилось, даже этническая устойчивость к алкоголю, т. е. степень его токсичности, в значительной мере обусловлена совокупным эффектом активности изоферментов АДГ и АлдДГ, т. е. суммарным эффектом первого и второго этапов метаболизма этанола. Количество и длительность действия ацетальдегида во многом определяют и форму алкогольной патологии, и скорость прогрессирования патологического процесса в печени [2].

ЖДП не является застывшей структурой. Прекращение приема алкоголя без воздействия других гепатотоксических факторов приводит к полной морфологической нормализации гепатоцита.

При продолжающейся алкоголизации следующим этапом прогрессирования алкогольного повреждения печени является алкогольный гепатит, когда при микроскопическом исследовании печени выявляют некроз гепатоцитов. Особенностью некроза гепатоцитов на фоне ЖДП является формирование мелких гранулем либо из одних макрофагов, либо, что чаще, инфильтрат носит смешанный характер. Этот вариант определяют как «липогранулема». Внутридольковые некрозы и липогранулемы рассматривают как первые признаки стеатогепатита, а нарастание их количества и увеличение размера как усиление активности и ухудшение прогноза [1].

При алкогольном гепатите также наблюдают баллонную дистрофию гепатоцитов. Считается, что баллонная дистрофия вызвана задержкой воды в гепатоците и нарушением функциональной способности микротрубочек, в частности, способности осуществлять экскрецию белков [9, 12, 13].

Всегда внимание при алкогольном гепатите привлекают тельца Мэллори (алкогольный гиалин). Тельца Мэллори при окраске гематоксилином и эозином являют собой пурпурно-красные включения в цитоплазме гепатоцита. Они образованы скоплением органелл, промежуточных филаментов и состоят из цитокератиновых белков. Выявление алкогольного гиалина говорит о разрушении гепатоцита [9, 12, 13].

При алкогольном гепатите в зоне III выявляют склерозирующий гиалиновый некроз — максимальное скопление коллагена, волокна которого расположены перисинусоидально и окружают гепатоциты. Алкогольный гепатит рассматривают как предшественник алкогольного цирроза.

Патогенез накопления триглицеридов в печени при жировой дистрофии любой этиологии включает следующие основные звенья [4]:

• увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК);
• повышение синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов;
• снижение активности бета-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов;
• замедление элиминации триглицеридов (ТГ) из печени.

В генезе каждой этиологической формы ЖДП имеется преобладание отдельных из основных механизмов. Алкоголь в ткани печени как органический растворитель может повреждать мембраны клеток и митохондрий, но ведущим фактором развития алкогольной ЖДП (АЖДП) считают высокую и длительную концентрацию в ткани печени ацетальдегида и ассоциированное с этим высокое содержание НАДН. При этом интенсифицируется периферический липолиз и повышается захват печенью жирных кислот. При воздействии ацетальдегида увеличивается синтез ТГ в митохондриях печени, снижается бета-окисление жирных кислот, а также формирование липопротеинов и их выход из печени. Увеличение в гепатоците количества и размеров жировых включений приводит к фатальному нарушению метаболизма печеночной клетки и ее гибели, т. е. к стеатонекрозу [1, 9, 10].

Стеатонекроз при алкогольной интоксикации (АИ) является одним из пусковых механизмов развития алкогольного стеатогепатита (АСГ). В генезе АСГ участвуют и другие последствия токсических эффектов ацетальдегида. Основным звеном служит запуск при его участии перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к увеличению потребности в кислороде в печеночной дольке, развитию гипоксии, особенно в центролобулярной зоне, что приводит к дальнейшему некрозу гепатоцитов. Наблюдается также истощение содержания глутатиона. Важным в понимании патогенеза является эффект связывания ацетальдегида с фосфолипидами, что приводит к разрушению клеточной мембраны и мембран митохондрий. Ацетальдегид сенсибилизирует Т-клетки, увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов, повреждает микротрубочки цитоскелета и нарушает репаративные процессы в ядре гепатоцита.

