Меню Рубрики

Антикоагулянты непрямого действия нарушают синтез протромбина в печени

Антикоагулянты понижают свертывание крови. По направленнос­ти действия они относятся к двум основным группам (табл. 18.1).

1. Антикоагулянты прямого действия (влияющие на факторы
свертывания непосредственно в крови):

2. Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез
факторов свертывания крови — протромбина и других в пе­
чени):

Неодикумарин, фенилин, варфарин.

Локализация их действия показана на рис. 18.2.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 18

Таблица 18.1.Сравнительная характеристика антикоагулянтов прямого и непрямого действия

;^S-E : .:V:’/^S:^
Антикоагулянты прямого действия (гепарины) Анти коа гул я нты непрямого действия (неодикумарин, фенилин, варфарин)
Локализация действия Кровь Печень
Механизм действия Нарушение превращения протромбина в тромбин в крови’ Нарушение биосинтеза факторов свертывания (в частности протромбина) в печени
Путь введения Парентеральный Энтеральный
Скорость развития эффекта Развивается быстро (секунды) Развивается медленно (часы)
Продолжительность действия Часы Дни
Длительность применения Часы, дни Недели, месяцы
Антагонисты Протамина сульфат Витамин К,

1 Естественный гепарин приводит также к инактивации тромбина.

Активаторы из тканей и крови

Профи бринолизин (плазминоген)

Неодикумарин Синкумар Фенилин и»

Фибринопептиды (продукты протеолиза)

(-) — угнетающее действие; (+) — стимулирующее действие.

Рис.18.2. Направленность действия веществ, влияющих на свертывание крови и

Фармакология с общей рецептурой

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин (Нера-rinum) — естественное противосвертывающее вещество, образу­емое в организме тучными клетками. В крови он нарушает пере­ход протромбина в тромбин, а также инактивирует тромбин. Поскольку в норме тромбин активирует переход фибриногена в фибрин, этот процесс угнетается и свертывание крови понижа­ется.

Так как гепарин влияет на факторы свертывания непосредствен­но в крови (антикоагулянт прямого действия), он активен не толь­ко в организме, но и in vitro. В больших дозах он угнетает агрегацию тромбоцитов.

Гепарин эффективен только при парентеральном введении. Наи­более часто его вводят внутривенно. Действие наступает быстро (при внутривенном введении сразу же после инъекции).

В последние годы создана новая группа препаратов — низкомо­лекулярные гепарины — фраксипарин (Fraxiparin), э н о к с а -п а р и н (Enoxaparine). Обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Угнетают переход протромбина в тромбин, но, в отличие от гепарина, не оказывают ингибирующе-го влияния на тромбин. По сравнению с гепарином имеют боль­шую биодоступность и продолжительность действия.

Антагонистом гепарина является протамина сульфат (Protamini sulfas), который, взаимодействуя с гепарином, инакти­вирует его.

Гирудин (Hirudinum) продуцируют медицинские пиявки. В настоящее время получен методом генной инженерии. Актив­ный антикоагуляпт прямого действия, прямой ингибитор тромби­на. Инактивирует тромбин без участия антитромбина III.

К антикоагулянтам непрямого действия относятся н е о д и к у -марин (Neodicumarinum), ф е н и л и н (Phenylinum), в а р ф а -р и н (Warfarin) и др. Эти вещества угнетают в печени синтез факторов свертывания крови, в частности протромбина, из кото­рого в обычных условиях в крови образуется тромбин. Эффект препаратов связан с нарушением образования активной формы витамина К,, который играет важную роль в процессе синтеза протромбина в печени. В отличие от гепарина, антикоагулянты непрямого действия эффективны только в условиях целого орга­низма; in vitro они не действуют. Для них характерны длительный латентный период, постепенное нарастание эффекта и продол­жительное действие.

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 18

Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является в и -та м и н К,.

Антикоагулянты применяют для профилактики и лечения тром­бозов и эмболии (при тромбофлебите, тромбоэмболиях, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца). Если нуж­но быстро понизить свертываемость крови, то вводят гепарин. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагу­лянты непрямого действия.

источник

Механизм действия основан на антагонизме с витамином К.

Витамин К участвует в синтезе в печени

II (протромбина), VII, IX, X факторов свёртывания крови.

Антикоагулянты ингибируют витамин-К-редуктазу,

предотвращают восстановление витамина К в активную форму, что приводит к

нарушению синтеза факторов свертывания.

Раньше и сильнее страдает образование активного тромбопластина,

запускающего каскад, затем ключевого фактора X и протромбина.

Препараты эффективны только в организме.

Препараты действуют не сразу, поскольку в крови факторы свёртывания уже есть.

Латентный период у разных препаратов составляет 24-72 часа.

Эффект наблюдается в течение нескольких суток (1-5).

Критерии эффективности лечения – протромбиновое время и протромбиновый индекс.

Фармакологические антагонисты – препараты витамина К.

Побочные эффекты

Содержание протромбина в крови определяют каждые 2-3 дня.

Исследуют мочу в связи с возможным развитием гематурии.

Диспептические расстройства – тошнота, рвота.

3. Кожные аллергические реакции.

Лечение и профилактика тромбообразования.

1. Для предупреждения тромбообразования при инфаркте миокарда и стенокардии.

Лечение и профилактика тромбофлебитов.

Предупреждение тромбообразования при облитерирующем эндартериите.

Лечение цереброваскулярных синдромов

5. Предупреждение тромбоза при пороках сердца, осложненных аритмией,

после протезирования сердечных клапанов и сосудов и т.д.

После снижения уровня протромбина до 40-50% лечение продолжают малыми дозами.

Протромбиновое время должно увеличится в 1,5-2,5 раза относительно нормы.

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ

Препараты проникают через плаценту, выделяются в молоко матери.

