Антибиотики которые не метаболизируются в печени

Роль печени в организме очень значительна, она выполняет множество функций, главная из которых – избавление организма от токсинов. При продолжительном лечении лекарственными средствами (в т.ч. антибиотиками) печень не справляется со своими задачами, в этом случае для нормального функционирования необходимо ее восстановить с помощью различных методик.

Существует огромное количество противомикробных препаратов – антибиотиков, которые используются для лечения инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами (бактериями, грибами и др.). На заре появления противомикробных средств использовались препараты растительного, животного и бактериального происхождения. В настоящее время многие антибиотики синтезируют искусственно, они ничем не уступают натуральным.

Различают бактерицидные и бактериостатические препараты. Первые уничтожают вредоносные клетки, вторые препятствуют размножению микроорганизмов, после чего иммунная система человека справляется с ними самостоятельно. Форма выпуска противомикробных препаратов разнообразна:

таблетки;
порошки для приготовления инъекций;
свечи;
спреи;
мази;
капли;
сиропы.

Примечательно, что, обладая разрушающим действием на бактерии, антибиотики не представляют серьезной опасности для организма человека, если соблюдать определенные условия приема. Сейчас пациенты сами «назначают» себе антибиотики при появлении даже незначительных воспалительных процессов, а это чревато тяжелыми патологиями печени, пищеварительного тракта и других систем организма.

Действие антибиотиков избирательно направлено на определенный вид микроорганизмов − это главный принцип действия веществ. Для определения конкретного вида препарата врач обязан направить пациента на прохождение бактериологического анализа, но, т.к. продолжительность его проведения составляет 7-10 дней, доктор часто принимает решение о назначениях на основании клинической картины.

Лечение антибактериальными лекарственными средствами сопряжено с такими последствиями, как аллергические реакции, действие токсинов, появление сыпи, изменение микрофлоры кишечника, кандидоз слизистой оболочки влагалища у женщин, другими патологиямии. Чтобы нормализовать микрофлору внутренних органов, пациенту необходимо принимать специальные средства (например, пробиотики). Побочные эффекты зависят от:

происхождения препарата;
назначенной дозы;
продолжительности приема;
индивидуальной переносимости лечения.

Гепатоциты (печеночные клетки) постоянно пропускают через себя кровь, очищая ее от продуктов распада лекарств, органических веществ и алкоголя. В этом заключается основная функция железы – защитная. Печень участвует в процессах пищеварения, кроветворения, обмена веществ. После продолжительного воздействия антибиотиков на организм может проявиться зашлакованность печени – состояние, при котором железа не в состоянии справляться с поступающими токсинами. Такая патология может перейти в анафилаксию (аллергическую реакцию) и завершиться летальным исходом.

При поражении печени после приема антибиотиков появляются следующие симптомы: боль в правом подреберье, нарушение сна, горький привкус во рту, дисбактериоз желудочно-кишечного тракта (диарея), нарушение работы почек (отеки нижних конечностей), высыпания на коже (дерматиты). В результате накопления в печени ядовитых продуктов распада антибиотиков возникают такие патологии:

холестаз – заболевание, возникающее из-за неправильного образования и выведения желчи;
аллергические реакции;
лекарственный гепатит, который может закончиться циррозом;
образование тромбов;
фиброз – разрастание соединительной ткани и образование рубцов на месте воспаления.

Самый большой и многофункциональный орган человека – печень – способен к регенерации (восстановлению) за короткие сроки при соблюдении некоторых важных правил. Например, после хирургического вмешательства и удаления значительной части железы она способна восстановиться на 90-95%. После длительного медикаментозного лечения могут потребоваться оздоровительные мероприятия, направленные на эффективное восстановление органа после антибиотиков.

Придерживаться здоровой диеты и правильного питьевого режима человеку нужно всегда для поддержания основных органов и систем в рабочем состоянии, но при восстановлении печени рацион имеет особую важность. Для регенерации железы требуется принимать пищу, богатую веществами, которые способны благотворно воздействовать на гепатоциты:

Белки и углеводы являются «строительным материалом» для гепатоцитов.
Кисломолочные продукты улучшают состояние микрофлоры желудка и кишечника.
Витамин С и железо повышают мышечный тонус и увеличивают активность пациента, что актуально для эффективного восстановления печени после антибиотиков.

Практически каждому пациенту необходимо:

Отказаться от жареной, острой, копченой, жирной пищи, алкоголя, курения, свежей выпечки.
Увеличить потребление каш, супов, овощей, фруктов, ягод, орехов.
Спать минимум 8 часов в сутки, делать зарядку, избегать стрессов и перенапряжения.
Принятие пищи должно быть дробным, 4-5 раз в день, без переедания и голодания. Блюда необходимо запекать, варить или тушить.
Во время диеты рекомендуется провести курс лечения минеральными водами («Ессентуки №4/№17», «Боржоми»). Пить воду следует между приемами пищи по 150-200 мл.

источник

Антибиотики — это особенная группа лекарственных средств, которая используется для лечения инфекционных заболеваний бактериальной природы. Они непосредственно уничтожают бактерии либо лишают их возможности размножаться. Препаратов из этой группы великое множество, действие антибиотиков различно, что дает врачу возможность выбора наиболее оптимального препарата для каждого пациента.

Применение антибиотиков оправдано только в случае подтвержденной бактериальной инфекции, ведь на вирусы эти лекарства не действуют. Поэтому принимать решение о назначении препарата, выбирать конкретное лекарство, его путь введения, дозу, кратность приема и продолжительность курса лечения должен только врач. Также именно доктор должен контролировать состояние пациента во время лечения, ведь действие антибиотиков на печень и почки может быть иногда очень серьезным и требующим медицинской помощи. Особенно опасным с точки зрения развития осложнений является сочетание антибактериальных средств и анальгетиков в дозах, превышающих допустимые.

Применение антибиотиков может оказывать выраженное негативное действие на печень. Это связано с тем, что данный орган играет огромную роль в метаболизме различных лекарственных средств, в том числе и антибактериальных средств. Это касается любого пути введения антибиотиков: как через рот в таблетках, так и парентерально в виде внутримышечных или внутривенных уколов. Исключение составляют, пожалуй, лишь лекарства для местного применения (в виде мазей, гелей, свечей). Действие антибиотиков в этом случае будет локальным, то есть непосредственно в очаге инфекции, и это гораздо лучше с точки зрения воздействия на организм в целом. К таким средствам можно отнести различные капли для лечения гайморита (Биопарокс, Полидекса), мази для лечения инфекций глаз (эритромициновая, тетрациклиновая) и т. д.

