Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрансформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Адаптивная система детоксикации в печени является очень древней. В печени метаболизируют примерно две трети из общего количества ксенобиотиков, поступающих в организм. Детоксикации подвергаются продукты естественного метаболизма тканей, вещества, поступающие из кишечника по системе v.portae, такие как аммиак, индол, скатол и другие.
В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгирования и др. Ферменты, обеспечивающие эти реакции, обладают выраженной активностью и относительно невысокой специфичностью. Это позволяет им участвовать также в процессах метаболизма эндогенных субстратов, таких, как гормоны, жирные кислоты, холестерин, желчные кислоты, простагландины, а также различных ксенобиотиков.
Известны два основных механизма детоксикации:
Монооксигеназные системы эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ними реакции конъюгации; этот механизм включается при попадании в печень преимущественно липотропных соединений;
Внемикросомальные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах и лизосомах; активность этих механизмов проявляется преимущественно в отношении растворимых соединений.
В печени купферовскими клетками осуществляется фагоцитоз микромолекулярных соединений, продуктов деградации фибрина, старых поврежденных клеток крови, интерлейкинов, фактора некроза опухоли, других цитокинов. Выделение метаболитов, конъюгатов, ксенобиотиков из гепатоцитов происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания через почки. Поскольку поверхность гепатоцитов, обращенная к желчным капиллярам, высокопроницаема для микромолекул большинства органических веществ, в желчи многие соединения содержатся в концентрациях, близких к таковым в крови. Однако такие вещества, как новокаинамид, большинство глюкуронидов, гиппуровая кислота и другие выделяются в желчь из гепатоцитов путем активного транспорта против градиента концентрации.
Микросомальные механизмы детоксикации. Совокупность метаболических превращений эндогенных субстратов и ксенобиотиков в гепатоцитах может быть представлена в виде двух фаз:
1-я фаза – окислительно-восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450
2-я фаза – реакции синтеза или конъюгации, в результате которых модифицированный ксенобиотик связывается с эндогенными субстратами и элиминируется из организма.
В ходе первой фазы благодаря биотрансформации субстрат утрачивает первоначальные токсические или фармакодинамические свойства (феномен «детоксикации»). В процессе микросомального окисления происходит деградация холестерина, свободных жирных кислот, стероидных гормонов, желчных кислот, ароматических углеводородов. Активность микросомального окисления у людей пожилого возраста снижена, поэтому повышается риск аутоинтоксикаций и снижается устойчивость к ксенобиотикам.
Большинство реакций биотрансформации связано с процессами окисления, при этом ведущим ферментом является цитохром Р450 (гемсодержащий белок), локализованный в глубоких слоях мембран эндоплазматического ретикулума, а также цитохром β5, расположенный на его поверхности. Цитохромы Р450 и β5 функционально связаны. Образуемые ими гемопротеидные комплексы обеспечивают повышение скорости катализируемых реакций. В каскадном ферментативном процессе цитохром р450 играет роль конечной оксидазы, принимающей электроны, необходимые для последующей активации кислорода, используемого в окислении метаболизируемых субстратов. Следовательно, он выполняет ключевую функцию в универсальной окислительной системе. На долю цитохрома Р450 приходится примерно 1% печеночных белков или 20% белка эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.
Образование особой формы цитохрома Р450 – LM3a индуцируется этанолом. При этом содержание общего цитохрома Р450 повышается. Усиливается окисление спиртов, в том числе этанола, с образованием ацетальдегида. Морфологически определяется пролиферация эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта форма цитохрома обладает также наивысшей каталитической активностью в отношении анилина. Цитохром Р450 участвует в метаболизме арахидоновой кислоты, при распаде которой образуются биологически активные эйкозаноиды – простагландины, лейкотриены. Цитохром Р450 чрезвычайно лабилен. В эксперименте показано, что под действием таких веществ, как мочевина, лизолецитин, фосфолипазы, трипсин, детергенты происходит его превращение активную форму – цитохром Р420. При патологии мембран (активация образования продуктов ПОЛ, интоксикация четыреххлористым углеродом, при тиреотоксикозе) также возможно превращение цитохрома Р450 в Р420. Таким образом, конкурентные отношения за цитохром Р450 эндогенных метаболитов и ксенобиотиков проявляются их незавершенным метаболизмом. В организме накапливаются токсические соединения, вызывающие поражения других органов и систем.
В ходе детоксикации субстрат может приобрести новые биологические свойства (феномен «модификации»). В результате биологической модификации в печени из потенциально неопасных ксенобиотиков могут образовываться метаболиты с токсическими, некрозогенными, канцерогенными, проканцерогенными, мутагенными свойствами (феномен «токсикации»). Так, при микросомальном окислении парацетамола синтезируются продукты, способные повреждать мембраны гепатоцитов. N-оксипроизводные фенацетина и фенитидина являются метгемоглобинобразователями и канцерогенами. Истинные канцерогены образуются из ароматических углеводородов бензпирена и 7,12-диметилбензантрацена.
Результатом микросомальной биотрансформации хлорированных углеводородов является образование реактивных метаболитов, таких как эпоксиды и карбены. Токсическими свойствами обладает СС13-радикал, образующийся из тетрахлорметана. Метаболизм его происходит на мембране эндоплазматического ретикулума путем последовательного образования хлороформа, фосгена, СОСl2, СО и СO2. Именно активные продукты биотрансформации тетрахлорметана определяют его токсичность в результате резкого снижения и микросомальной фракции цитохрома Р450.