Жировая и баллонная дистрофия сопровождается увеличением объема гепатоцитов, повышением внутриклеточного давления. Ацетальдегид увеличивает экспрессию гена коллагена, активирует клетки. И это, суммируясь с воспалительными последствиями некроза гепатоцитов, является основой развития фиброза и цирроза печени.

Можно предположить, что на фоне истощения антиоксидантной защиты при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) «толчком» к «оксидантному стрессу» может служить алкогольный эксцесс, особенно с употреблением жирной пищи.

При исследовании печени лиц, не злоупотреблявших алкоголем, в 1980 г. Ludwig J. и соавт. [15] обнаружили гистологическую картину, идентичную алкогольному гепатиту. Динамика этого этиологического варианта патологии печени, получившего название «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП), аналогична алкогольному: ЖДП (неалкогольный стеатоз) — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — цирроз печени. Критериями диагноза НАЖБП явлются [16]:

• данные пункционной биопсии: жировая дистрофия печени или воспалительные изменения, сходные с алкогольным гепатитом;
• отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах;
• отсутствие другой патологии печени.

Эпидемиологическое соотношение АБП/НАЖБП составляет 10–15:1. При пункционной биопсии по поводу диффузной патологии печени НАСГ обнаружен в 7–9% [17].

В России в 2007 г. была проведена скрининговая программа по выявлению распространенности НАЖБП и определению факторов риска развития заболевания. В эту программу были включены все пациенты в возрасте 18–80 лет, приходившие на прием к терапевтам поликлиник независимо от причины обращения (с явными признаками заболевания печени или с отсутствием таковых).

При обследовании 30 787 пациентов в поликлинике НАЖБП была отмечена у 26,1% пациентов. В этой группе стеатоз определен в 79,9%, НАСГ — у 17,1%, цирроз печени — у 3% [18].

В патогенезе НАЖБП традиционно рассматривают два этапа — два «толчка» (рис.). Первый обусловлен нарушением углеводного и липидного обмена. При этом отмечают высокую роль инсулинорезистентности в генезе НАЖБП и НАСГ. Отмечено, что НАЖБП весьма часто сопровождает метаболический синдром (МС), при котором инсулинорезистентность является ведущим звеном [19, 20].

В соответствии с этапами патогенеза выделяют первичную и вторичную НАЖБП. При первичной НАЖБП, когда этиологическими факторами являются ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, дисгиперлипидемии, выявляют высокое содержание ТГ, липопротеинов и СЖК в крови и в печени. Накопление СЖК в печени способствует высокому уровню инсулина в крови, гиперинсулинизм, сопровождающий ожирение, СД 2-го типа и МС, является патогенетическим фактором, поскольку инсулин стимулирует синтез СЖК, ТГ, а также снижает бета-окисление СЖК и эвакуацию липидов из печени. Такой патогенез соответствует первичному варианту НАЖБП.

Предполагается, что «первым толчком» при первичном варианте НАСГ является накопление СЖК в гепатоците. СЖК являются высокореактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). Этот процесс с образованием активных радикалов приводит к повреждению митохондрий и клеточных мембран (рис. 1).

Возникло понимание, что только избыточное накопление в печени СЖК является необходимым, но недостаточным для возникновения «оксидантного стресса». Сформулировалось представление о «втором толчке», приводящем к НАСГ. Индукторами, дополнительными факторами «второго толчка» рассматривают воздействие лекарств, дефицит в пище антиоксидантов, гормональный дисбаланс. Со «вторым толчком» возникло положение о вторичном варианте НАЖБП.

Список заболеваний и ситуаций, при котором возникают «вторичные» НАЖБП и НАСГ, весьма широк и включает: синдром нарушенного всасывания, особенно при операциях по поводу ожирения, интенсивное снижение массы тела, длительное, несбалансированное парентеральное питание, болезни накопления [17].