Применение антибиотиков может вызвать обострение уже имеющегося заболевания печени. Иногда признаки поражения печени возникают после впервые проведенного курса лечения или во время него. Людям, страдающим болезнями печени (различные виды гепатитов, цирроз, жировая дистрофия), а также желчного пузыря или желчевыводящих путей (холециститы, холангиты), нужно быть особенно внимательными во время приема антибиотиков и перед их назначением обязательно сообщить о своих заболеваниях врачу. Наличие тяжелого заболевания печени с печеночной недостаточностью повлияет на выбор врачом препарата и его дозировку.

На фоне применения некоторых антибиотиков возникают различные транзиторные состояния, связанные с нарушением работы клеток печени у людей без предшествующего печеночного анамнеза. Это связано с тем, что некоторые из них, например эритромицин, тетрациклин, рифамицин, могут накапливаться в желчи и вызывать лекарственные гепатиты. Это одна из причин, по которой эти антибиотики в виде таблеток или уколов практически не применяются. Такие препараты, как Фурагин, Линкомицин могут вызвать появление желтого цвета кожи, которых проходит самостоятельно по мере выведения лекарства из организма. Бисептол, Гризеовульвин, Стрептомицин оказывают непосредственное действие на печень, поэтому спектр применения данных антибиотиков также очень ограничен.

Люди, страдающие различными заболеваниями почек (пиелонефриты, гломерулонефриты, нефросклероз, новообразования в почках) должны быть очень внимательными во время применения антибиотиков. Перед их назначением следует обязательно сообщить доктору о почечном анамнезе, ведь это повлияет на выбор препарата и его дозу.

Почки — это орган выделения, через него выводятся наружу многие продукты жизнедеятельности и лекарственные препараты, в том числе и антибиотики. Если они работают не в полную силу, то есть имеются признаки почечной недостаточности, лекарства задерживаются в крови и накапливаются в ней в токсических дозах. Таким образом, даже обычная доза антибиотика может привести в передозировке, со всеми вытекающими отсюда осложнениями. Наличие заболевания почек заставляет доктора сделать выбор в пользу антибактериального препарата, который выводится через кишечник, то есть, минуя почки.

Некоторые антибиотики пагубно влияют на почки человека, который ранее не страдал от нефрологических болезней. В частности, это такие препараты, как Гентамицин, Канамицин, Амикацин, но, к счастью, в амбулаторной практике они не назначаются, а в больнице за состоянием больного всегда тщательно следит лечащий врач. При первых признаках лекарственного поражения почек препарат отменяется, подбирается альтернативный препарат и назначается специальное лечение. Также на почки оказывают действие такие препараты, как тетрациклины или полимиксины, но в современном мире их назначают крайне редко.

Действие антибиотиков на ткани почек чаще всего бывает транзиторным (то есть временным) и на фоне соответствующего лечения почечная функция полностью восстанавливается через какое-то время. Однако иногда нарушения необратимы, и у такого пациента развивается почечная недостаточность

Только соблюдение всех рекомендаций врача по поводу приема антибактериальных средств сводит к минимуму вероятность осложнений со стороны печени и почек.

источник

Антибиотики – лекарственные средства, активные компоненты которых подавляют рост живых клеток. Данные средства широко используется при лечении патологий с бактериальной этиологией.

Иногда антибактериальные средства назначаются даже при болезнях печени. В частности, лекарства данного сегмента помогают в случаях, когда патологии гепатобилиарной системы сопровождаются вторичными инфекционными осложнениями.

В целом влияние антибиотиков на печень негативное. Большинство препаратов разрушительно влияют на функциональность желчного пузыря и печени. Но нивелировать дурное влияние антибактериальных препаратов можно.

Рассмотрим виды и действие антибиотиков, их побочные эффекты и совместимость с алкоголем, а также выясним, как восстановить работу гепатобилиарной системы после антибиотикотерапии.

Прежде, чем мы рассмотрим, как антибиотики влияют на печень, выясним, что собой представляют данные медикаменты. Под термином «антибиотики» скрываются препараты, которые угнетают жизнедеятельность бактерий. Причем воздействуют они избирательно.

То есть антибиотики проявляют активность только в отношении определенных микроорганизмов. Есть препараты широкого спектра действия, которые губительно влияют на многие штаммы бактерий. Уникальность лекарств состоит в том, что их мишень-рецептор находится не в тканях человека, а непосредственно в клетках патогенного микроорганизма. На сегодняшний день существует более 300 антибиотиков. В РФ используется порядка 150-200 лекарств с антибактериальной активностью.

Самые распространенные виды антибиотиков:

Пенициллины. Синтезированы из продуктов жизнедеятельности бактерий. Пенициллины относятся к обширному классу бета-лактамных антибиотиков. Лекарства обладают бактерицидным действиям. Они оказывают влияние на пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые нужны для синтезирования биополимера, из которого состоят клеточные стенки бактерий. Пенициллины губительно сказываются на грамположительных бактериях, листериях, грамотрицательных бактериях, анаэробах, спирохетах.
Цефалоспорины. Тоже относятся к бета-лактамам. Существует 4 поколения цефалоспоринов. Данные лекарства нарушают образование клеточной стенки бактерий, в результате чего патогенные микроорганизмы погибают. Они обладают широким спектром действия. Активны в отношении большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий.
Макролиды. Основу химической структуры антибиотиков составляют макроциклические лактонные кольца. Антимикробный эффект препаратов обусловлен тем, что они нарушают синтез белка у патогенных микроорганизмов. Лекарства проявляют активность в отношении грамположительных кокков. Отметим, что макролиды оказывают легкое противовоспалительное и умеренное иммуномодулирующее действие.
Фторхинолоны. Начали широко использоваться при лечении инфекционных заболеваний только с начала 60-х годов. По механизму действия во многом отличаются от других антибиотиков. Фторхинолоны обладают выраженным бактерицидным эффектом. Активные компоненты таких средств подавляют выработку ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, в результате чего патогенные микроорганизмы погибают. Они активны в отношении грамотрицательных бактерий. Также фторхинолоны уничтожают грамположительные бактерии и энтерококки.
Тетрациклины. Одни из самых ранних антибиотиков – начали использоваться еще в 40-х годах прошлого столетия. Тетрациклины оказывают выраженное бактериостатическое действие. Лекарства нарушают синтез белка в микробных клетках, вследствие чего патогенные микроорганизмы погибают. Тетрациклины проявляют активность в отношении грамположительных кокков, спирохет, боррелий, лептоспир, некоторых простейших, микоплазм. Но на сегодняшний день многие бактерии выработали резистентность к тетрациклинам, поэтому данные антибиотики применяются уже не столь часто.
Аминогликозиды. Начали использоваться с конца 40-х годов. Медикаменты обладают бактерицидным действием. Аминогликозиды вызывают гибель бактерии за счет того, что препараты нарушают синтез белка в рибосомах. Антибактериальные средства проявляют активность в отношении грамотрицательных кокков, стафилококков и ряда других бактерий.

При заболеваниях печени антибиотики используются нечасто, так как они наносят существенный вред здоровью гепатобилиарной системы. Отметим, что лекарства совершенно нецелесообразно использоваться при вирусных гепатитах.