Индуцирующим действием на систему микросомальных монооксидаз обладают витамины С, Е, биотин, полиненасыщенные жирные кислоты. Система микросомальных монооксидаз чрезвычайно чувствительна к дефициту витамина С. Так, при исключении его из рациона только лишь на двое суток отмечается снижение содержания цитохрома Р450 в гепатоцитах примерно на 20%. Это имеет определенное значение в клинике, так как при дефиците витамина C замедляется процесс детоксикации лекарственных веществ и токсических метаболитов.
Реакции конъюгации. Основные реакции конъюгации происходят с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом, аминокислотами путем ацетилирования и метилирования (Таблица 1). В результате этих реакций субстраты приобретают реактивные группы.
Глюкуроновая конъюгация. С глюкуроновой кислотой в реакцию конъюгации вступают фенолы, спирты (первичные, вторичные, третичные), ароматические и алифатические карбоновые кислоты, кетоны, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, арилмеркаптаны, дитиокарбоновые кислоты, фенилбутазин, вещества, имеющие в своем составе пиррол и пиразол. Глюкурониды обычно менее токсичны по сравнению с вступающим в реакции субстратом. Они хорошо растворимы в воде, поэтому легко выводятся из организма через почки и желчный шунт.
Внутриклеточная локализация систем конъюгации
Внутриклеточная локализация реакций конъюгации
Цитозоль эндоплазматическая сеть
Конъюгация с аминокислотами
Митохондрии эндоплазматическая сеть лизосомы
Цитозоль эндоплазматическая сеть
Билирубин является основным представителем группы билирубиноидов. Детоксикация билирубина происходит путем образования моно- и биглюкуронидов. В физиологических условиях образование билирубина увеличивается при усилении гемолиза эритроцитов, связанного с физической нагрузкой. Однако резервные возможности гепатоцитов столь значительны, что гипербилирубинемии при этом не наблюдается. При различных формах печеночной недостаточности, сопровождающейся уменьшением содержания гликогена в цитозоле, снижаются синтез УДФ-глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты, что приводит к дискоординации метаболизма и углублению патологического процесса. Скорость глюкуроновой конъюгации пропорциональна степени растворимости ксенобиотиков в липидах.
Сульфатная конъюгация. В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, ариламины, некоторые стероиды. В отдельных случаях сульфатная конъюгация не приводит к образованию нетоксичных продуктов. Но это происходит только при истощении глюкуроновой конъюгации. Поэтому образование канцерогена возможно лишь при истощении глюкуронида.
Глутатионовая конъюгация. К числу соединений, вступающих в реакции конъюгации с глутатионом, относятся эпоксиды, альдегиды, нитрилы, простые и сложные ароматические соединения, нитрофураны и др. Этанол оказывает дозозависимое снижение глутатион-5-трасферазной активности. Фенобарбитал активирует все виды глутатионтрансфераз.
Конъюгация с аминокислотами. Конъюгация с аминокислотами является механизмом обезвреживания ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы (ароматические карбоновые кислоты и их производные, секриловые кислоты и их производные, производные уксусной кислоты, гетероциклические и полициклические карболовые кислоты). Аналогичный механизм используется для детоксикации желчных кислот. Существенную роль в определении характера реакции конъюгации с аминокислотами играет химическая структура ксенобиотика. Так, конъюгация с глицином дает арилкислоты (например, бензойная кислота), конъюгация с глутамином – арилуксусные кислоты (например, фенилуксусная и индолилуксусная кислота), а таурин образует конъюгаты с желчными кислотами.
Наиболее подробно исследовано образование гиппуровой кислоты – конъюгата глицина с бензойной кислотой. Нетоксичный конъюгат гиппуровой кислоты поступает в плазму крови, затем выводится с мочой. В клинике исследование скорости образования гиппуровой кислоты после введения в организм бензоата натрия используется в качестве одного из тестов для оценки антитоксической функции печени. При заболеваниях печени интенсивность процесса конъюгации с глицином снижается.
Метилирование. Метилированию подвергаются ксенобиотики и их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы (алкилфенолы, метоксифенолы, галогенофенолы, тиолы, первичные и вторичные амины). В отличие от других реакций при метилировании не всегда изменяется растворимость и токсичность исходного соединения. Помимо органических соединений метилироваться может и ряд неорганических веществ. К их числу относятся сера, селен, теллур, ртуть, мышьяк. В результате метилирования неорганических соединений образуются диметильные летучие производные, выделяющиеся из организма или вступающие в последующие реакции конъюгации. Например, метилированное производное ртути образует конъюгат с глутатионом – метилртутьглутатион, экскретируемый желчью.