Принципы назначения препаратов:

— раннее начало лечения

— назначение в оптимальных дозах

(при недостаточной дозе возможно возникновение тромбоэмболии венозных и артериальных

Сосудов, в частности, лёгочных).

— постоянный контроль за свёртываемостью крови

(по изменениям параметров трмбоэластограммы, протромбинового времени, протромбинового

Дозы антикоагулянтов подбирают таким образом, чтобы индекс протромбина смнизился до

40-60% и длительно удерживался на этом уровне.

— при отмене препаратов дозы уменьшают постепенно.

Внезапная отмена может вызвать резкое и быстрое компенсаторное повышение концентрации

Протромбина и других факторов свёртывания крови.

— целесообразно комбинировать антикоагулянты непрямого действия с гепарином.

Наиболее широко применяется в США и странах Западной Европы.

Назначают в виде натриевой соли, имеющей 100%-ю биодоступность.

Максимальный эффект – через 36-72 часа.

Быстрое, но непродолжительное действие.

Максимальный эффект через 18-30 часов.

Продолжительность действия 2-3 дня.

Большая длительность действия – до 7-14 дней.

Максимальная выраженность эффекта – на 2-3 сутки.

Это препарат выбора для продолжительной терапии.

Аценокумарол=Синкумар

Небольшая длительность действия, наибольший эффект через 36-48 часов.

Умеренное мочегонное действие.

Фениндион=Фенилин

Максимальная выраженность эффекта – через 24-48 часов.

Длительность действия 1-3 дня.

Выражен кумулятивный эффект.

Окрашивание кожи ладоней, а также мочи в красно-оранжевый цвет.

Наибольший эффект через 12-20 часов, длится 4-5 дней.

АНТИАГРЕГАНТЫ

агрегацию тромбоцитов, индуцированную повреждениями эндотелия,

тормозящие формирование тромба,

растворяющие уже образовавшиеся тромбы.

Ацетилсалициловая кислота

Антиагрегационное действие связано с влиянием на биосинтез, высвобождение и метаболизм простагландинов.

1) Необратимо подавляет активность циклооксигеназы

2) Нарушает синтез тромбоксана А2 стимулятора агрегации тромбоцитов.

Эффект возникает при использовании небольших доз препарата (0,1 – 0,3 г в сутки).

Большие дозы тормозят также образование простациклина,

что нивелирует антиагрегационный эффект.

3)Обладает небольшой антикоагулянтной активностью — антагонист витамина К.

Нарушает в печени активацию витамин К-зависиммых факторов свертывания крови (II, IV,IX,X)

4) Угнетает простагландинсинтазу,

уменьшает синтез простагландинов Н2, G2– триггеров агрегации

Поскольку АСК подавляет циклооксигеназу необратимо,

антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита- 5-7 дней.

Способность необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов

выгодно отличает АСК от ряда других антитромбоцитарных препаратов,

продолжительность действия которых не превышает нескольких часов.

Препараты ацетилсалициловой кислоты

Содержит 0,05 или 0,1 ацетилсалициловой кислоты.

Содержит 0,1 или 0,3 ацетилсалициловой кислоты.

тромбозов коронарных сосудов

тромбозов нижних конечностей

Тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда

Повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов

Эффект отмечается при приеме 200-300 мг в сутки.

В дозах 1,0-1,6 в сутки – опасность кровотечения

Побочные эффекты Обострение гастрита, язвенной болезни. Осторожно у лиц пожилого возраста Cульфинпиразон = антуран

1. Угнетает синтез тромбоксана А2

2 .Угнетает реакцию высвобождения АДФ – тормозит обратимую фазу

3. Угнетение агрегации до 72 часов

Назначается в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки,

курсом до 1,5 месяцев и больше

Более эффективен, чем АСК при инфаркте миокарда,

но менее эффективен при нарушении мозгового кровообращения

Побочные эффекты Диспептические расстройства Обострение гастрита, язвенной болезни

1. Ингибирует аденозиндезаминазу (фермент разрушающий аденозин).

Аденозин является антагонистом эндогенного агреганта – аденозинфосфата. АДФ

2.Ингибирует фосфодиэстеразу для цАМФ.

В результате в тромбоцитах возрастает его концентрация,

удерживая кальций в связанном состоянии.

В результате снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрегации.

-При постоперационных тромбозах (с гепарином)

-Для профилактики тромбоэмболий в сердечно-сосудистой хирургии

По антиагрегантной активности близок к ацетилсалициловой кислоте, но имеет меньше побочных эффектов.

Назначается по 300 мг в сутки (иногда 100-150 мг) в течение 4-6 недель

Внутривенно обязательно медленно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Нельзя вводить в одном шприце с другими препаратми – осадок закупоривает просвет иглы.

Головокружение, головные боли

1.Ингибирует циклооксигеназу и тробмоксансинтетазу.

2.Уменьшает образование тробмоксана А2

3.Угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов различного генеза.

(адреналин, коллаген, арахидоновая кислота)

4.Не влияет на факторы свертывания крови.

-Профилактика тромбообразования (экстракорпоральное кровообращение)

-Ишемические церебрососудистые состояния

1.Наиболее сильный ингибитор агрегации тромбоцитов

2. Действует на простациклиновые рецепторы

Увеличивает активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в тромбоцитах

5. Не уменьшает синтез тромбоксана А2

Нарушения мозгового кровообращения

Назначают внутривенно капельно

1.Действует на мембрану тромбоцитов

2.Препятствует образованию межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков

3.Селективно ингибирует АДФ-вызванную агрегацию

4. Очень сильно угнетает адгезию тромбоцитов

5. Улучшает реологию – снижает вязкость плазмы

Метаболизм в печени – активные метаболиты !

Эффективнее после энтерального введения, низкая активность in vitro.