Как правило, антибиотики назначаются при инфекционных осложнениях каких-либо заболеваний. Конкретные средства выбираются после прохождения дифференциальной диагностики. Предпочтение отдается цефалоспоринам.

Как взаимодействуют антибиотики и печень? Мнение врачей по данному поводу особо не различается. Эксперты считают, что антибактериальные средства наносят серьезный урон здоровью гепатобилиарной системы, но в ряде случаев без данных препаратов, к сожалению, не обойтись.

Особенно опасно принимать средств с антибактериальной активностью во время беременности (в 1 триместре) и лактации. Активные компоненты антибиотиков способны проникать через плацентарный барьер и грудное молоко, поэтому беременным и кормящим женщинам назначаются они в исключительных случаях.

На фоне длительной антибиотикотерапии нередко развивается медикаментозный гепатит. Что это такое? Под данным термином скрывается заболевание, сопровождающееся воспалительными процессами в печени. Нарушается «фильтрационная функция» печени, наблюдаются пищеварительные расстройства.

Медикаментозный гепатит развивается вследствие того, что метаболиты антибиотиков убивают гепатоцитов. Как результат – ткани воспаляются, а со временем и вовсе развивается некроз. Несвоевременное лечение чревато циррозом и печеночной недостаточностью. Наиболее гепатотоксичными считаются тетрациклины и макролиды.

Токсические поражения печени.
Закупорка печеночных сосудов тромбами, нарушение местного кровообращения.
Застой желчи в желчном пузыре.
Нарушение синтеза и пассажа желчи.
Аллергические реакции (зуд, крапивница, жжение, отек Квинке).
Сгущение желчи.
Кишечный дисбактериоз. Дело в том, что многие антибиотики уничтожают не только вредные, но и полезные лактобактерии. Как результат – развивается синдром раздраженной кишки и дисбактериоз кишечника. В таком случае человека постоянно беспокоят вздутие живота, метеоризм, диарея.
Гематологические нарушения. Антибиотики способны не только разрушать печеночные ткани, но и негативным образом сказываться на функциональности кроветворной системы. Бывают случаи, что после приема антибактериальных лекарств развивается анемия. В таком случае следует немедленно обратиться к врачу.
Холецистит. Под данным названием скрывается заболевание, которое характеризуется воспалением желчного пузыря. Если своевременно не лечить холецистит, то в желчном пузыре могут образоваться камни. В таком случае уже потребуется оперативное вмешательство.
Токсические поражения почек.
Сбои в работе поджелудочной железы. Возможно развитие панкреатита.

Также при длительном приеме антибиотиков нарушается активность печеночных ферментов. Чтобы обнаружить данное явление, достаточно сдать соответствующий анализ. Восстановить функциональность печени можно при помощи специализированных гепатопротекторов.

Безопасных доз алкоголя не существует, особенно для людей, у которых уже есть нарушения в работе органов гепатобилиарной системы. Этанол долго выводится из организма, разрушает гепатоциты, провоцирует развитие цирроза. Под воздействием спиртного здоровые печеночные клетки замещаются фиброзной тканью.

У хронических алкоголиков нередко развивается так называемый алкогольный гепатит. Для него характерно воспаление и увеличение размеров печени, пищеварительные расстройства, снижение синтеза печеночных ферментов и белков.

Особо опасно сочетать алкоголь с антибиотиками. В таких случаях можно нанести непоправимый вред здоровью. Если пациент принимает спиртное совместно с антибактериальными препаратами, то у него могут развиться следующие осложнения:

Дисульфирам-подобная реакция. Многие антибиотики препятствуют полноценному разложению этилового спирта, вследствие чего в организме начинает накапливаться вещество под названием уксусный альдегид. Под его воздействием развивается мощная интоксикация. Человека мучают тошнота, рвота, общая слабость, головокружение, головные боли. Особенно опасны в этом отношении лекарства под торговыми наименованиями Метронидазол, Орнидазол, Цефтриаксон. Дисульфирам-подобная реакция при несвоевременной помощи может обернуться для человека комой и летальным исходом.
Нарушение метаболизма антибиотика. Вследствие того, что для разложения этилового спирта требуется фермент P450 2C9 нарушается всасывание и выведение антибиотика, в результате чего человек не чувствует терапевтического эффекта. Кроме того, повышается вероятность развития алкогольной интоксикации.
Развитие острой печеночной недостаточности. Известны случаи, когда при употреблении гепатотоксичных антибиотиков совместно со спиртным у человека развивалась печеночная недостаточность, которая заканчивалась летальным исходом. Особенно высока вероятность развития данного осложнения в случае, если у пациента уже есть какие-либо нарушения в работе печени и желчного пузыря.
Почечная недостаточность.
Сбои в работе органов сердечно-сосудистой системы. Алкоголь совместно с антибиотиками губительно влияет не только на печень, но и на сердце. Совмещение антибактериальных средств и этанола чревато даже инфарктом миокарда, инсультом и сердечной недостаточность. Более того, повышается вероятность развития тромбоза.

При наличии хронического гепатита или цирроза принимать антибиотики и алкоголь смертельно опасно, так как в значительной мере повышается вероятность асцита, тромбоза и иных осложнений.

Безвредных антибиотиков, к сожалению, не существует. Практически каждый медикамент данного сегмента не щадит печень и наносит ей существенный урон. Поэтому первостепенная задача каждого пациента после антибиотикотерапии – это быстро восстановить функциональность гепатобилиарной системы.

Ключевую роль играет питание. Если больной будет питаться неправильно, то его состояние может ухудшиться. Пища с высоким содержанием простых углеводов и вредных жиров оказывает гепатотоксическое действие.

После приема антибиотиков категорически запрещено употреблять следующие продукты и напитки:

Консервы.
Полуфабрикаты.
Колбасные изделия, сало.
Хлебобулочные изделия.
Сливки, жирные молочные продукты.
Копчености.
Жирные сорта мяса (баранина, свинина, домашняя птица).
Соленья.
Алкогольные напитки. Категорически запрещены даже слабоалкогольные напитки вроде пива, сидра, вина, шампанского.
Чипсы, сухарики, любой фаст-фуд.

Предпочтение следует отдавать нежирным блюдам, приготовленным на пару. Также пищу можно отваривать или запекать. В рацион нужно включить каши, диетические бульоны, нежирное мясо, рыбу, кисломолочные продукты с низким показателем жирности, мед, орехи, кислые ягоды, морепродукты.

Важно соблюдать питьевой режим. Если у человека нет асцита или острых нарушений в работе печени, то можно смело потреблять 1,5-2 литра очищенной воды ежедневно. Полезно будет пить свежевыжатые соки и отвар шиповника. Также прекрасно очищает печень и организм в целом лечебная минеральная вода, в частности Боржоми, Ессентуки №17, Ессентуки №4. Соблюдать строгую диету нужно хотя бы в течение 1-2 месяца после прекращения антибиотикотерапии.