Ацетилирование. Ацетилированию подвергаются эндогенные и экзогенные соединения, содержащие амино-, гидрокси- и сульфгидрильные группы (ароматические и алифатические амины – серотонин, триптамин, гистамин, α-нафтиламин; гидрозины, гидрозиды, сульфаниламиды). Характерно, что при ацетилировании сульфаниламидов образуются плохо растворимые соединения и появляется угроза их конденсации в мочевыводящих путях. В связи с этим процесс ацетилирования нельзя полностью считать процессом детоксикации. Скорость ацетилирования ксенобиотиков у людей различная, поэтому выделяют группы лиц, способных к быстрому («быстрые ацетилаторы») и медленному («медленные ацетилаторы») ацетилированию ксенобиотиков. Принадлежность к той или иной группе определяется активностью ацетилтрансфераз, которые генетически детерминированы. «Медленные ацетилаторы» менее устойчивы к токсическому действию ксенобиотиков, которые подвергаются детоксикации путем ацетилирования. Поэтому терапевтические дозы изониозида оказываются для них токсичными. В отдельных случаях в результате реакции конъюгации образуются токсичные продукты. Для их устранения в организме выработалась способность связывать одни и те же химические соединения с помощью различных механизмов конъюгации.
Макрофагальные механизмы детоксикации. Клетки Купфера в значительной степени обусловливают резистентность ткани печени к действию патогенных агентов. Они элиминируют из крови продукты распада и жизнедеятельности аутологичных тканей, в том числе эритроциты, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания IX-XI, тромбопластин, поглощают из крови до 90% соединений железа, серебра, ртути, липидов. Крупные коллоидные частицы, попадающие в кровь, удаляются макрофагами печени, селезенки, легких. Состояние поглотительной функции макрофагов зависит от интенсивности печеночного кровотока, гормонального статуса организма, процесса опсонизации. Функции опсонинов могут выполнять α2-макроглобулин, тромбоциты, специфические антитела. На поверхности макрофага возможно рецепторное взаимодействие с Ig G и C3 компонента комплемента через гликокаликс. Осуществление метаболической функции макрофагов возможно благодаря клеточной кооперации гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.
Сведения о роли гормонального статуса незначительны. Известно, что эстрогены и тироксин стимулируют макрофагальную активность. В обмене желчных пигментов макрофагам отводится ведущая роль. В них с участием кислых гидролаз разрушаются поглощенные эритроциты и белковая часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца посредством микросомальной гемоксигеназной системы осуществляется с образованием билирубина-IXа, который транспортируется в гепатоцит, где происходит его конъюгация.
В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов. В последующем продукты их распада траспортируются в гепатоциты, в которых имеется высокая активность холинэстераз. Конечный продукт обмена липидов – липопротеиды секретируются в синусоиды. В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, то есть в известной степени эти клетки дублируют друг друга. Макрофаги принимают участие в обмене кортикостероидов, оказывая, таким образом, регулирующее влияние на рост и регенерацию гепатоцитов.
Снижение антитоксической функции печени у больных циррозом, системным портальным шунтом, печеночной недостаточностью приводит к попаданию в общий кровоток биогенных аминов, которые образуются в кишечнике и не обезвреживаются в печени. Некоторые из них (октопамин, тирамин, этаноламии, фенилэтиламин, фенилэтиноламин) накапливаются в нервных окончаниях, вытесняя естественные нейротрансмиттеры (норадреналин, дофамин). Эти симпатомиметические амины обладают меньшей активностью по сравнению с норадреналином, дофамином, так как октопамин как передатчик нервных импульсов составляет только 1% от активности норадреналина.
У больных циррозом печени повышается содержание свободных и конъюгированных фенолов. Однако корреляцию между содержанием их в крови и выраженностью энцефалопатии выявить не удается.
источник
сайт поможет советом в трудных ситуациях
Различают несколько механизмов детоксикации в печени:
Микросомальная детоксикация в гепатоцитах реализуется путем химической модификации веществ ,которая включает две группы превращений:
1)окисление ,восстановление или гидролиз с образованием или высвобождением групп-ОН,СООН ,NH2,-H и др
2)присоединение к этим группам глюкуроновой или серной кислоты ,глицина ,глутамина или ацильного остатка (конъюгация) Обезвреживание может происходить с помощью одного или обоих превращений
Реакции первой группы обеспечиваются гидроксилазами (моноксигеназами) микросом Наиболее важным ферментом микросомальной фракции является цитохром-Р-450 ,связанный функционально с оксигеназами со смешанной функцией (ОСФ) Помимо гидроксилирования стероидогенных тканей ,эта система может утилизировать многие липофильные эндогенные (стероиды ,жирные кислоты )и экзогенные (лекарственные препараты ,органические растворители .канцерогены) вещества
Метаболизм чужеродных веществ при участии ОСФ и цитохрома Р-450 не всегда приводит к инактивации метаболизируемых веществ Напротив, возможно образование реакционоспособных оксигенированных продуктов которые могут взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами и белками клетки с повреждением ее Выделяют 2 основных пути повреждения клетки от воздействия системы ОСФ-цитохром Р-450 :
1)образование активированных продуктов (эпоксиды ,N-гидроксилированные производные );
2)генерация свободных радикалов
Внемикросомальные механизмы локализованы в цитозоле ,в митохондриях ,в пероксисомах и лизосомах Они обеспечивают инактивацию преимущественно водорастворимых соединений