Не влияет на метаболизм арахидоновой кислоты

Профилактика и лечение тромбоза коронарных, мозговых и периферических сосудов.

Назначается 500 мг в сутки (2,0 г в день)

С осторожностью комбинировать с аспирином и сульфинпиразином

(потенциирование эффекта – разные механизмы действия), возникновение геморрагий

1.Антагонист рецепторов тромбоксана А2 и ПГ Н2

2. Усиливает действие стрептокиназы

3. Увеличивает активность тканевых активаторов плазминогена

4. Повышает фибринолитическую активность крови

Рационально комбинировать с ингибиторами тробмоксансинтетазы

Назначается 400 мг в сутки до 6 месяцев

1. Селективное ингибирование тромбоксансинтетазы

Не влияет на синтез простациклинов и простагландинов

Большая эффективность – новый препарат

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ

Фибрин, образующийся в процессе свертывания крови, подвергается расщеплению – фибринолизу.

Фибринолиз – защитный механизм.

Препятствует избыточному отложению фибрина и сохраняет нормальные условия для микроциркуляции.

Фибринолитическая активность крови зависит от:

1. Содержания плазминогена и его активаторов

2. Содержания ингибиторов фибринолиза

Тканевые активаторы плазминогена – 2 типа:

ТАП 1 – протеазы (85% внешней фибринолитической активности)

-синтезируются в эндотелиальных клетках

-образуются в процессе микросомального и лизосомального окисления в органах (кроме печени)

-синтезируется в моноцитах, макрофагах и выделяется в кровь в небольших количествах

ТАП 2 – урокиназа (15% внешней фибринолитической активности)

-вызывает активацию циркулирующего плазминогена

ТАП активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина.

Образующийся плазмин лизирует фибрин до продуктов деградации фибрина, которые проявляют

-тормозят полимеризацию фибринмономера

-тормозят агрегацию тромбоцитов

Ингибиторы активаторов плазминогена – 2 типа: (протеазы)

-продуцируются эндотелиоцитами, гепатоцитами

их выработка повышена при воспалительных процессах, при инфаркте миокарда.

-продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами

-угнетает урокиназную активность

большое количество продуцируется клетками злокачественных опухолей

-находятся в плазме в избытке

Наибольшее значение – альфа2-гликопротеид с молекулярной массой 65.000 –70.000 Д.

-необратимо нейтрализует циркулирующий плазмин

-препятствует связыванию плазмина с фибрином

Ф И Б Р И Н О Л И Т И Ч Е С К И Е С Р Е Д С Т В А

Читайте также:  Можно ли прогревать печень при болях

Непрямого действия (тканевые активаторы плазминогена)

ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРОМБОЛИТИКИ)

Протеолитический фермент, получают из плазминогена плазмы доноров.

Расщепление пептидных связей в молекуле полимеризированного фибрина

(в результате – фрагментация молекулы).

Кроме того, способствует активации эндогенного катализатора плазминогена (подобно плазмину)

При тромбоэмболических осложнениях внутривенно, капельно

(тромбоэмболии легочной артерии, периферических сосудов, остром инфаркте миокарда, остром тромбофлебите).

Внутривенно капельно в 5% р-ре глюкозы в течение 2-12 час

в дозе до 80 000 — 100 000 ЕД/сут

1.Обусловлены антигенными свойствами: аллергические реакции, лихорадка.

Фермент, продуцируемый бета-гемолитическим стрептококком.

Активирует превращение плазминогена в плазмин.

Плазмин обладает способностью расщеплять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови.

Это превращение катализируется комплексом, который образует стрептокиназа с неактивной фракцией плазминогена.

Малые дозы стрептокиназы неэффективны (образуются лишь небольшие порции комплекса).

Внутривенно или внутриартериально.

1.Обусловлены антигенными свойствами:

аллергические реакции, лихорадка

2. Боли в суставах, тошнота. рвота

3.Особая опасность – возможность кровотечений

(так как происходит быстрое образование в крови высоких концентраций плазмина).

Тогда назначают ингибиторы фибринолиза – эпсилон-аминокапроновую кислоту.

Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.

Это стрептокиназа, иммобилизированная на водораствормой полисахаридной матрице.

Стрептокиназа защищается от взаимодействия с естественными ингибиторами,

снижается токсичность и антигенность ее белкового компонента (меньше побочных эффектов).

Постепенная биодеградация молекулы полисахарида обеспечивает равномерное и пролонгированное высвобождение и действие фермента.

Вводится однократно, внутривенно, струйно.

Геморрагический синдром возникает реже.

Фермент, который синтезируется в почках и содержится в моче.

В отличие от стрептокиназы не обладает выраженными антигенными свойствми.

Действие непродолжительное (15 мин.)

Высокая стоимость, трудность получения.

Тканевой активатор плазминогена.

Фермент, синтезируюмый клетками млекопитающих .

Способен превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина.

Никотиновая кислота, анаболичесакие стероиды

Обладают отчетливой фибринолитической активностью.

1.Острый распространенный тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей.

2. Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии.

3. Менее выраженная трромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС.

4. Артериальный тромбоз при невозможности хирургического вмешательства.

5. Хронические стенозы крупных артериальных сосудов.

Высокое сродство к фибрину, незначительное повышение общей фибринолитической активности.

источник

Задание 1. Заполните таблицу.

Сравнительная характеристика антиагрегантов

Препараты Пути введения Режим дозирования Побочные эффекты
Кислота ацетилсалициловая
Тиклопидин
Дипиридамол
Абциксимаб

Задание 2.Дайте сравнительную характеристику фибринолитиков

Параметры сравнения Стрептокиназа Урокиназа Алтеплаза
Локализация действия В тромбе и в плазме крови
Преимущественно в тромбе
Пирогенные и аллергические реакции

Задание 3. Дайте сравнительную характеристику антикоагулянтов.