Определены также лекарства, прием которых весьма часто сопровождается развитием НАСГ, это — амиодарон, глюкокортикостероиды, тетрациклин, НПВП, метотрексат, синтетические эстрогены, тамоксифен.

Показано, что тетрациклин снижает скорость бета-окисления СЖК. Амиодарон угнетает процесс бета-окисления и способствует образованию активных кислородных радикалов, он также подавляет лизосомальный метаболизм липидов. Эстрогены снижают бета-окисление, влияя на функцию и структуру митохондрий [17].

Таким образом, прослеживается общность звеньев патогенеза АБП и НАЖБП, это прежде всего активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение фосфолипидов мембран митохондрий, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена.

Также можно предположить «перекрест» предрасполагающих факторов ожирения, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, нарушения кишечного пищеварения.

Патология пищеварения, приводящая к НАСГ, сопровождается снижением поступления в печень метионина, холина, участвующих в метаболизме липидов, а также снижением уровня антиоксидантов.

В клинической картине АЖБП значительную роль играют системные, полиорганные последствия ХАИ. Причем органные последствия ХАИ, такие как хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, хронический атрофический гастрит, приводят к мальабсорбции, что при вторичной НАЖБП является этиологическим фактором. Алкогольный энтерит, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке могут быть причиной эндотоксемии.

Как общий фактор можно рассматривать и нарушение пищевого поведения. Известно, что у трети больных АЖБП отмечают повышенный индекс массы тела (ИМТ) [21]. Это объяснимо добавочными алкогольными калориями (1,0 г этанола — 7 ккал), стимулированием кислотопродукции алкоголем, приводящим к повышению аппетита, острые закуски, неконтролируемое потребление пищи с избытком животных жиров. При «голодном» пьянстве возникает дефицит белков, ненасыщенных жирных кислот, антиоксидантов, витаминов.

Можно отметить еще несколько схожих позиций при анализе звеньев патогенеза АЖБП и НАЖБП.

При ХАИ отмечено нарушение липидного обмена, проявляющееся в повышении в крови содержания ТГ и холестерина. Прослежена связь «пикового» повышения с алкогольным эксцессом и алкогольным абстинентным синдромом (ААС) [21].

Исследование уровня инсулина в крови при алкоголизме продемонстрировало его повышение, степень повышения четко была ассоциирована с характером поражения: так, если в контрольной группе уровень иммунореактивного инсулина натощак был 13,8 ± 1,2, то при ЖДП — 24,85 ± 3 (р ≤ 0,05), а при алкогольном гепатите 44,8 ± 9,7 (р ≤ 0,05). Выявлено, что при алкогольной болезни у лиц с повышенной массой тела ИМТ был существенно повышен. Исследование С-пептида подтвердило наличие гиперинсулинизма при АЖБП и АСГ [22].

Одно из перспективных направлений представляет изучение характера питания, ожирения и инсулинорезистентности как факторов, предрасполагающих к проявлению токсических свойств этанола.

Избыточное общее развитие жировой ткани может способствовать развитию и прогрессированию АБП вследствие высокого уровня продукции в ней свободных радикалов, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и профиброгенных веществ (ангиотензина II, катехоламинов, нейропептида Y и лептина).

Одним из критериев диагноза НАСГ является: отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. идентификация НАСГ основана на определении негепатотоксичной дозы [15, 16, 23]. Идеальным было бы включить в критерии НАСГ позицию «исключение употребления алкоголя». Но это невозможно.

Следует учитывать при уточнении количества употребленного алкоголя, что больные склонны уменьшать в диалоге с врачом дозу выпитого.

В анамнезе следует выявить, что доза употребленного оказывается больше планируемой, что имеется постоянное желание выпить, прослеживается безуспешность осуществления отказа от приема алкоголя даже в неподходящих ситуациях. Особого внимания заслуживают дефекты социальной и профессиональной деятельности, изменение толерантности, похмельный синдром.

При дифференциальном диагнозе с НАЖБП следует обратить внимание на: расширение сосудов носа, инъецированность склер, эритему ладоней, а также увеличение околоушных желез, геникомастию, контрактуру Дюпюитрена.