Макрофагальные механизмы детоксикации обеспечиваются клетками Купфера ,которые элиминируют из кровотока продукты распада и жизнедеятельности тканей Антигены ,иммунные комплексы ,лизосомальные гидролазы ,активированные факторы свертывания крови (9,10,11,тромбопластин) поглощают из крови до 90% соединений железа,серебра, липидов Крупные коллоидные частицы ,попадающие в кровь ,удаляются макрофагами печени ,селезенки,легких Состояние поглотительной способности макрофагов зависит от интенсивности почечного кровотока ,гормонального статуса ,процесса опсонизации
Ведущая роль в обмене желчных пигментов отводится макрофагам с участием кислых гидролаз ,разрушающих поглощенные эритроциты и белковую часть гемоглобина Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца осуществляется посредством микросомальной гемоксигеназной системы В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов , в последующем продукты их расщепления трансформируются в гепатоцитах В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина ,то есть эти клетки дублируют друг друга
Инактивация гормонов
Печень играет ключевую роль в метаболизме гормонов ,в рей разрушаются стероидные гормоны ,тироксин ,АДГ ,альдостерон ,эстрогены и инсулин Инактивация гормонов в печени обеспечивается различными путями в зависимости от их природы Пептидные гормоны гидролизуются в печени протеазами Молекула инсулина инактивируется в два этапа :вначале происходит восстановление дисульфидных связей с высвобождением двух полипептидных цепей ,а затем их гидролиз инсулиназой При однократном прохождении крови через печень инактивируется до 80% гормонов Катехоламины подвергаются в гепатоцитах окислительному дезаминированию при участии МАО ,а затем метилированию по гидроксильным группам Стероидные гормоны в микросомальной фракции гидроксилируются при участии гидроксилаз и конъюгируются с глюкуроновой или серной кислотой Продукты катаболизма выводятся с мочой Тироксин в гепатоцитах вовлекается в трансаминирование ,превращаясь в кетопроизводное ,которое конъюгирует с теми же кислотами
Обезвреживание продуктов гниения аминокислот
Как известно ,продукты декарбоксилирования лизина и орнитина -кадаверин и путресцин выделяются с мочой в неизменном виде Крезол и фенол ,образующиеся при распаде тирозина ,скатол и индол -при распаде триптофана ,всасываются из кишечника в кровоток и в основном задерживаются в печени ,здесь крезол и фенол образуют конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами ,а скатол деметилируется превращаясь в индол ,последний подвергается гидроксилированию и конъюгированию с образованием индикана Содержание последнего в моче может служить показателем функционального состояния печени
Метаболизм лекарственных веществ
Включает окислительные превращения ,катализируемые микросомальными оксидазами с невысокой степенью специфичности Главный из окислительных ферментов цитохром Р-450 ,гемсодержащий белок Индивидуальные различия в чувствительности к лекарственным препаратам связаны с индивидуальной вариабельностью активности микросомальных монооксидаз Скорость окисления тех или иных лекарственных препаратов может ограничиваться конкуренцией за ферментные комплексы микросомальной фракции
Обмен витаминов
Печень является основным депо витаминов А,Д,РР,в ней содержатся в большом количестве витамины С,В1,В2, В12 ,фолиевая кислота и др При снижении выделения в кишечник желчных кислот нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (А,Д,Е,К) Однако наличие желчи необходимо для всасывания и многих водорастворимых витаминов
источник
Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрансформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Адаптивная система детоксикации в печени является очень древней. В печени метаболизируют примерно две трети из общего количества ксенобиотиков, поступающих в организм. Детоксикации подвергаются продукты естественного метаболизма тканей, вещества, поступающие из кишечника по системе v.portae, такие как аммиак, индол, скатол и другие.
В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгирования и др. Ферменты, обеспечивающие эти реакции, обладают выраженной активностью и относительно невысокой специфичностью. Это позволяет им участвовать также в процессах метаболизма эндогенных субстратов, таких, как гормоны, жирные кислоты, холестерин, желчные кислоты, простагландины, а также различных ксенобиотиков.
Известны два основных механизма детоксикации:
· Монооксигеназные системы эндоплазматического ретикулума и сопряженные с ними реакции конъюгации; этот механизм включается при попадании в печень преимущественно липотропных соединений;
· Внемикросомальные механизмы, локализованные в цитозоле, митохондриях, пероксисомах и лизосомах; активность этих механизмов проявляется преимущественно в отношении растворимых соединений.
В печени купферовскими клетками осуществляется фагоцитоз микромолекулярных соединений, продуктов деградации фибрина, старых поврежденных клеток крови, интерлейкинов, фактора некроза опухоли, других цитокинов. Выделение метаболитов, конъюгатов, ксенобиотиков из гепатоцитов происходит главным образом через систему желчных ходов или после обратного всасывания через почки. Поскольку поверхность гепатоцитов, обращенная к желчным капиллярам, высокопроницаема для микромолекул большинства органических веществ, в желчи многие соединения содержатся в концентрациях, близких к таковым в крови. Однако такие вещества, как новокаинамид, большинство глюкуронидов, гиппуровая кислота и другие выделяются в желчь из гепатоцитов путем активного транспорта против градиента концентрации.
Микросомальные механизмы детоксикации.Совокупность метаболических превращений эндогенных субстратов и ксенобиотиков в гепатоцитах может быть представлена в виде двух фаз:
1-я фаза – окислительно-восстановительные реакции, гидролиз, катализируемые микросомальными монооксидазами с участием цитохрома Р450
2-я фаза – реакции синтеза или конъюгации, в результате которых модифицированный ксенобиотик связывается с эндогенными субстратами и элиминируется из организма.