Препараты
Гепарин Надропарин Лепирудин Аценокумарол
Активность in vitro
Активность in vivo
Механизм действия Угнетает ф-ры свертывания в плазме (в комплексе с антитромбином III)
Угнетает ф-ры свертывания в плазме (независимо от антитромбина III)
Угнетает синтез ф-ров свертывания в печени
Пути введения Парентерально
Внутрь
Скорость развития эффекта
Антагонист при передозировке
Показания Препараты
Гепарин К-та ацетилсалициловая Далтепарин Аценоку марол К-та аминокапроновая Алтеплаза
Острые тромбозы, тромбоэмболии
Профилактика тромбозов
Профилактика ИМ
Кроовтечения
Передозировка антикоагулянтов
Терапия ИМ

Задания для самоконтроля

I.Какое средство угнетает агрегацию тромбоцитов?

1. Контрикал. 2 Дипиридамол. 3. Амбен. 4. Неодикумарин. 5. Кислота аминокапроновая. 6. Фенилин.

II.Отметить препараты – производные кумарина:

1. Фенилин. 2. Синкумар. 3. Варфарин. 4. Неодикумарин. 5. Дипиридамол.

III.Отметить препараты, увеличивающие активность профибринолизина:

1. Стрептокиназа. 2. Кислота аминокапроновая. 3. Урокиназа. 4. Алтеплаза.

IV.Какие из перечисленных препаратов действуют только in vivo?

1. Гирудин. 2. Гепарин. 3. Фенилин. 4. Цитрат натрия. 5. Неодикумарин.

V.Для профилактики тромбообразования применяют:

1. Урокиназа. 2. Дипиридамол. 3. Тиклопидин. 4. Стрептокиназа. 5. Алтеплаза.

VI.Указать возможные механизмы действия средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов:

1. Уменьшение синтеза тромбоксана в тромбоцитах. 2. Блокада тромбоксановых рецепторов в тромбоцитах. 3. Блокада простациклиновых рецепторов в тромбоцитах. 4. Блокада гликопротеиновых рецепторов в тромбоцитах. 5. Блокада пуриновых рецепторов в тромбоцитах. 6. Блокада серотониновых рецепторов в тромбоцитах.

VII.Механизм действия кислоты ацетилсалициловой:

1. Ингибирует циклооксигеназу и нарушает образование тромбоксана. 2. Блокирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитов. 3. Стимулирует простациклиновые рецепторы тромбоцитов. 4. Блокирует гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов. 5. Оказывает антиагрегантный эффект в невысоких дозах.

VIII.Механизм антиагрегантного действия абциксимаба:

1. Блокирует тромбоксановые рецепторы тромбоцитов. 2. Ингибирует циклооксигеназу и нарушает образование тромбоксана. 3. Стимулирует простациклиновые рецепторы тромбоцитов. 4. Блокирует пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствует действию на них АДФ. 5. Блокирует гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов и препятствует связыванию с ними фибриногена.

IX.Что характерно для дипиридамола?

1. Блокирует гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов. 2. Ингибирует циклооксигеназу и нарушает образование тромбоксана. 3. Ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов и повышает содержание в них цАМФ. 4. Вызывает коронарорасширяющий эффект.

X.Механизм противосвертывающего действия гепарина:

1. Угнетает синтез протромбина в печени. 2. Связывает ионы кальция, нарушая переход протромбина в тромбин. 3. Усиливает угнетающее действие антитромбина III на переход протромбина в тромбин.

XI.Что характерно для низкомолекулярных гепаринов?

1. Усиливают угнетающее действие антитромбина III на переход протромбина в тромбин. 2. На фоне действия препаратов не происходит угнетения активности тромбина. 3. На фоне действия препаратов активность тромбина угнетается в большей степени, чем на фоне гепарина. 4. Обладают выраженной антиагрегантной активностью. 5. Действуют более продолжительно, чем гепарин.

XII.Механизм противосвертывающего действия антикоагулянтов непрямого действия:

1. Нарушают переход протромбина в тромбин. 2. Угнетают синтез протромбина и проконвертина в печени. 3. Ингибируют тромбин.

XIII.Что характерно для антикоагулянтов непрямого действия:

1. Вводятся внутрь. 2. Вводятся парентерально. 3. Действие развивается сразу и продолжается 2-6 ч. 4. Действие развивается медленно и продолжается 2-4 дня. 5. Эффективны только in vivo. 6. Эффективны in vivo и in vitro. 7. Кумулируют. 8. Применяются для предупреждения тромбообразования. 9. Антагонист – витамин К1.

XIV.Что характерно для стрептокиназы?

1. Вызывает фибринолитический эффект, взаимодействуя с профибринолизином. 2. Стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин только в тромбе. 3. Стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин в тромбе и в плазме крови. 4. Может вызвать кровотечение.

XV.Механизм антифибринолитического действия кислоты аминокапроновой:

1. Угнетает переход профибринолизина в фибринолизин. 2. Оказывает прямое угнетающее действие на фибринолизин. 3. Действует непосредственно на фибрин, стабилизируя его.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Только сон приблежает студента к концу лекции. А чужой храп его отдаляет. 8582 — | 7403 — или читать все.