Объективными маркерами ХАИ служат результаты лабораторных исследований:

• повышение активности в крови гамма-глутамил­транспепти­дазы (ГГТ);
• повышение содержания в крови IgA;
• увеличение среднего объема эритроцитов;
• повышение в крови активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающей активность аланинаминотрансферазы (АЛТ);
• повышение содержания в крови трансферрина.

Основной результат, позволяющий при физическом исследовании объективизировать предположение о патологии печени, — обнаружение гепатомегалии и значительно реже спленомегалии. На практике гепатомегалию обычно выявляют в следующих ситуациях: выявлении «факторов риска» АЖБП и НАЖБП, при жалобах и анамнезе, позволяющих предположить патологию печени, при «патологических» биохимических исследованиях, нередко гепатомегалию выявляют случайно — при УЗИ.

При НАЖБП и АЖБП пациенты чаще предъявляют жалобы, обусловленные сопутствующей патологией, т. к. сами НАЖБП и АЖБП не имеют специфических клинических признаков. Следует отметить, что в группах больных НАСГ и АСГ имеется различие в излагаемых жалобах и клинических данных. Пациенты с АСГ реже испытывают боли в правом подреберье (или меньше жалуются на них). Известно, что больные с алкоголь-ассоциированной патологией отличаются такой особенностью: боли у них менее выражены, это эффект обезболивающего, антидепрессивного, эйфорирующего действия алкоголя и следствие вызванной алкоголем висцеральной полинейропатии. Астенические жалобы встречаются чаще у лиц с АСГ.

При АЖБП могут быть жалобы, входящие в «синдром выходного дня», когда в понедельник (после употребления алкоголя в пятницу и субботу) имеет место астенический синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии. При НАЖДП пациенты предъявляют жалобы, обусловленные чаще всего дискинезией желчного пузыря, и жалобы, характерные для функциональной желудочной диспепсии по варианту либо синдрома эпигастральной боли, либо постпрандиального дистресс-синдрома.

При АСГ чаще наблюдают симптомы кишечной диспепсии. При НАСГ чаще отмечали признаки «вовлечения» желчного пузыря. Лабораторные показатели цитолиза при НАСГ отражают выраженность активности гепатита. «Точку» в диагнозе ставит пункционная биопсия печени. Она позволяет определить этиологию, степень активности, выраженность фиброза, верифицировать цирроз, оценить эффективность лечения.

Следует иметь в виду, что биопсия печени — инвазивное вмешательство с возможным развитием осложнений от незначительных (около 30% пациентов испытывают боль) до более тяжелых (включая смертность примерно в 0,03% случаев). Кроме того, боль в месте прокола и побочные эффекты анестезии заставляют до 1/3 больных избегать биопсии, что приводит к замедлению принятия решения о начале противовирусной терапии и о продлении сроков госпитализации [40].

В связи с этим повышается значение неинвазивных методов оценки структурного состояния печени. Обязательным является ультразвуковое исследование (УЗИ). В настоящее время УЗИ помимо размеров, структуры, характера паренхимы, с применением специальной аппаратуры позволяет определить степень жировой инфильтрации и фиброза. Выделяют четыре основных ультразвуковых признака стеатоза печени [16]:

• дистальное затухание эхосигнала;
• диффузная гиперэхогенность паренхимы печени («яркая печень»);
• увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
• нечеткость сосудистого рисунка.

В практику входят методы неинвазивной оценки степени фиброза — эластография, диагностические шкалы.

Лабораторные показатели цитолиза при АСГ зависят от времени, прошедшего с момента употребления алкоголя, но четко уровень ГГТ при АСГ заметно выше, чем при НАСГ. Это объясняет гистологические проявления каналикулярного холестаза в центролобулярной зоне.