В ходе первой фазы благодаря биотрансформации субстрат утрачивает первоначальные токсические или фармакодинамические свойства (феномен «детоксикации»). В процессе микросомального окисления происходит деградация холестерина, свободных жирных кислот, стероидных гормонов, желчных кислот, ароматических углеводородов. Активность микросомального окисления у людей пожилого возраста снижена, поэтому повышается риск аутоинтоксикаций и снижается устойчивость к ксенобиотикам.
Большинство реакций биотрансформации связано с процессами окисления, при этом ведущим ферментом является цитохром Р450 (гемсодержащий белок), локализованный в глубоких слоях мембран эндоплазматического ретикулума, а также цитохром β5, расположенный на его поверхности. Цитохромы Р450 и β5 функционально связаны. Образуемые ими гемопротеидные комплексы обеспечивают повышение скорости катализируемых реакций. В каскадном ферментативном процессе цитохром р450 играет роль конечной оксидазы, принимающей электроны, необходимые для последующей активации кислорода, используемого в окислении метаболизируемых субстратов. Следовательно, он выполняет ключевую функцию в универсальной окислительной системе. На долю цитохрома Р450 приходится примерно 1% печеночных белков или 20% белка эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.
Образование особой формы цитохрома Р450 – LM3a индуцируется этанолом. При этом содержание общего цитохрома Р450 повышается. Усиливается окисление спиртов, в том числе этанола, с образованием ацетальдегида. Морфологически определяется пролиферация эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта форма цитохрома обладает также наивысшей каталитической активностью в отношении анилина. Цитохром Р450 участвует в метаболизме арахидоновой кислоты, при распаде которой образуются биологически активные эйкозаноиды – простагландины, лейкотриены. Цитохром Р450 чрезвычайно лабилен. В эксперименте показано, что под действием таких веществ, как мочевина, лизолецитин, фосфолипазы, трипсин, детергенты происходит его превращение активную форму – цитохром Р420. При патологии мембран (активация образования продуктов ПОЛ, интоксикация четыреххлористым углеродом, при тиреотоксикозе) также возможно превращение цитохрома Р450 в Р420. Таким образом, конкурентные отношения за цитохром Р450 эндогенных метаболитов и ксенобиотиков проявляются их незавершенным метаболизмом. В организме накапливаются токсические соединения, вызывающие поражения других органов и систем.
В ходе детоксикации субстрат может приобрести новые биологические свойства (феномен «модификации»). В результате биологической модификации в печени из потенциально неопасных ксенобиотиков могут образовываться метаболиты с токсическими, некрозогенными, канцерогенными, проканцерогенными, мутагенными свойствами (феномен «токсикации»). Так, при микросомальном окислении парацетамола синтезируются продукты, способные повреждать мембраны гепатоцитов. N-оксипроизводные фенацетина и фенитидина являются метгемоглобинобразователями и канцерогенами. Истинные канцерогены образуются из ароматических углеводородов бензпирена и 7,12-диметилбензантрацена.
Результатом микросомальной биотрансформации хлорированных углеводородов является образование реактивных метаболитов, таких как эпоксиды и карбены. Токсическими свойствами обладает СС13-радикал, образующийся из тетрахлорметана. Метаболизм его происходит на мембране эндоплазматического ретикулума путем последовательного образования хлороформа, фосгена, СОСl2, СО и СO2. Именно активные продукты биотрансформации тетрахлорметана определяют его токсичность в результате резкого снижения и микросомальной фракции цитохрома Р450.
Индуцирующим действием на систему микросомальных монооксидаз обладают витамины С, Е, биотин, полиненасыщенные жирные кислоты. Система микросомальных монооксидаз чрезвычайно чувствительна к дефициту витамина С. Так, при исключении его из рациона только лишь на двое суток отмечается снижение содержания цитохрома Р450 в гепатоцитах примерно на 20%. Это имеет определенное значение в клинике, так как при дефиците витамина C замедляется процесс детоксикации лекарственных веществ и токсических метаболитов.
Реакции конъюгации. Основные реакции конъюгации происходят с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом, аминокислотами путем ацетилирования и метилирования (Таблица 1). В результате этих реакций субстраты приобретают реактивные группы.
Глюкуроновая конъюгация. С глюкуроновой кислотой в реакцию конъюгации вступают фенолы, спирты (первичные, вторичные, третичные), ароматические и алифатические карбоновые кислоты, кетоны, гидроксиамины, карбаматы, сульфонамины, ариламины, арилмеркаптаны, дитиокарбоновые кислоты, фенилбутазин, вещества, имеющие в своем составе пиррол и пиразол. Глюкурониды обычно менее токсичны по сравнению с вступающим в реакции субстратом. Они хорошо растворимы в воде, поэтому легко выводятся из организма через почки и желчный шунт.