95.83.2.240 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

источник

Мы продолжаем знакомить с лекарственными средствами, действующими на процесс свертывания крови.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

Ранее читатели познакомились с фибринолитическими (тромболитическими) препаратами, которые используют для растворения уже образовавшихся тромбов. Настоящая статья посвящена средствам, которые препятствуют образованию тромбов и предупреждают возникновение тромбозов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует процесс свертывания крови и таким образом останавливает кровотечение из поврежденного сосуда. Этот сложный многоступенчатый процесс требует комбинированной активации плазменных, сосудистых, тромбоцитарных факторов. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. В этом гемокоагуляционном каскаде задействованы важнейшие компоненты: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тканевой тромбопластин (III), ионы кальция (IV), проакцелерин (V), антифибринолизин или проконвертин (VII), антигемофильный глобулин А (VIII), Кристмас–фактор (IX) и фактор Стюарта–Прауэра (Х), и др. Факторы свертывания крови являются проферментами и в результате активации превращаются в протеолитические ферменты. На каждой стадии неактивный энзимоген превращается в более активный фермент.

Первым этапом формирования тромбов является прилипание (адгезия) тромбоцитов. Тромбоциты не прилипают к интактному эндотелию и не слипаются друг с другом (агрегация), если не поврежден эндотелий и не обнаружены субэндотелиальные структуры. Адгезия тромбоцитов происходит при участии гликопротеина, присутствующего в плазме крови, тромбоцитах и эндотелии сосудов, названного фактором фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда связывается с гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты приобретают шиповидно–сферическую форму, что облегчает их агрегацию и адгезию, т.е. взаимодействие их друг с другом и с поверхностью поврежденного эндотелия.

Фактор фон Виллебранда и проакцелерин после активации выполняют роль кофакторов, повышающих протеолитическую активность. Проконвертин изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм eгo протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный проконвертин (корвертин) вместе с тканевым фактором и ионами Са 2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз Кристмас-фактора и фактора Стюарта–Прауэра, они активируются. Активный фактор Кристмаса (IXа), в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х. Активный фактор Стюарта–Прауэра (Ха) действует на протромбин (фактор II) и превращает его в активный тромбин (IIа). В дальнейшем тромбоциты активируются коллагеном и первыми порциями тромбина, образовавшегося в сосудистой стенке. Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са 2 + связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2+ . При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 50 и более раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX, Х связываться с ионами Са 2 + . Фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки γ–карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2 + . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные факторы свертывания крови и нарушается образование фибриновых нитей.

Для человеческого организма оптимальным является наличие равновесия между этими процессами (система гемостаза). Функция этой системы заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений, при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов.

В зависимости от характера, механизма действия, скорости и длительности влияния на процесс тромбообразования лекарственные средства подразделяются на следующие подгруппы:

  1. Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания крови.
  2. Антикоагулянты непрямого действия, нарушающие образование протромбина в печени.
  3. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, понижающие уровень цитоплазматического Са 2+ и препятствующие слипанию тромбоцитов.
  4. Фибринолитики (тромболитики), стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин и разрушающие нити фибрина (МА №11 – 12/16).

Антикоагулянтами называются средства, ингибирующие активные факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле или нарушающие образование факторов свертывания в печени и, таким образом, препятствующие образованию тромбов. Нарушения процесса свертывания крови в ту или другую сторону вызывают тяжелые заболевания.

Показаниями к применению антикоагулянтов являются:

  • профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний;
  • предупреждение тромбоза коронарных и периферических артерий;
  • нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда;
  • профилактика и лечение тромбоза глубоких вен;
  • тромбоэмболии легочной артерии;
  • профилактика тромбообразования, при фибрилляции предсердий;
  • ангиопластика коронарных сосудов;
  • предупреждение и ограничение тромбообразования, при оперативных вмешательствах;
  • поддержание жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и промывании венозных катетеров;
  • проведение гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа.

Антикоагулянты прямого действия препятствуют образованию фибрина и способствуют действию на них фибринолитических факторов. Эти средства предупреждают появление тромбов или прекращают рост уже образовавшихся тромбов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Читайте также:  Как узнать что у меня болит именно печень

1. Препараты гепарина: Гепарин стандартный (нефракционированный), Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс);
1а. Комбинированные препараты, содержащие гепарин: Венолайф, Венабос, Венитан форте, Гепатромбин, Гепатромбин Г, Гепатромбин С, Гепариновая мазь, Долобене, Контрактубекс, Нигепан, Тромблесс Плюс, Троксевазин Нео;
2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: Надропарин–кальций (Фраксипарин), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин-натрий (Антифибра, Клексан);
3. Дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
4. Гепариноиды мукополисахариды: Гепариноид Зентива, Гепариноид Лечива Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф);
5. Прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра): Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто), Фондапаринукс–натрия (Арикстра);
6. Избирательные прямые ингибиторы тромбина: Бивалирудин (Ангиокс), Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса);
7. Препарат антитромбина III — Антитромбина III человеческий (гликопротеин);
8. Препараты гирудина: Лепирудин;
9. Пиявка медицинская, Пиявит (порошок пиявок);
10. Натрия цитрат, для консервирования крови.

Антикоагулянты прямого действиядействуют непосредственно в крови, применяются парентерально и перорально. При применении этих препаратов могут возникать побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек и др.), тромбоцитопения, гиперкалиемия, при длительном применении — остеопороз и др.

Гепарин, сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D–глюкозамина и D–уроновой кислоты. Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки свиного кишечника и из бычьих легких. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.

Препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Механизм действия гепарина сложен. Гепарин собственно сам антикоагулянтным действием не обладает, он оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — это гликопротеин плазмы крови, синтезируемый в печени. Он является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин–антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин–антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь. В зависимости от показаний гепарин вводят внутривенно (иногда первые порции капельно), внутримышечно и подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия, назначают от 2000 ЕД до 5000 ЕД в сутки. С лечебной целью вводят в/в, дозы и частоту введения определяют индивидуально, в зависимости от анализа протромбинового времени. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 4–6 час. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 30–60 мин., продолжительность действия составляет 8–12 час. С профилактической целью его применяют подкожно, вводят каждые 8–12 час. в область живота, где меньше сосудов и меньше опасность развития гематом.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в т.ч. с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин биотрансформируется печенью, преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы и выводится почками в виде метаболитов.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

При одновременном применении гепарина с антиагрегантами (особенно аспирином), другими антикоагулянтами, фибринолитиками и нестероидными противовоспалительными средствами усиливается его противосвертывающая активность, повышается риск развития кровотечений. Средства, вызывающие гипопротромбинемию (цефамандол, цефоперазон, вальпроевая кислота), также повышают риск развития кровотечений. При применении с никотином, алкалоидами спорыньи, тироксином, тетрациклином и антигистаминными средствами действие гепарина снижается.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда, по–видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях необходимо внутривенно вводить гемостатик (антидот гепарина) — протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Вводят 1 мг на 100 ЕД гепарина.

У 1–5% больных, получающих гепарин, на 7–14-й день наблюдается тромбоцитопения, причиной которой является появление антител против комплекса гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин.

При длительном введении гепарина (более 3 мес.) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина в постклимактерический период. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими инсультами и диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гипертонией, больным с активным туберкулезом и язвенной болезнью, беременным только по жизненным показаниям.

При тромбофлебитах поверхностных вен ног, трофических язвах конечностей и др. тромбоэмболических заболеваниях гепарин используется местно, в виде мазей, гелей, суппозиториев. С этой целью применяют гепарин натрия и комбинированные препараты, содержащие гепарин.

Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс) относится к группе среднемолекулярных гепаринов, оказывая противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается с антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина, снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря чему ускоряет процессы рассасывания гематомы и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, что сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

При наружном применении Лиотона 1000 его компоненты оказывают местное антитромботическое, противоэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Препарат применяют с целью профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, при заболеваниях периферических вен, тромбофлебите, в профилактике и терапии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции. Лиотон 1000 в виде геля или мази для наружного применения наносят на пораженный участок (3–5 см в диаметре) 1–3 раза в сутки.

При тромбозе геморроидальных вен накладывают ректальные тампоны или бязевые прокладки с нанесенной мазью непосредственно на ущемленные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Курс лечения препаратом «Лиотон 1000» — 3–4 дня. В случае язвы голени осторожно смазывают воспаленную кожу вокруг язвы, применяя 2–3 раза в день, ежедневно, до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней, возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Важно! Не следует наносить гель/мазь на открытые раны, на слизистые оболочки, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется и при глубоком венозном тромбозе.

Тромблесс — гель, действие которого направлено на уменьшение воспалительного процесса, свертываемости крови, снижение отека мягких тканей и болевых ощущений. Действует препарат посредством уменьшения агрегации тромбоцитов, связываясь с антитромбином III, что не позволяет перейти протромбину в тромбин.Под действием геля улучшается ток крови в мелких сосудах (капиллярах) тканей и тканевой обмен, что приводит к рассасыванию тромбов и гематом, снижению воспаления и интенсивности боли.

Тромблесс Плюс — комбинированный препарат, действующими веществами которого являются гепарин натрия, троксерутин, декспатенол и бензокаин.

Декспантенол провитамин В5 в коже превращается в пантотеновую кислоту, входящую в состав кофермента А, который участвует в процессах ацетилирования, обмене углеводном и жировом; стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Препарат оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и противовоспалительное действие.

Троксерутин — производное рутина, обладает Р–витаминной активностью, оказывает венотонизирующее, ангиопротекторное, противоотечное, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в окислительно–восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу, стабилизирует гиалуроновую кислоту клеточных оболочек и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, повышает их тонус. Увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови. Снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.

Бензокаин — местный анестетик для поверхностной анестезии. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Препарат расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина.

К средствам с антитромбическим и местноанестезирующим действием, содержащим бензокаин, относятся Гепариновая мазь и Нигепан, суппозитории ректальные. Ректальные суппозитории Гепазолон содержат лидокаина гидрохлорид.

Гепатромбин (гель, мазь) – препарат, в состав которого входят гепарин натрия, аллантоин и декспантенол, обладает антитромботическим, кератолитическим и противовоспалительным действием, улучшает регенерацию тканей.

При геморрое с осложнениями в виде тромбоза, при трещинах и свищах заднего прохода, при аногенитальном зуде применяют Гепатромбин Г — средство с антитромбическим, местноанестезирующим, веносклерозирующим, противоотечным, противозудным и противовоспалительным действием, в состав которого входят гепарин натрия, лауромакрогол и преднизолон. Выпускается в виде ректальных суппозиториев, мази для ректального и наружного применения.

Гепатромбин С и Долобене (гель), в состав которых входят гепарин натрия, декспантенол и диметилсульфаксид, применяются при гематомах, воспалении мягких тканей, мышц, сухожилий, сухожильных влагалищ, связок после ушибов, сдавлений, травм (в т.ч. спортивных); при бурситах, невралгиях, периартритах, при наличии поражения периартикулярных тканей. Обладают антитромботическим, противовоспалительным действием, улучшают регенерацию тканей.

При варикозном расширении вен нижних конечностей и тромбофлебитах применяют комбинированные препараты с гепарином, содержащие троксерутин, — гели «Венолайф», «Троксевазин Нео», «Венитан форте». Препараты оказывают антитромботическое, венотонизирующее, ангиопротекторное действие, обладают Р–витаминной активностью, снижают сосудисто–тканевую проницаемость и ломкость капилляров, нормализуют микроциркуляцию и трофику тканей, уменьшают застойные явления в венах и паравенозных тканях, вызывая противоотечный и противовоспалительный эффект.

источник

83 Средства, влияющие па свертывание крови.

Средства, понижающие свёртываемость крови

Антикоагулянты могут влиять на разные этапы свертывания крови. По направ­ленности действия они относятся к 2 основным группам.