Антибиотики способны увеличивать вероятность развития дисбактериоза кишечника. Чтобы нивелировать данное явление, следует в обязательном порядке после курса лечения пропить преобиотики. Эти лекарства нетоксичные и отлично подойдут для очистки организма и печени от метаболитов.

Они будут полезны лицам, страдающим от холецистита, хронического гепатита, цирроза и пр. заболеваний, сопровождающихся пищеварительными расстройствами. В состав пребиотиков входят вещества, которые восстанавливают естественную микрофлору в кишечнике и выводят из организма токсины и шлаки.

Лучшие препараты данного сегмента:

Бактистатин. В основе препарата лежат высушенная бесклеточная жидкость Bacillus subtillus, стеарат кальция и гидролизат соевой муки. Лекарство восстанавливает микрофлору кишечника, снижает уровень вредного холестерина, нормализует панкреатическую секрецию. Бактистатин высокоэффективен при синдроме раздраженной кишки.
Хилак Форте. В качестве активного компонента выступает беззародышевый водный субстрат продуктов обмена веществ бактерий. Данный медикамент регулирует равновесие бактерий в кишечной микрофлоре, стимулирует выведение токсинов из организма, стабилизирует электролитный состав в просвете кишки.
Лактофильтрум. Активными компонентами являются лактулоза и лигнин. Это лекарство широко используется в составе комплексного лечения гепатита, цирроза, синдрома раздраженной кишки, дисбактериоза кишечника. Прекрасно помогает вывести токсины и метаболиты антибиотиков из организма. Лактофильтрум также борется с пищеварительными расстройствами и аллергическими реакциями.

Принимать пребиотики следует длительными курсами. В среднем терапия длится 4-6 недель. С осторожностью медикаменты назначаются людям, у которых имеется язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения.

После антибиотикотерапии можно пропить гепатопротекторы натурального происхождения. Такие лекарства восстанавливают нормальную функциональность печени и желчного пузыря, предотвращают развитие цирроза и медикаментозного гепатита.

Отличительной особенностью лекарств является их полная безопасность. Гепатопротекторы на растительной основе в ряде случаев можно принимать даже беременным и кормящим женщинам. Единственное противопоказание для таких медикаментов – повышенная чувствительность к их активным компонентам.

Итак, для нормализации функциональности гепатобилиарной системы после антибиотикотерапии целесообразно пользоваться:

Гепатопротекторами на основе экстракта расторопши. Сюда можно отнести Легалон, Гепабене, Силимар, Карсил. В экстракте расторопши содержится вещество под названием силимарин. Этот компонент является мощнейшим природным антиоксидантом. Силимарин восстанавливает функциональность печени, предотвращает развитие фиброза и некроза, снижает интенсивность прогрессирования цирроза и иных заболеваний печени. Кроме того, под воздействием лекарства на основе расторопши ускоряется процесс выведения токсинов и метаболитов антибиотиков из организма, что тоже является огромнейшим плюсом. Принимать такие лекарства рекомендуется на протяжении 1-2 месяцев.
Гепатопротекторы на основе артишока. Это растение издавна использовалось людьми для лечения желтухи. Медицинские исследования подтвердили, что артишок – это мощный натуральный гепатопротектор. Данное вещество предупреждает развитие фиброзных изменений, нормализует местное кровообращение, укрепляет иммунитет, ускоряет процесс выведения метаболитов антибактериальных препаратов и токсинов из организма. Кроме того, артишок положительно влияет на функциональность кишечника и поджелудочной железы. Лучшими гепатопротекторами на основе данного растения считаются Солгар, Хофитол, Цинарикс.

Помимо вышеперечисленных медикаментов, для очистки печени от токсинов допускается применять БАДы с комбинированным травяным составом. Так, высокими показателями эффективности обладают биодобавки под торговыми наименованиями Дипана, Гепатрин, Лив-52, Милона 10, Гепато-Транзит. Можно сказать, что это лекарства профилактики печени, так как и в таком виде их можно также использовать. Курс длится в среднем 1-2 месяца.

Эссенциальные фосфолипиды прекрасно помогают восстанавливаться после длительного использования антибиотиков. Такие лекарства считаются практически полностью безвредными, так как они редко вызывают побочные эффекты. К тому же, у ЭФЛ мало противопоказаний.

Фосфолипиды – это сложные органические соединения. Они нужны для построения клеточных мембран печени. При употреблении ЭФЛ снижается вероятность развития фиброза и некроза. Кроме того, медикаменты быстро купируют воспалительные процессы.

Терапевтические действия гепатопротекторов:

Восстанавливают целостность клеточных мембран гепатоцитов.
Активизируют регенеративные процессы.
Купируют местные воспалительные процессы, предупреждают их рецидив.
Предотвращают развитие цирроза, медикаментозного гепатита, холецистита, жирового гепатоза.
Повышают запасы гликогена в печени.
Нормализуют липидный обмен, предотвращают развитие атеросклероза. Более того, медики считают, что ЭФЛ способствуют растворению холестериновых бляшек.
Нормализуют химические и физические свойства желчи. Причем ЭФЛ способствует снижению литогенности желчи, соответственно, у пациента снижается вероятность развития калькулезной формы холецистита.
Стабилизируют белковый обмен и активность печеночных ферментов.
Ускоряют процесс выведения токсинов и лекарственных метаболитов из организма.

Есть еще одна особенность. Медицинские исследования, проведенные в Израиле в начале 2000-х годов, подтвердили, что эссенциальные фосфолипиды способны снижать уровень сахара в крови и нормализовать текучесть крови. Кроме того, ученые пришли к выводу, что лекарства уменьшают вязкость крови.

Лучшими ЭФЛ считаются Эссенциале, Эссенциале Форте Н, Фосфоглив, Эссливер Форте, Антралив, Сирепар, Гепатосан. Выпускаются препараты данного сегмента в виде капсул, суспензии и инъекционных растворов.

Гепатопротекторы используются в составе комплексного лечения стеатогепатита, гепатита ()любого типа), лучевой болезни, псориаза, токсикоза. Можно принимать лекарства в период беременности и лактации. ЭФЛ противопоказаны лишь тем лицам, у которых наблюдается повышенная чувствительность к их активным компонентам или антифосфолипидный синдром.

источник

Рассмотрена эпидемиология, механизмы и факторы риска гепатотоксических реакций на лекарственные средства, клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами.

Epidemiology, mechanisms and risk factors of hepatotoxic reactions on drugs, clinical and morphological presentations of medicinal liver injuries caused by drugs have been reviewed.