Течение и прогноз и НАСГ, и АСГ во многом определяет наличие общих факторов прогрессирования, таких как: высокая степень ожирения, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, высокая активность печеночных ферментов крови, пожилой возраст, неполноценность питания. Сочетание этиологических факторов АБП и НАЖБП определено как коморбидность [24]. Запрет приема алкогогля считается обязательным при лечении НАЖБП.

Отмечено, что за 10 лет прогрессирование НАСГ с развитием фиброза и цирроза печени происходит у 10% больных [24]. Прогрессирование АСГ зависит от длительности ХАИ, количества употребляемого алкоголя, типа употребления, характера питания. Прогноз при АСГ значительно хуже, так, при НАСГ 10-летняя выживаемость 59%, а при АСГ — 15% [10].

Общие звенья патогенеза позволяют обсуждать и общие позиции в подходах к лечению АБП и НАЖБП.

Поскольку ожирение и инсулинорезистентность — главные факторы развития НАЖДП и НАСГ, основной задачей немедикаментозной терапии является уменьшение калорий в диете за счет главным образом жиров и углеводов, увеличение физической нагрузки. Снижение массы тела идивидуализированно. Общие принципы — снижение массы тела медленное (1,5–2 кг в месяц), резко ограничивают прием простых углеводов, насыщенных жиров. Диета должна включать достаточное количество пищевых растительных волокон (30–40 г/сут), целесообразно использовать пшеничные отруби, семя льна.

Известно, что соблюдают рекомендации отказа от алкоголя не более 1/3 пациентов. Лечение алкогольной болезни печени включает следующее: отказ от алкоголя, увеличение белка в диете (1,0–1,5 г/кг), увеличение ненасыщенных жирных кислот, применение эссенциальных фосфолипидов, применение средств растительного происхождения, содержащих флавоноиды, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, адеметионин, колхицин.

Отказ от приема алкоголя — важный фактор лечения. Считается, что 1/3 снижает дозу спиртного, а 1/3 продолжает употреблять в привычном объеме. Прекращают пить, как правило, лица с невысокой толерантностью, с отсутствием или слабым синдромом похмелья, мнительные (кодирование!) и лица с высоким социальным статусом.

Применение эссенциальных фосфолипидов на фоне снижения дозы алкоголя, но при продолжении приема в среднем 40 г этанола ежедневно уменьшило темп образования фиброза у пациентов по сравнению с получавшими плацебо [25].

При АСГ и НАСГ существуют общие факторы, влияющие на стеатоз печени. Это прежде всего несбалансированный рацион питания. Около трети лиц, злоупотребляющих алкоголем, имеют избыток массы тела, что в первую очередь обусловлено повышением аппетита при стимуляции кислотопродукции алкоголем, снижением контроля за рационом и высокоэнергетической ценности алкоголя (1 г этанола = 7 ккал). Другая категория, входящая в группу «голодного пьянства», имеет дефицит массы тела и рацион без белка и витаминов.

Для достижения снижения веса применяют ингибиторы панкреатической и желудочной липазы, средства, повышающие чувство насыщения, увеличивающие чувствительность к инсулину.

С большой осторожностью следует относиться к назначению препаратов, направленных на устранение гипертриглицеридемии и дислипидемии. Важным является использование препаратов с гепатопротективным и антиоксидантным эффектом.

В терапии НАЖБП используют эссенциальные фосфолипиды, альфа-липоевую кислоту, адеметионин, флавоноиды, урсодезоксихолиевую кислоту, витамин Е, витамин С.

Важнейшим патогенетически обоснованным, хорошо себя зарекомендовавшим средством, направленным на терапию основных повреждающих звеньев, являются эссенциальные фосфолипиды.

Эссенциальные фосфолипиды это фосфатидилхолин, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолевая (около 70%), а также линоленовая и олеиновая. Фосфатидилхолин, содержащий столь большое количество полиненасыщенных жирных кислот, также обозначают термином «полиенилфосфатидилхолин» (polyenylphosphatidilcholine, РРС). Здоровый человек получает полиненасыщенные жирные кислоты с пищей, главным образом из растительных масел. В промышленных целях для создания лекарственных препаратов РРС экстрагируют из соевых бобов. В составе РРС имеет главное значение и составляет 50% 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин (DLPC). Именно это вещество обладает наиболее высокой биодоступностью и выступает как активный ингредиент лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипидов [26].