1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свер­тывания непосредственно в крови)

Гепарин Фраксипарин Эноксапарин Лепирудин

2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факто­ров свертывания крови — протромбина и др. — в печени)

Читайте также:  Что добавить в печень для вкуса

Неодикумарин Синкумар Варфарин Фенилин

К антикоагулянтам прямого действия относится гепарин — естествен­ное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клет­ками. Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он ак­тивирует последний, ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свер­тывание крови. Нарушается переход протромбина в тромбин. Кроме того, ингибируется тромбин.

В больших дозах гепарин тормозит агрегацию тромбоцитов.

Гепа­рин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Гепарин выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбо­флебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах.

Помимо основного противосвертывающего действия, у гепарина отмечена способность понижать содержание в крови липидов. Считается, что это происхо­дит за счет высвобождения из тканей липопротеинлипазы. Последняя гидролизует сорбированные на эндотелии триглицериды липопротеинов с высвобожде­нием свободных жирных кислот, которые поступают в ткани.

Низкомолекулярные гепариныфраксипарин. Они обладают выражен­ной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Снижение свертываемости крови под влиянием низкомолекулярных гепаринов связано с тем, что они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний не­обходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низко­молекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем, что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин.

К этой группе препаратов относится также эноксапарин.

Антагонистом гепарина и низкомолекуляр­ных гепаринов является протамина сульфат.

Гирудин, лепирудин. Гирудин инактивирует тромбин; эффект его не зависит от антитромбина III.

К антикоагулянтам прямого действия может быть отнесен и натрия гидро­цитрат. Механизм его противосвертывающего действия заключается в связыва­нии ионов кальция (образуется кальция цитрат), необходимых для превращения протромбина в тромбин. Используется натрия гидроцитрат для стабили­зации крови при консервации.

Антикоагулянты непрямого действия включают 2 химические группы веществ:

а) производные 4-оксикумарина — неодикумарин, синкумар, варфарин;

б) производное индандиона — фенилин.

Производные 4-оксикумарина и индандиона ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению K-эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый от витамина К син­тез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов (содержание этих факторов в крови понижается). В отличие от гепарина антикоагулянты непрямо­го действия эффективны только в условиях целостного организма; in vitro они не влияют на свертываемость крови. Большим преимуществом данной группы ан­тикоагулянтов является их активность при энтеральном применении.

Побочные эффекты 4-оксикумаринов и производных индандиона сходны. Чаще это кровотечения, кровоизлияния, диспепсические расстройства, угнете­ние функции печени, аллергические реакции. Антагонистом антикоагулянтов непрямого действия является витамин Кг.

Один из наиболее широко применяемых антикоагулянтов непрямого дейст­вия — варфарин. Серьезный побочный эффект — кровотечения, возникающие на фоне име­ющейся патологии либо при передозировке препарата. Возможны нарушения функции печени, диспепсические рас­стройства, лейкопения, аллергические реакции, редко некроз кожи и др. Сле­дует также иметь в виду, что варфарин проходит через плаценту и обладает тератогенностью.

Применяют антикоагулянты для профилактики и лечения тромбозов и эмбо­лии (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, рев­матических пороках сердца). Если нужно быстро понизить свертываемость кро­ви, вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одно­временно дают антикоагулянты непрямого действия. Учитывая

Противосвертывающие вещества противопоказаны при гематурии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии, при беременности. Антикоагулянты непря­мого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени.

СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ

Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.

Местно для остановки кровотечений используют тромбин, губки гемостатические.

К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синте­тический заменитель витамина К3 викасол. Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови. Назначают препараты при гипопротромбинемии.

Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген.

84 Фибринолитические и антифибринолитические средства

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Фибринолитические средства способны растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия зак­лючается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из наиболее широко применяемых фибринолитических средств явля­ется стрептокиназа. Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитичеекую активность и стимулирует переход профибринолизина в фибринолизин как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептоки­наза является фибринолитиком непрямого действия.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий.

Побочные эффекты: кровотечения, гипотензия, пирогенная 1 и аллергические реакции.

Анистреплаза — нековалентный комплекс стрептокиназы с модифици­рованным профибринолизином. Является пролекарством; в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стиму­лируется переход профибринолизина в фибринолизин. Может вызывать кровотечения, аллергические реакции и преходящую гипотензию.

Эффективным фибринолитиком прямого действия является урокиназа — фер­мент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции.

В результате превращения циркулирующего в крови профибринолизина в фиб­ринолизин урокиназа, как и стрептокиназа, может вызвать системный фибринолиз. Последний обусловлен тем, что фибринолизин является неизбирательно дей­ствующей протеазой, способной метаболизировать многие белковые соединения, находящиеся в плазме крови. Это приводит к снижению в плазме уровня фибри­ногена, α2-антиплазмина, ряда факторов свертывания крови.

Алтеплаза. Его действие направлено преимущественно на профибринолизин, связанный с фибрином тромба, и по­этому образование фибринолизина и его действие в основном ограничиваются тромбом. Системную активацию профибриноли­зина препарат вызывает в значительно меньшей степени, чем стрептокиназа и урокиназа. Тканевый активатор профибринолизина обладает высокой терапев­тической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов.

При определенных состояниях активность системы фибринолиза повы­шается в значительной степени, что может стать причиной кровотечений. В этих случаях необходимо применять антифибринолитические средства. Наи­более широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую. Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (за счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Возможны и побоч­ные эффекты (головокружение, тошнота, диарея).

Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая. Она угнетает активацию профибринолизина. Эффективнее кис­лоты аминокапроновой и действует более продолжительно.

Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойства­ми обладает препарат амбен.

К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как и ряд других про-теолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).