Внутриклеточная локализация систем конъюгации
| Типы конъюгации | Внутриклеточная локализация реакций конъюгации | Донор макроэргов |
| Глюкуроновая конъюгация | Эндоплазматическая сеть | УДФ-глюкуроновая кислота |
| Сульфатная конъюгация | Цитозоль | 3-фосфатаденозил-5-фосфосульфат |
| Глутатионовая конъюгация | Цитозоль эндоплазматическая сеть | Ацетил коэнзим-А |
| Конъюгация с аминокислотами | Митохондрии эндоплазматическая сеть лизосомы | Коэнзим А |
| Mетилирование | Цитозоль эндоплазматическая сеть | S-аденозинметионин |
| Ацетилирование | Цитозоль | Ацетил коэнзим-А |
Билирубин является основным представителем группы билирубиноидов. Детоксикация билирубина происходит путем образования моно- и биглюкуронидов. В физиологических условиях образование билирубина увеличивается при усилении гемолиза эритроцитов, связанного с физической нагрузкой. Однако резервные возможности гепатоцитов столь значительны, что гипербилирубинемии при этом не наблюдается. При различных формах печеночной недостаточности, сопровождающейся уменьшением содержания гликогена в цитозоле, снижаются синтез УДФ-глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты, что приводит к дискоординации метаболизма и углублению патологического процесса. Скорость глюкуроновой конъюгации пропорциональна степени растворимости ксенобиотиков в липидах.
Сульфатная конъюгация.В сульфатную конъюгацию вступают фенолы, спирты, ароматические амины, гидроксиламины, ариламины, некоторые стероиды. В отдельных случаях сульфатная конъюгация не приводит к образованию нетоксичных продуктов. Но это происходит только при истощении глюкуроновой конъюгации. Поэтому образование канцерогена возможно лишь при истощении глюкуронида.
Глутатионовая конъюгация.К числу соединений, вступающих вреакции конъюгации с глутатионом, относятся эпоксиды, альдегиды, нитрилы, простые и сложные ароматические соединения, нитрофураны и др. Этанол оказывает дозозависимое снижение глутатион-5-трасферазной активности. Фенобарбитал активирует все виды глутатионтрансфераз.
Конъюгация с аминокислотами.Конъюгация с аминокислотами является механизмом обезвреживания ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы (ароматические карбоновые кислоты и их производные, секриловые кислоты и их производные, производные уксусной кислоты, гетероциклические и полициклические карболовые кислоты). Аналогичный механизм используется для детоксикации желчных кислот. Существенную роль в определении характера реакции конъюгации с аминокислотами играет химическая структура ксенобиотика. Так, конъюгация с глицином дает арилкислоты (например, бензойная кислота), конъюгация с глутамином – арилуксусные кислоты (например, фенилуксусная и индолилуксусная кислота), а таурин образует конъюгаты с желчными кислотами.
Наиболее подробно исследовано образование гиппуровой кислоты – конъюгата глицина с бензойной кислотой. Нетоксичный конъюгат гиппуровой кислоты поступает в плазму крови, затем выводится с мочой. В клинике исследование скорости образования гиппуровой кислоты после введения в организм бензоата натрия используется в качестве одного из тестов для оценки антитоксической функции печени. При заболеваниях печени интенсивность процесса конъюгации с глицином снижается.
Метилирование.Метилированию подвергаются ксенобиотики и их метаболиты, содержащие гидроксильные, сульфгидрильные и аминогруппы (алкилфенолы, метоксифенолы, галогенофенолы, тиолы, первичные и вторичные амины). В отличие от других реакций при метилировании не всегда изменяется растворимость и токсичность исходного соединения. Помимо органических соединений метилироваться может и ряд неорганических веществ. К их числу относятся сера, селен, теллур, ртуть, мышьяк. В результате метилирования неорганических соединений образуются диметильные летучие производные, выделяющиеся из организма или вступающие в последующие реакции конъюгации. Например, метилированное производное ртути образует конъюгат с глутатионом – метилртутьглутатион, экскретируемый желчью.
Ацетилирование. Ацетилированию подвергаются эндогенные и экзогенные соединения, содержащие амино-, гидрокси- и сульфгидрильные группы (ароматические и алифатические амины – серотонин, триптамин, гистамин, α-нафтиламин; гидрозины, гидрозиды, сульфаниламиды). Характерно, что при ацетилировании сульфаниламидов образуются плохо растворимые соединения и появляется угроза их конденсации в мочевыводящих путях. В связи с этим процесс ацетилирования нельзя полностью считать процессом детоксикации. Скорость ацетилирования ксенобиотиков у людей различная, поэтому выделяют группы лиц, способных к быстрому («быстрые ацетилаторы») и медленному («медленные ацетилаторы») ацетилированию ксенобиотиков. Принадлежность к той или иной группе определяется активностью ацетилтрансфераз, которые генетически детерминированы. «Медленные ацетилаторы» менее устойчивы к токсическому действию ксенобиотиков, которые подвергаются детоксикации путем ацетилирования. Поэтому терапевтические дозы изониозида оказываются для них токсичными. В отдельных случаях в результате реакции конъюгации образуются токсичные продукты. Для их устранения в организме выработалась способность связывать одни и те же химические соединения с помощью различных механизмов конъюгации.
Макрофагальные механизмы детоксикации.Клетки Купфера в значительной степени обусловливают резистентность ткани печени к действию патогенных агентов. Они элиминируют из крови продукты распада и жизнедеятельности аутологичных тканей, в том числе эритроциты, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания IX-XI, тромбопластин, поглощают из крови до 90% соединений железа, серебра, ртути, липидов. Крупные коллоидные частицы, попадающие в кровь, удаляются макрофагами печени, селезенки, легких. Состояние поглотительной функции макрофагов зависит от интенсивности печеночного кровотока, гормонального статуса организма, процесса опсонизации. Функции опсонинов могут выполнять α2-макроглобулин, тромбоциты, специфические антитела. На поверхности макрофага возможно рецепторное взаимодействие с Ig G и C3 компонента комплемента через гликокаликс. Осуществление метаболической функции макрофагов возможно благодаря клеточной кооперации гепатоцита, макрофага, эндотелиоцита.