Гепатотоксические реакции на лекарственные средства (ЛС) занимают важное место в структуре лекарственно обусловленной заболеваемости и смертности населения и являются основной причиной принятия регуляторных решений в отношении ЛС, включая их отзыв с рынка [1, 2]. Острые лекарственные поражения печени (ЛПП) могут вызывать более 1200 ЛС [3], 200 из которых потенциально гепатотоксичны [4]. По данным фармакоэпидемиологических исследований, ЛПП наиболее часто вызывают парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антимикробные препараты и ЛС, влияющие на ЦНС, что обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и широким применением [5, 6]. В последние годы, в связи с повышением роста потребления, во всем мире наблюдается рост ЛПП, вызываемых растительными препаратами и биологически активными добавками [5–7].

В США 45,5% всех ЛПП и 46,0% случаев лекарственно индуцированной недостаточности печени вызывают антимикробные препараты [5, 9]. Среди них ведущее место в качестве причин ЛПП принадлежит широко применяемым антибактериальным средствам, в том числе противотуберкулезным, амоксициллину/клавуланату и флуклоксациллину [9].

Большинство антибиотикоиндуцированных гепатотоксических реакций носят бессимптомный и транзиторный характер [10]. Частота серьезных гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств в целом составляет меньше 5 на 100 000 назначений [11]. Случаи печеночной недостаточности при лечении большинством препаратов, за исключением отозванного с рынка тровафлоксацина и телитромицина, развиваются крайне редко.

Ряд антибактериальных препаратов способны вызывать дозозависимые токсические поражения печени, которые могут возникать как на фоне приема высокой однократной дозы, так и высокой кумулятивной дозы, накапливающейся в организме при длительном применении препарата. Дозозависимые ЛПП наиболее часто наблюдались при внутривенном введении высоких доз тетрациклинов, особенно во время беременности или в послеродовом периоде [12], однако собственная гепатотоксичность в определенной степени характерна и для других групп антибактериальных препаратов. Тем не менее, большинство ЛПП, развивающихся при применении антибактериальных средств, носят идиосинкратический характер [5].

Считают, что в основе идиосинкратических реакций лежит генетическая предрасположенность, связанная с полиморфизмом множественных генов, регулирующих активность ферментов, участвующих в метаболизме и транспорте ЛС, наличием определенных антигенов класса HLA, гиперпродукцией цитокинов и мутаций митохондриальной ДНК [13]. В частности, это предположение подтверждается сильной корреляцией между наличием аллеля HLA-B*5701 и флуклоксациллин-индуцированным поражением печени [14]. Однако для развития ЛПП, по-видимому, необходимо сочетание нескольких факторов риска, включая негенетические. К последним относятся пол, возраст, нутриционный статус пациента, потребление алкоголя, наличие исходного поражения печени и сопутствующих заболеваний (например, сахарного диабета и ВИЧ-инфекции), степень и путь метаболизма ЛС, лекарственные взаимодействия [13, 15]. Следует отметить, что не все вышеперечисленные факторы риска идиосинкратических ЛПП (иЛПП) являются общепризнанными, роль ряда из них, например, хронического потребления алкоголя, наличия сопутствующих заболеваний и даже исходного поражения печени, продолжает дискутироваться.

Идиосинкратические реакции в отличие от реакций, вызванных собственным токсическим действием препарата, принято считать независимыми от дозы. Однако это верно лишь в определенных пределах. Зависимость между суточной дозой ЛС и частотой развития иЛПП была выявлена, по крайней мере, в двух исследованиях [16]. В частности, было показано, что ЛС, назначаемые в дозах менее 10 мг/сут, крайне редко вызывают иЛПП [17], а результаты анализа 598 случаев иЛПП позволяют предположить, что частота развития этого осложнения, а также его неблагоприятных исходов существенно снижается в случае, если суточная доза препарата не превышает 50 мг [18]. Более того, 81% всех случаев острой лекарственно индуцированной печеночной недостаточности (исключая случаи, связанные с применением парацетамола) в США, потребовавших трансплантации печени, был обусловлен ЛС, применяемыми в дозе свыше 50 мг/сут [19].

Одним из главных механизмов развития ЛПП считается образование реактивных метаболитов ЛС, способных связываться с эндогенными макромолекулами и оказывать непосредственное токсическое или опосредованное иммунологическое действие на печень [10]. Это подтверждается результатами недавно проведенного в США исследования, проанализировавшего риск гепатотоксичности при применении 207 наиболее часто назначаемых пероральных препаратов [18, 20]. Оказалось, что применение ЛС, которые более чем на 50% метаболизируются в печени, достоверно чаще ассоциируется с повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, печеночной недостаточностью, трансплантацией печени и летальными исходами, чем применение ЛС с менее интенсивным метаболизмом. При использовании 12 ЛС, не метаболизирующихся в печени, включая антибиотики цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не было выявлено ни одного случая недостаточности или трансплантации печени, а также фатальных ЛПП. Кроме того, есть данные о взаимосвязи между изоферментами цитохрома P450, принимающими участие в метаболизме ЛС, и развитием ЛПП. Последние чаще вызывают ЛС, подвергающиеся биотрансформации с участием CYP 2C9 и CYP 2C19, чем CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Некоторые препараты могут изменять гепатотоксический потенциал других ЛС путем индукции или ингибирования ферментов цитохрома P450, что приводит к накоплению токсичных метаболитов [2]. Наиболее сильными индукторами ферментов являются рифампицин и противоэпилептические препараты, а также алкоголь и курение. Угнетение ферментов печени могут вызывать 14-членные макролиды (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые средства и антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеаз. Классическим примером ЛПП, возникающего на фоне такого лекарственного взаимодействия, является гепатит при совместном применении изониазида и рифампицина [22]. При применении комбинации двух гепатотоксических ЛС риск ЛПП может повышаться в 6 раз [23].

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени, вызываемых антибактериальными средствами

Клинико-морфологические проявления ЛПП варьируют от бессимптомного повышения уровня печеночных ферментов до фульминантной недостаточности и декомпенсированного цирроза печени. Острые ЛПП принято подразделять на три основные формы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Согласно данным Шведского регистра нежелательных реакций ЛС, наиболее высокая смертность (12,7%) характерна для гепатоцеллюлярной формы поражения, далее следует холестатическая форма (7,8%) и смешанная (2,4%) [24]. Cледует отметить, что один и тот же препарат может вызывать разные формы ЛПП. Проспективный анализ 69 случаев гепатотоксичности, вызванной амоксициллином/клавуланатом, показал, что форма ЛПП может зависеть от продолжительности применения: в первую неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярный тип поражения, во вторую-третью — холестатический, при более длительной терапии — смешанный [25].

У 5–6% пациентов может развиваться хроническое поражение печени [26]. В ряде случаев хронизация наблюдается даже в случае своевременной отмены ЛС, однако основным фактором риска, по-видимому, является продолжающийся прием ЛС при наличии признаков нарушения функции печени [27].