85 Средства, влияющие на эритропоэз и лейкопоэз

Средства, влияющие на эритропоэз

Средства, стимулирующие эритропоэз

1. Применяемые при гипохромной анемии

А. При железодефицитной анемии

а) Препараты железа (Железа закисного сульфат, Железа закисного лактат, Феррум Лек, Ферковен)

б) Препараты кобальта (Коамид)

Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях (Эпоэтин альфа)

2. Применяемые при гиперхромной анемии (Цианокобаламид, Кислота фолиевая)

Средства, угнетающие эритропоэз (Раствор натрия фосфата, меченного фосфором-32)

Средства, влияющие на лейкопоэз

Средства, стимулирующие лейкопоэз (Натрия нуклеинат, Пентоксил, Молграмостим, Филграстим)

Средства, угнетающие лейкопоэз (Новэмбихин, Миелосан, Меркаптопурин, Допан, Тиофосфамид)

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

Из стимуляторов эритропоэза, применяемых при гипохромной ане­мии, основную роль играют препараты железа.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается только ионизированное железо, причем лучше всего в виде двухвалентного иона. В связи с этим на­личие хлористоводородной кислоты (переводит молекулярное железо в ионизи­рованную форму) и аскорбиновой кислоты (восстанавливает трехвалентное же­лезо в двухвалентное) способствует всасыванию железа из пищеварительного тракта. Всасывание происходит главным образом в тонкой кишке (особенно в двенадцатиперстной кишке) за счет активного транспорта и путем диффузии. Содержащийся в слизистой оболочке кишечника белок апоферритин связывает часть всасывающегося железа, образуя с ним комплекс — ферритин. После прохождения кишечного барьера железо в сыворотке крови вступает в связь с β1-глобулином — трансферрином. В виде комплекса с трансферрином железо поступает к различным тканям, где вновь высвобождается. В костном мозге оно включается в построение гемоглобина. Что касается тканевых депо, то в них же­лезо находится в связанном состоянии (в виде ферритина или гемосидерина).

Выводится железо пищеварительным трактом, поч­ками и потовыми железами.

Применяют препараты железа при железодефицитной гипохромной анемии (например, при хронических кровотечениях, нарушениях всасывания железа, при беременности). Внутрь назначают железа закисного сульфат.

Препараты железа могут приводить к развитию запора. Объясняется это свя­зыванием сероводорода кишечника, который является физиологическим стиму­лятором его моторики.

Если всасывание железа из пищеварительного тракта нарушено, используют препараты для парентерального введения, например ферковен, феррум Лек. При передозировке ферковена появляются гиперемия кожи лица, шеи, боли в пояснице, ощущение сдавления в области груди. Введе­ние анальгетиков и атропина сульфата устраняет эти явления.

При гипохромной анемии применяют также некоторые препараты кобальта. Одним из них является коамид. Кобальт сти­мулирует эритропоэз и способствует усвоению железа для образования гемогло­бина.

Противоанемических средство — чело­веческий рекомбинантный эритропоэтин — является фактором рос­та, регулирующим эритропоэз. Стимулирует пролифе­рацию и дифференцировку красных кровяных клеток.

Применяют их при анемии, связанной с хронической недостаточностью по­чек, с ревматоидным артритом, злокачественными опухолями, СПИДом, при ане­мии у недоношенных детей.

Из побочных эффектов возможны головная боль, артралгия, гиперкалиемия.

При гиперхромной анемии применяют цианокобаламин и кислоту фолиевую.

Цианокобаламин назначают при злокачественной (пернициозной) анемии. Он нормализует картину крови, а также устраняет или ослабляет неврологические нарушения и поражения слизи­стой оболочки языка. Ахлоргидрия желудочного сока сохраняется.

Кислоту фолиевую (витамин Вс) назначают при макроцитарной анемии. Её используют при алиментарной и медикаментозной макро­цитарной анемии, анемии беременных.

Средства, угнетающие эритропоэз, используют при полицитемии (эрит-ремии). Одним из таких средств является раствор натрия фосфата. Применение его приводит к снижению числа эритро­цитов, тромбоцитов.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЛЕЙКОПОЭЗ

При лейкопении и агранулоцитозе используют средства, стимулирующие лейкопоэз. С этой це­лью применяют натрия нуклеинат, пентоксил. Однако они эффективны только при легких формах лейкопений.

Натрия нуклеинат применяют для стимуляции образования костным мозгом лейкоци­тов. Вводят внутрь и внутримышечно.

Пентоксил стимулирует лейкопоэз, ускоряет заживление ран, обладает противовоспалительным эффектом, может вызывать диспепсические нарушения. Аналогичными свойства­ми обладает метилурацил, но в отличие от пентоксила раздражающего действия у него нет.

При лейкопениях применяют также факторы роста, регулирующие лейкопоэз. Одним из них является молграмостим. Он стимулирует пролифе­рацию, дифференцировку и функцию гранулоцитов и моноцитов/макрофа­гов, пролиферацию эозинофилов и является кофактором эритропоэтина в регуляции эритропоэза.

Применяют его при угнетении лейкопоэза, связанном с химиотерапией опу­холей, при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, лейкопе­нии, вызванной различными инфекциями, при пересадке костного мозга, в ком­плексной терапии СПИДа.

Возможные побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, диарея, гипертер­мия, кожные высыпания и другие аллергические реакции, мышечно-скелетные боли и пр.

Филграстим стимулирует пролиферацию и дифферен­цировку предшественников гранулоцитов и активность (хемотаксическую и фа­гоцитарную) зрелых гранулоцитов (нейтрофилов).

Показания к применению филграстима те же, что и для молграмостима.

Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны «костные» боли, иногда аллергические реакции, нарушения функции печени, дизурия.

Средства, угнетающие лейкопоэз, применяют при лейкозах и лимфогра­нулематозе.

источник