Сведения о роли гормонального статуса незначительны. Известно, что эстрогены и тироксин стимулируют макрофагальную активность. В обмене желчных пигментов макрофагам отводится ведущая роль. В них с участием кислых гидролаз разрушаются поглощенные эритроциты и белковая часть гемоглобина. Дальнейшее превращение протопорфиринового кольца посредством микросомальной гемоксигеназной системы осуществляется с образованием билирубина-IXа, который транспортируется в гепатоцит, где происходит его конъюгация.
В макрофагах под действием липаз происходит предварительное расщепление холестерина и хиломикронов. В последующем продукты их распада траспортируются в гепатоциты, в которых имеется высокая активность холинэстераз. Конечный продукт обмена липидов – липопротеиды секретируются в синусоиды. В макрофагах и гепатоцитах образуется мочевина, то есть в известной степени эти клетки дублируют друг друга. Макрофаги принимают участие в обмене кортикостероидов, оказывая, таким образом, регулирующее влияние на рост и регенерацию гепатоцитов.
Снижение антитоксической функции печени у больных циррозом, системным портальным шунтом, печеночной недостаточностью приводит к попаданию в общий кровоток биогенных аминов, которые образуются в кишечнике и не обезвреживаются в печени. Некоторые из них (октопамин, тирамин, этаноламии, фенилэтиламин, фенилэтиноламин) накапливаются в нервных окончаниях, вытесняя естественные нейротрансмиттеры (норадреналин, дофамин). Эти симпатомиметические амины обладают меньшей активностью по сравнению с норадреналином, дофамином, так как октопамин как передатчик нервных импульсов составляет только 1% от активности норадреналина.
У больных циррозом печени повышается содержание свободных и конъюгированных фенолов. Однако корреляцию между содержанием их в крови и выраженностью энцефалопатии выявить не удается.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, попадающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот — фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями.
При печеночной недостаточности снижается интенсивность микросомального окисления. Это обусловлено снижением активности микросомальных монооксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Кроме того, в результате снижения уровня гликогена в цитозоле гепатоцитов снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты. Нарушение обмена аминокислот приводит к нарушению детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, желчных кислот, так как основным механизмом их инактивации является конъюгация с аминокислотами.
Нарушение экскреторной функции печени, формирование портокавальных шунтов, сопровождающие печеночную недостаточность, также способствуют накоплению токсических веществ в организме.
При печеночной недостаточности резко снижается активность клеток Купфера, которые элиминируют продукты распада и жизнедеятельности тканей, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания крови, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липиды.
С прогрессированием печеночной недостаточности тяжелые метаболические нарушения приводят к развитию токсического поражения центральной нервной системы.
Понятие «синдром гепатоцеребральной недостаточности» включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печени или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия).
Синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен: 1. необезвреживаемыми в печени продуктами метаболизма; 2. образованием ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшим образованием нормальных нейротрансмиттеров.
К веществам, которые при печененочной недостаточности обезвреживаются неполностью, и способствуют возникновению печеночной энцефалопатии, относятся: фенолы, индол, скатол, амины, меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике. При недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов токсические вещества попадают в периферическую циркуляцию и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие. Значительную роль играет интоксикация аммиаком. При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ферментов орнитинового цикла. В результате аммиак связывается с ά-кетоглутаровой кислотой. Выключение последней из цикла трикарбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ, и развитие энергодефицита в нервной ткани.
На развитие печеночной энцефалопатии оказывает влияние образование ложных нейротрансмиттеров. Это связано с повышением уровня ароматических аминокислот, прежде всего, фенилаланина и тирозина. В ЦНС фенилаланин ингибирует тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и норадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к нарушениям нейротрансмиссии.
Кроме того, развитию печеночной энцефалопатии способствует повышение концентрации нормальных нейротрансмиттеров. Это обусловлено повышением уровня триптофана, предшественника серотонина. Ингибирующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного печеночного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах.
Синдром гепатоцеребральной недостаточности характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторных функций. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор.
Финальным этапом нарастающегосиндрома гепатоцеребральной недостаточности является печеночная кома.
Печеночная кома –синдром, обусловленный токсическим поражением центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, судороги, нарушения кровообращения дыхания), который возникает в результате тяжелой недостаточности печени.
По патогенезу выделяют три вида печеночной комы:
Основным звеном патогенеза печеночной комы является повышение концентрации в крови нейротоксических веществ, которые поступают из кишечника и не обезвреживаются в печени в результате нарушения ее антитоксической функции или образуются в самой печени при резрушении ее паренхимы. В случае наличия шунтов между воротной и полой венами эти вещества поступают в системный кровоток, минуя печень (при синдроме портальной гипертензии).
Нарушения экскреторной функции печени проявляются в виде синдромов желтухи, холемического, ахолического синдромов.
Под желтухой понимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом — билирубином.