Механизм их действия многогранен и складывается из нескольких основных компонентов, таких как [27]:

• мембранопротективное действие: поддержание нормальной текучести и репарации мембран гепатоцитов за счет восстановления их фосфолипидного состава путем встраивания экзогенных молекул фофолипидов в поврежденные клеточные мембраны;
• антиоксидантный эффект: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления липидов в гепатоцитах;
• подавление процессов воспаления и фиброзообразования в паренхиме печени посредством уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа и интерлейкин ИЛ-1-бета);
• защита митохондриальных и миросомальных ферментов от повреждения;
• усиление детоксикационного, экскреторного и обменного потенциала гепатоцитов;
• антифибротический эффект: препятствие развитию фиброза и ускорение его обратного развития за счет замедления синтеза коллагена, повышения активности коллагеназы, а также подавления трансформации звездчатых клеток печени в продуцирующие коллаген миофибробласты.

Также в механизме лечебного эффекта эссенциальных фосфолипидов рассматривают [31]:

• интенсификацию восстановления целостности мембраны гепатоцитов за счет усиления синтеза эндогенных фосфолипидов;
• активацию мембранных ферментов;
• уменьшение трансформации клеток Ито в миофибринобластоподобных клетках;
• снижение активности апоптоза;
• обратное развитие ЖДП;
• нормализацию системного липидного обмена.

Эссенциале® форте Н убедительно занимает ведущую позицию в группе гепатопротекторов. Препарат широко и успешно применяют во многих странах мира более 50 лет [28]. Эффективность и безопасность Эссенциале® форте Н продемонстрированы в большом количестве клинических исследованиях, в том числе, что важно, в двойных слепых. Производители генерических препаратов до настоящего времени аналогичных исследований не проводили [26]. Препарат Эссенциале® форте Н является наиболее изученным среди препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды.

Широкий патогенетический спектр лечебного действия, достоверные положительные результаты клинического применения позволили препарату Эссенциале® форте Н в течение более 30 лет являться в России ведущим гепатопротектором.

Позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен явилось залогом успешного применения Эссенциале® форте Н при АЖБП и НАЖБП, учитывая «перекрест» патогенеза [29–32]. Более того, доказано, что содержание фосфатидилходина у пациентов с НАЖБП достоверно снижено по сравнению со здоровыми [43].

В работах, посвященных применению Эссенциале® форте Н при жировой дистрофии печени алкогольного и неалкогольного генеза, продемонстрировано уменьшение гепатомегалии и улучшение эхографической картины печени [33, 34].

Рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование пациентов с гистологически доказанной жировой болезнью печени было проведено с участием 30 пациентов, разделенных на две группы по 15 человек. Первая группа получала Эссенциале® форте Н, вторая — плацебо. Длительность терапии составляла 6 месяцев. По результатам исследования было установлено значительное уменьшение размеров печени у пациентов, принимавших Эссенциале® форте Н, в отличие от группы пациентов, принимавших плацебо [44].

Терапия Эссенциале® форте Н при АСГ и НАСГ привела к достоверному снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина и, что очень важно, к улучшению гистологической картины, включая уменьшение элементов воспаления и отсутствие прогрессирования фиброза при сравнении с контролем [35, 36].

Эффективность препарата Эссенциа­ле® форте Н при алкогольных поражениях печени была доказана в ряде исследований.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании больных острым алкогольным гепатитом 53 пациента принимали Эссенциале® форте Н по 12 капсул/сут, 51 пациент получал плацебо в течение 2 лет. В ходе исследования была отмечена заметная тенденция к увеличению выживаемости в исследуемой группе по сравнению с плацебо (69% и 49% соответственно, р = 0,11) [42].