Пенициллины вызывают преимущественно гепатоцеллюлярные поражения печени, хотя при их применении описаны и случаи холестаза с дуктопенией [10]. Холестатический гепатит более характерен для полусинтетических антистафилококковых оксипенициллинов (флуклоксациллина, оксациллина и др.). ЛПП чрезвычайно редко возникают при лечении ампициллином и редко — при лечении бензилпенициллином, феноксиметилпенициллином и амоксциллином [10]. Согласно данным фармаконадзора Великобритании, частота гепатотоксических реакций на амоксициллин колеблется от 0,1–0,2 до 3,0 на 100 000 назначений [12, 40].

Наиболее высоким потенциалом гепатотоксичности среди пенициллинов обладают амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин. Риск гепатотоксичности при применении амоксициллина/клавуланата в 5–9 раз превышает таковой для амоксициллина [40–42], с его применением связано 13–23% всех выявляемых антибиотикоиндуцированных поражений печени [1, 25, 42, 43]. В большом популяционном исследовании типа «случай–контроль» в Великобритании скорректированное отношение шансов (ОШ) развития гепатотоксических реакций при применении амоксициллина/клавуланата (по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии) составило 94,8 (95% ДИ 27,8–323,0) [23]. По оценке австрийских экспертов частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата составляет 17 на 100 000 назначений и превышает таковую для отозванного с рынка тровафлоксацина (5,6:100 000) и телитромицина и (5,5:100 000), применение которого в связи с гепатотоксичностью ограничено регуляторными органами многих стран [2]. Основными факторами риска развития ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом являются возраст старше 65 лет, а также длительные и повторные курсы лечения [25, 40]. В случае сочетания обоих факторов риска частота острых ЛПП может достигать 1 на 1000 пациентов [40]. Амоксициллин/клавуланат также лидирует среди антибиотиков по частоте госпитализаций, связанных с ЛПП [1]. Желтуха при применении амоксициллина/клавуланата развивается с частотой 9,91 случая на 100 000 назначений [44]. К факторам риска ее развития относятся женский пол и пожилой возраст.

Клинико-морфологические проявления ЛПП при лечении амоксициллином/клавуланатом, как указывалось выше, могут зависеть от продолжительности лечения, а также от возраста — для молодых пациентов более характерны гепатоцеллюлярные поражения, в то время как для пожилых — холестатические или смешанные [25]. В двух исследованиях выявлена ассоциация между гаплотипом DRB1*1501-DRB5*0101-DQB1*0602 и амоксициллин-индуцированным холестатическим гепатитом [45, 46].

Несмотря на то, что у большинства пациентов прогноз при поражениях печени, вызванных амоксициллина/клавуланатом, хороший, неблагоприятные исходы (персистирующее поражение, трансплантация печени или смерть), по результатам проспективного исследования, могут наблюдаться у 7% больных [25]. Поскольку риск гепатотоксичности связан, прежде всего, с клавулановой кислотой, ее максимальная суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет ограничена 600 мг/сут, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела [47].

Частота флуклоксацаллин-индуцированных поражений печени по данным британского популяционного исследования составляет 1,8 на 100 000 назначений (или 2,6 на 100 000 потребителей) [23], по расчетам австрийских экспертов — 8,5 на 100 000 назначений [2], частота желтухи — 3,6 на 100 000 назначений [44]. Как указывалось выше, флуклоксациллин-индуцированное поражение печени сильно коррелирует с наличием аллеля HLA-B*5701. Однако ЛПП при приеме флуклоксациллина развивается только у одного из 500–1000 носителей HLA-B*5701, что подтверждает предположение о том, что для возникновения гепатотоксичности необходимо комплексное воздействие генетических и других факторов риска [14].

Применение цефалоспоринов, за исключением цефтриаксона, вызывающего псевдолитиаз (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33), крайне редко ассоциируется с гепатотоксическими реакциями.

Отдельные случаи острой печеночной недостаточности описаны при лечении цефтриаксоном, цефуроксимом, цефазолином, цефотаксимом, а также карбапенемами и азтреонамом [2]. Риск развития ЛПП для препаратов, не метаболизирующихся в печени, низкий [21].

Макролиды могут быть отнесены к числу безопасных лекарственных средств, так как их гепатотоксический потенциал, проявляющийся преимущественно холестатическим гепатитом, расценивается в пределах 3,6 случая на 100 тыс. пациентов. Применение в высоких дозах и/или длительный прием могут увеличить риск развития дисфункции печени [48]. В зависимости от способности взаимодействовать с CYP3A4 все макролиды можно подразделить на три основные группы: 1) сильные ингибиторы этого изофермента (тролеандомицин, эритромицин и кларитромицин); 2) препараты с более слабым действием на CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) препараты, не влияющие на активность CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Препараты первой группы метаболизируются с участием CYP3A4 и посредством N-деметилирования образуют реактивные нитрозоалканы, связывающиеся с цитохромом Р450. Образование комплекса между метаболитом и активным центром фермента происходит путем ковалентной связи, что приводит к необратимому угнетению активности последнего. Препараты второй группы образуют комплексы в меньшей степени, третьей — вообще не образуют комплексы с цитохромом. Считают, что риск гепатотоксичности в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и тролеандомицина (особенно при длительном применении и/или в высоких дозах) и ничтожно мал для азитромицина, спирамицина и диритромицина [48].

Разные эфиры эритромицина имеют разный потенциал гепатотоксичности и в зависимости от этого показателя располагаются в следующем порядке: этилсукцинат > эстолат > стеарат > пропионат [2]. В целом риск гепатотоксических реакций при применении эритромицина оценивается как достаточно высокий [50]. В ряде исследований повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 15% пациентов, получавших эритромицин более 2 недель, гепатит — у 2% [51, 52]. В некоторых странах с развитой системой фармаконадзора эритромицин, согласно результатам анализа спонтанных сообщений, опережает по частоте гепатотоксических реакций амоксициллин/клавуланат, флуклоксациллин и другие антибактериальные средства [53]. Анализ базы фармаконадзора ВОЗ, получающей спонтанные сообщения о нежелательных реакциях на ЛС со всего мира, также показал, что эритромицин, наряду с цефтриаксоном и миноциклином, входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет, и находится на втором месте (после рифампицина) среди антибиотиков, наиболее часто вызывающих ЛПП у новорожденных [54].

Частота развития ЛПП под влиянием эритромицина, рассчитанная на основании результатов клинических исследований и данных фармаконадзора, составила 3,6 на 100 000 назначений [2, 11]. Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, оценивавшем риск развития холестатической желтухи, связанной с применением эритромицина (3,6 на 100 000 потребителей) [55].

Прогноз при ЛПП, вызванном эритромицином, в целом благоприятный, летальные случаи наблюдаются крайне редко [24, 53]. По результатам британского исследования в госпитализации по поводу острого гепатита нуждаются 2,28 из 1 млн пациентов, получавших 10-дневный курс препарата [56].

Данных о кларитромицине меньше, однако опубликованные случаи позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности и, по-видимому, сопряжен с аналогичным риском развития ЛПП [57, 58]. В частности, в британском популяционном исследовании скорректированное отношение шансов гепатотоксичности при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина (6,1 против 5,3) [23]. Аналогичные результаты получены и австрийскими экспертами при расчете частоты гепатотоксичности кларитромицина на 100 000 назначений [2]. Она составила 3,8 (по сравнению с 3,6 для эритромицина). У пациентов пожилого возраста при приеме высоких доз препарата может развиваться обратимый холестатический гепатит [57]. Описаны единичные случаи фульминантной печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами [57–60], а также летальный исход вследствие прогрессирующего холестатического поражения печени у 59-летней женщины с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, получившей короткий курс лечения кларитромицином (1 г/сут в течение 3 дней) [61]. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может существенно повышаться на фоне лекарственных взаимодействий, а также на фоне исходных заболеваний печени [60].

Еще одним хорошо изученным в плане безопасности макролидом является азитромицин. Наряду с эритромицином и кларитромицином он относится к самым широко используемым препаратам этой группы в мире, а в ряде стран значительно опережает по уровню потребления другие макролиды. Например, в США в 2009 г. азитромицин по числу назначений занимал 5-е место среди всех ЛС (53,8 млн рецептов) [62].

По своей химической структуре азитромицин является азалидом (15-членным макролидом) и имеет ряд преимуществ перед другими макролидами, в том числе с точки зрения потенциальной гепатотоксичности. Помимо незначительного метаболизма и ничтожно малого риска лекарственных взаимодействий, это связано и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами. Например, при инфекциях дыхательных путей курсовая доза эритромицина составляет 14 000–20 000 мг, кларитромицина — 7 000–10 000 мг, джозамицина — 10 500–15 750 мг, в то время как азитромицина — 1500 мг.

Низкий потенциал гепатотоксичности азитромицина подтверждается и результатами фармакоэпидемиологических исследований. В обзорной статье Chang C. Y. и Schiano T. D. приводятся данные 7 проспективных и ретроспективных исследований, посвященных изучению гепатотоксичности ЛС при их применении в широкой медицинской практике [63]. Ни в одном из них не выявлено ни одного случая поражения печени, вызванного азитромицином. В Pubmed содержатся публикации лишь о 4 случаях обратимого внутрипеченочного холестаза при приеме азитромицина взрослыми пациентами, большинство из которых имели дополнительные факторы риска [64–67]. У детей описаны только случаи бессимптомного повышения печеночных ферментов [68].

В базе данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях FDA (AERS) у больных, получавших азитромицин, за период с 1.11.1991 г. по 19.07.2000 г. было зарегистрировано 24 случая ЛПП (19 у взрослых и 5 у детей), в 5 из которых азитромицин применяли совместного с потенциально гепатотоксичными препаратами (парацетамолом и/или НПВС) [69]. За этот период число назначений азитромицина превысило 200 млн. Таким образом, частота развития тяжелых гепатотоксических реакций составила менее 0,01 случая на 100 000 назначений (менее 1 случая на 10 000 000 назначений). В базе данных ВОЗ (VigiBase) сообщения о серьезных ЛПП у детей и подростков, получавших азитромицин, отсутствуют [54]. Следует отметить, что при анализе этой базы было выявлено лишь два макролида, применение которых ассоциировалось с гепатотоксичностью у лиц в возрасте до 18 лет, — эритромицин и джозамицин.

На сайте FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) также расположен документ, посвященный анализу зарегистрированных в постмаркетинговый период нежелательных явлений при применении азитромицина у детей и подростков. Анализ основан на данных системы AERS, в которую поступают сообщения от производителей ЛС, медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов. В период с 10.06.2005 г. по 30.09.2009 г. в AERS поступили сообщения о трех случаях серьезных ЛПП у детей, получавших азитромицин, в одном из которых понадобилась трансплантация печени, однако доказать причинно-следственную связь с препаратом не удалось ни в одном из них, так как у всех пациентов имелись другие факторы, которые могли быть причиной ЛПП, включая хроническую сердечную недостаточность, применение других препаратов с гепатотоксическим действием и острый вирусный гепатит.

Другие макролиды в связи с более редким применением хуже изучены в фармакоэпидемиологических исследованиях, однако при их использовании также описаны ЛПП, включая серьезные [71–73].

Среди родственных макролидам соединений наибольшее беспокойство с точки зрения риска гепатотоксичности вызывает единственный представитель группы кетолидов телитромицин. Небольшое и умеренное повышение уровня АЛТ при применении этого препарата было зарегистрировано еще на стадии домаркетинговых испытаний. В частности, в III фазе клинических исследований повышение уровня АЛТ в группе пациентов, получавших телитромицин, наблюдалось достоверно чаще, чем в группе плацебо. При применении препарата в медицинской практике были зарегистрированы серьезные гепатотоксические реакции, в том числе потребовавшие трансплантации печени и с летальным исходом. На основании анализа постмаркетинговых данных, содержащихся в базе данных FDA, была рассчитана частота сообщений о печеночной недостаточности при применении телитромицина, которая составила 167 случаев на 1 млн человеко-лет [74]. По данным производителя, телитромициноиндуцированный гепатит встречается с частотой 7 случаев на 10 000 пролеченных пациентов [75]. Анализ спонтанных сообщений, поступающих в базу данных нежелательных реакций FDA, показал, что риск гепатотоксичности при применении телитромицина на 82% выше, чем при применении других ЛС [76]. ЛПП, вызываемое телитромицином, характеризуется быстрым появлением симптомов, в том числе желтухи, лихорадки, боли в животе и в некоторых случаях асцита [10]. Из 42 недавно опубликованных случаев гепатотоксичности в 25 развилась желтуха, в 32 — понадобилась госпитализация, в 14 были диагностированы тяжелые ЛПП (степень 4 и 5), одному пациенту была пересажена печень, четверо пациентов умерли [77]. При повторном введении телитромицина больному, у которого во время предыдущего курса лечения наблюдались нежелательные эффекты со стороны печени, развился рецидив острого гепатита [78]. В связи с гепатоксичностью в США и Евросоюзе применение препарата ограничено случаями внебольничной пневмонии, возбудители которой резистентны к другим антибиотикам.