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участием 40 пациентов с алкогольным жировым гепатозом: 20 больных принимали Эссенциале® форте Н по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 12 нед, 20 больных — принимали плацебо. В результате терапии у больных 1-й группы, получавших Эссенциале® форте Н, отмечалось значимое снижение активности АЛТ, АСТ, ГГT и щелочной фосфатазы, билирубина [45].

Гепатопротекторное действие Эссенциале® форте Н явилось основанием эффективного применения препарата при лекарственных поражениях печени [37].

Успешный результат отмечен при сочетании НАЖБП с метаболическим синдромом, при котором риск сердечно-сосудистых осложнений весьма высок, особенно у женщин в период менопаузы [38, 39].

Продолжительность применения препарата Эссенциале® форте Н (капсулы) не ограничена инструкцией [41]. Рекомендуемый нами курс Эссенциале® форте Н состоит из введения 5–10 мл (1–2 ампулы) внутривенно в течение 10–15 дней и одновременно перорального приема по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды, далее следует принимать по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 2–3 месяцев. Целесообразно проведение 2–3 курсов в год. Клинически значимых результатов можно добиться при длительном применении. Прием препарата может продолжаться 6–12 месяцев и более. Препарат хорошо переносится.

Таким образом, алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени — это заболевания, в патогенезе которых много общего. В этом кроется объяснение тому факту, что неотъ­емлемым звеном терапии патологии печени токсического и метаболического генеза являются Эссенциальные фосфолипиды, среди которых Эссенциале® форте Н является патогенетически обоснованным, высокоэффективным оригинальным средством. Эссенциале® форте Н — это препарат, который доказал свою эффективность при различных поражениях печени как во многих клинических исследованиях, так и повседневной практике. Во многом, отвечая современным требованиям к гепатопротекторам, Эссенциале® форте Н выгодно отличается от подавляющего числа других гепатопротекторов, представленных на российском рынке, благодаря чему его можно рекомендовать как гепатопротектор выбора в терапии алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени.

1. Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012, 1, с. 27–34.
2. Моисеев В. С. Проблемы диагностики и лечения алкоголь-ассоциированной патологии / Лекции для практикующих врачей. ХI российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2004. С. 370–381.
3. Костюкевич О. И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии // РМЖ. 2007, 2, с. 62–67.
4. Моисеев С. В. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни // Врач. 2004, с. 15–18.
5. Хазанов А. И. Важная проблема современности — алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 2003, 2, с. 13–20.
6. Gronback M., Jeksen M. K., Lohansen D. et al. Intake of beer, wine and spirit and risk of heavy drinking and alcoholic cirrhosis // Biol. Res. 2004, vol. 37, № 2, p. 195–200.
7. Cortez-Pinto H. Increasing burden of alcoholic liver disease in Europe. Postgraduate coure syllabus. Alcoholic liver disease. EASL the international liver congress. 2012, p. 11–16.
8. Махов В. М. Диагностика и лечение алкоголь-зависимой патологии органов пищеварения. М., 2005. 24 с.
9. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое рук. Пер. с англ. под ред. З. Т. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: Гэотар- Мед. 2002. 859 с.
10. Подымова С. Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum: Экстра-выпуск. 2001, с. 3–5.
11. Павлов Ч., Золотаревский В. Б, Ивашкин В. Т. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологические исследования ее ткани // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии. 2007, 1, с. 90–95.
12. Маер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. М.: Гэотар- Мед. 2004. С. 720.
13. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 199 с.
14. Bataller L., Hadengue A., Zoulim F. Alcoholic Liver Diseases. EASL Postgraduate Course. Barselona. Spain. 18–19 April 2012. Электронная ссылка на 13 июля 2012: http://www.easl.eu/_events/the-international-liver-congress/the-international-liver-congress-2012.
15. Ludwig J., Viqgiano T. R, McGill D. B. Ob Bj Nonalcoholic statohepatitis: Meyo Clinic experience with a hitherto unnamed disease // Meyo Clin Proc. 1980; 55: 434, 8.
16. Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012, 1, с. 35–40.
17. Вовк Е. И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: Что? Где? Когда? // РМЖ. 2011, 11, с. 1038–1046.
18. Драпкина О. М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП — что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. 2011, 28, с. 1717–1721.
19. Маколкин В. И. Метаболический синдром. М.: МИА, 2010. С. 142.
20. Larter C. Z., Farrell G. C. Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat // J. Hepatol. 2006, 44, 253–261.
21. Захарченко В. М. Пищевое поведение, ожирение и алкоголь. Сборник материалов к 1-му Междисциплинарному научному конгрессу «Человек и алкоголь-2007». СПб: Реноме, 2007; 44–52.
22. Махов В. М., Гитель Е. П., Угрюмова Л. Н. Оценка гормонопродуцирующей функции поджелудочной железы при хроническом алкоголизме // Лабораторное дело. 1987, 1, с. 16–21.
23. Ивашкин В. Т., Шульпекова Ю. О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. 2000, 2, с. 41–45.
24. Seitz H. K. Alcohl consummation as s co-factor for other liver disease. Postgraduate coure syllabus. Alcoholic liver disease. EASL the international liver congress. 2012, p. 121–130.
25. Шульпекова Ю. О. Алкогольная болезнь печени: опираясь на замечательные работы Чарльза С. Либера // РМЖ. 2010, 13, с. 815–818.
26. Schumacher К. Дилинолеоилфосфатидил-холин — основной элемент Эссенциале? // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010, 8, с. 3–7.
27. Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, 2, с. 28–31.
28. Kurtz E. The essential phospholipids in hepatology — 50 years of experimental and clinical experiments // Gastroenter. 1991, vol. 29, suppl. 2, p. 7–13.
29. Буеверов А. О., Ешау В. С., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2008, № 1, с. 17–22.
30. Минушкин О. Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами // Consilium medicum. Экстра-выпуск. 2001, с. 9–11.
31. Подымова С. Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum. Экстра-выпуск. 2001, с. 3–5.
32. Калинин А. В. Эссенциале форте Н — опыт применения препарата при алкогольной болезни печени // Consilium medicum. Экстра-выпуск. М., 2001.
33. Knuchel F. // Med. Welt. 1977, vol. 30, р. 411–416.
34. Hazuka V., Ronbal K. // Elin Jer. 1987, vol. 123, р. 369–375.
35. Shuller-Perez А., Gonzales San Martin // Mel. Weet. 1985, vol. 36, р. 217–221.
36. Panos M. Z. et al. // Eur Gastroenterology. 1990, vol. 2, р. 351–355.
37. Байкова И. Е., Никитин И. Г. Лекарственное поражение печени // РМЖ. 2009, 1, с. 1–4.
38. Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2010, 15, с. 1–5.
39. Драпкина О. М., Корнеева О. Н., Ивашкин В. Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Лечащий Врач. 2010, 2, с. 18–24..
40. Вельков В. В. Неинвазивные биомаркеры фиброза. До свиданья, биопсия? // Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 30: 34–44.
41. Инструкция по медицинскому применению Эссенциале форте Н. Рег. Номер: П N011496/01–220911.
42. Panos M. Z. et al. // Eur Gastroenterology. 1990, vol. 2, р. 351–355.
43. Шульпекова Ю. О. Патогенетическое значение липидов при НАЖБП // РЖГГ. 2012: 1: 45–56.
44. Gonciarz P., Besser P., Lelek E., Gunderman K. J., Johannes K. J. Essentiale Fatty Liver Diabete_Actualite Therapeutique, M.C.D. 1988; 17; 1: 61–65.
45. Schuller Perez А. Kontrollierte Studie mit mehrfach ungesattigtem Phosphatidylcholin im Vergleich zu Placebo bei alkoholischer Lebersteatose // Die MedizinischeWelt. 1985; 36, с. 517–210.

В. М. Махов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

источник