Умеренное повышение уровня АЛТ в сыворотке крови рассматривается как групповой эффект фторхинолонов. Тяжелые ЛПП, наблюдавшиеся при применении отозванных с рынка тровафлоксацина и темафлоксацина, связывают с наличием в их структуре дифторфенилового радикала. Другие фторхинолоны даже при применении у пациентов с исходными заболеваниями печени, в том числе при длительном лечении в составе противотуберкулезных схем, крайне редко вызывали выраженные гепатотоксические реакции [12, 79, 80],

Учитывая большой объем потребления препаратов этой группы, считается, что частота гепатотоксических реакций, особенно тяжелых, при применении фторхинолонов очень низкая [11]. Например, по данным фармаконадзора во Франции, частота гепатита, некроза и печеночной недостаточности составляет для левофлоксацина менее 1 случая на 5 млн назначений [81]. Риск гепатотоксических реакций при применении моксифлоксацина может быть выше. Данные клинических исследований и фармаконадзора позволяют предположить, что повышение уровня печеночных ферментов наблюдается примерно у 1–5% пациентов [82]. В литературе описано не менее 9 летальных исходов, обусловленных ЛПП при применении данного препарата [10]. Случаи печеночной недостаточности, в том числе с летальными исходами, описаны и при применении других фторхинолонов, в частности ципрофлоксацина и левофлоксацина. Гепатоцеллюлярных поражений при применении гемифлоксацина до сих пор не описано, однако считают, что это связано, прежде всего, с его недолгим пребыванием на рынке [10].

Потенциал собственной гепатотоксичности у аминогликогликозидов низкий или полностью отсутствует [10], однако есть сообщения о единичных случаях серьезных ЛПП при их применении [83]. У пациентов с заболеваниями печени повышается риск развития нефротоксических реакций аминогликозидов [84].

Внутривенное введение высоких доз тетрациклинов, как указывалось выше, ассоциируется с высоким риском гепатотоксичности, однако при приеме низких доз внутрь препараты этой группы очень редко вызывают ЛПП. В одном исследовании частота ЛПП составила 1 случай на 18 миллионов суточных доз, в другом — 3,7 случая на 100 000 потребителей или 1,5 случая на 100 000 назначений [23, 85]. Характерным поражением печени, обусловленным высокими внутривенными дозами, является микровезикулярный стеатоз, низкими пероральными дозами — холестаз [10]. Незарегистрированный в РФ миноциклин, наряду с нитрофурантоином, наиболее часто среди антибактериальных препаратов вызывает хронический аутоиммунный гепатит [86].

При применении недавно появившегося на рынке представителя близкой к тетрациклинам группы глицилциклинов тигециклина ЛПП пока не описано [10].

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол могут вызывать холестаз и некроз клеток печени. В исследовании типа «случай–контроль» отношение шансов развития ЛПП при применении сульфаниламидов составило 11,4, число госпитализаций на миллион пациентов, получивших 10-дневный курс лечения, — 4,8 случая [56]. Самый гепатотоксичный препарат этой группы — сульфасалазин [10]. Согласно результатам британского исследования, частота нежелательных реакций со стороны печени при его применении составляет 1 на 1000 потребителей и аналогична таковой для амоксициллина/клавуланата [23]. Большинство гепатотоксических реакций сульфаниламидов носят легкий характер и саморазрешаются в течение нескольких недель после отмены, однако описаны и тяжелые нежелательные реакции, включая случаи развития фульминантной печеночной недостаточности при применении ко-тримоксазола [87, 88]. Риск гепатотоксических реакций сульфаниламидов выше у медленных ацетиляторов [89].

Наиболее хорошо изученный препарат в группе линкосамидов — клиндамицин. Для него характерен смешанный тип поражений печени [10]. У 50% больных наблюдается бессимптомное повышение уровня АЛТ, который возвращается к норме, несмотря на продолжающееся лечение [2]. Тяжелые ЛПП наблюдаются редко [90].

При длительном лечении линезолидом описан единственный случай тяжелой печеночной недостаточности и лактоацидоза, при биопсии печени был выявлен микровезикулярный стеатоз [91]. Это поражение связывают с нарушением функции митохондрий под влиянием препарата [92].

Наиболее хорошо изученный препарат данной группы — нифурантоин. Он может вызывать острый (холестатический или грануломатозный) гепатит [56] или хронический аутоиммунный гепатит с образованием антиядерных антител, антител к гладким мышцам, гипергаммаглобулинемией и типичной гистологической картиной [86]. Частота ЛПП низкая — около 0,0003% [2]. Одним из главных факторов риска считается длительное применение препарата (более 10 дней). Прогноз в целом хороший, как правило, отмена препарата приводит к быстрому улучшению. Гепатоксические реакции описаны в основном у женщин, однако это связывают с преимущественным применением нитрофурантоина для профилактики и лечения неосложненных инфекций мочевых путей у этой категории пациентов.

Гипербилирубинемия является наиболее частым побочным эффектом при длительном применении фузидиевой кислоты [93]. Она может вызывать дозозависимые холестатические реакции, особенно при внутривенном введении. В основе этих поражений могут лежать два механизма нарушения выведения желчи под влиянием препарата [94].

Производные нитроимидазола, включая наиболее широко применяемый препарат этой группы метронидазол, крайне редко ассоциируются с гепатотоксичностью, особенно тяжелой. В доступной литературе имеется лишь одно сообщение о развитии фульминантной печеночной недостаточности при применении у молодой женщины с желтухой в анамнезе на прием этого препарата [95], а также четыре сообщения об умеренной или тяжелой гепатотоксичности, включая случай, потребовавший трансплантации печени вследствие массивного подострого некроза, у пациентов, получавших комбинированный препарат метронидазола и спирамицина [73].

При применении хлорамфеникола описаны редкие случаи холестаза и желтухи. Поскольку применение препарата на протяжении нескольких десятилетий строго ограничено в большинстве стран из-за серьезных гематологических реакций, оценить риск его гепатотоксических реакций в фармакоэпидемиологических исследованиях, проводимых преимущественно в Северной Америке и Западной Европе, не представляется возможным. Хлорамфеникол является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому риск гепатотоксичности может повышаться на фоне лекарственных взаимодействий.

Более подробная характеристика гепатотоксических реакций при применении антибактериальных средств, представлена в таблице. (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33).

Таким образом, антибактериальные препараты, несмотря на относительную низкую частоту гепатотоксических реакций, особенно серьезных, в целом могут быть причиной ЛПП. При назначении антибиотиков следует учитывать известные факторы риска, в том числе характерные для конкретных препаратов (см. табл. «Частота и характеристика гепатотоксических реакций, вызванных наиболее широко применяемыми антибактериальными средствами [10]» на стр. 32–33). Во многих случаях гепатотоксические реакции антибиотиков имеют идиосинкратическую природу и не могут быть предусмотрены, поэтому до того, как будут определены генетические факторы, способствующие их развитию, и разработаны доступные для рутинного применения фармакогенетические тесты, основной мерой профилактики тяжелых ЛПП является бдительность врачей и пациентов в отношении признаков гепатотоксичности и в случае их появления — быстрая отмена препарата [10].

Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Е. А. Ушкалова*, доктор медицинских наук
Э. А. Коровякова**, кандидат медицинских наук, доцент

*ФГБУ НЦ АГиП имени академика В. И. Кулакова Минздравсоцразвития РФ,
**РУДН, Москва

источник