Выделяют следующие виды желтухи:
1. Надпеченочная (гемолитическая, шунтовая);
2. Печеночная (паренхиматозная):
— паренхиматозно-микросомальная (синдром Жильбера),
— паренхиматозно-цитолитическая (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени,»шоковая печень»),
— паренхиматозно-экскреционная (синдром Дабина-Джонсона),
— паренхиматозно-холестатическая (острый лекарственный гепатит с холестазом — тестостероновый),
— канализационно-холестатическая (острый вирусный, алкогольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).
3. Подпеченочная (механическая).
К надпеченочным желтухам относятся гемолитическая и шунтовая. Гемолитическая желтуха обусловлена повышенным разрушением эритроцитов. При этом в ретикулоэндотелиоцитах, макрофагах селезенки образуется такое количество непрямого билирубина, что гепатоциты не успевают полностью вывести его из крови и связать с уридинфосфоглюкуроновой кислотой. В крови повышается концентрация непрямого билирубина, который не выводится с мочой, так как связан с альбумином плазмы.
При шунтовой желтухе непрямой билирубин поступает из печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (в результате распада гема, который не используется для эритропоэза или в случае разрушения незрелых клеток красного ряда). При талассеми, пернициозной анеми, врожденной эритропоэтической порфирии или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к повышенному образованию неконъюгированного билирубина.
При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260 –550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбуминовый комплекс, развивается ядерная желтуха с поражением центральной нервной системы и неврологической симптоматикой. Токсическое действие свободного билирубина в крови может проявиться и при незначительной концентрации последнего на фоне гипоальбуминемии.
При надпеченочной желтухе отсутствует холемический синдром (в кровь не поступают желчные кислоты), не нарушено кишечное пищеварение.
Печеночные желтухи. Синдром Жильбера (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени. Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы.
Синдром Криглер-Наджара Iтипа (врожденная негемолитическая желтуха) характеризуется полным врожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при нормальной функции печени. По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара II типа, в отличие от типа I, не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее снижение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина 103-376 мкМоль/л, как правило, отсутствуют неврологические симптомы.
Синдром Дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией, преобладают билирубиндиглюкурониды. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида. синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Ротора характеризуется хронической умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 34-85 мкМоль/л). Синдром наследуется аутосомно-рецессивно. В качестве причины синдрома Ротора принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе. При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы (гепатит, цирроз печени) в плазме повышается концентрация преимущественно конъюгированного билирубина, что обусловлено нарушением билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму.Уровень неконъюгированного билирубина также может повышаться, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина.
Гипербилирубинемия при холестазе. Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные механической обструкцией желчных протоков (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции).
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если остальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза, причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патогенетические механизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят к внутрипеченочному холестазу посредством изменения состава липидов мембран, что приводит к нарушению транспортной функции канальцев.
Подпеченочная желтуха. Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза между сосочком и печеночным протоком (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.), характеризуется повышением уровня конъюгированного билирубина, холестерина в крови. Механическая желтуха сопровождается билирубинурией. Нарушение поступления желчи в кишечник приводит к отсутствию стеркобилина в кале (бесцветный, ахоличный стул) и моче. Развивается ахолический синдром, наиболее выраженный в случае полной обтурации желчных путей.
Холемический синдром возникает в результате поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией, снижением артериального давления, что объясняется действием желчных кислот на центр блуждающего нерва и рецепторы кровеносных сосудов. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами обусловливает кожный зуд. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется общей астенией, раздражительностью, которая сменяется депрессией, инверсией сна (сонливостью днем и бессонницей ночью), головной болью, повышенной утомляемостью.
Ахолический синдромобусловлен нарушением поступления желчи в кишечник при обтурации желчных путей или нарушении экскреторной функции гепатоцитов (механическая и паренхиматозная желтухи). Синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Отсутствие желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению активации липазы, эмульгирования жиров, в результате чего значительная часть жиров не всасывается, а выделяется с калом (стеаторея). Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филохинона). Дефицит в кишечном содержимом желчных кислот приводит к нарушению моторной функции кишечника, клинически это проявляется запорами.
Желчекаменная болезнь – одно из наиболее распространенных заболевений желчевыводящих путей. В зависимости от состава конерементов выделяют холестериновые, черные пигментные и коричневые пигментные камни.
Наиболее часто встречаются холестериновые камни (около 80%случаев). Формированию холестериновых камней способствуют следующие факторы: повышение концентрации холестерина в желчи, нарушение двигательной функции желчного пузыря, воспалительный процесс в стенке желчного пузыря. В норме холестерин растворен в желчи, удерживаясь желчными кислотами в виде липидных мицелл. При повышении насыщения желчи холестерином или снижении концентрации желчных кислот избыточное количество холестерина не способно образовывать мицеллы и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина.
Заболеваемость желчекаменной болезнью выше у лиц пожилого возраста, что связано с повышением у них концентрации холестерина в желчи.Существенным факторами холелитиаза является наследственная предрасположенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, что способствует насыщению желчи холестерином. Определенную роль играет проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.
Портальная гипертензия — повышение давления в бассейневторой вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы поратльной гипертензии:
1. Постгепатическую (надпеченочную) — связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены (синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли, повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности).
2. Внутрипеченочную — связана с блоком в самой печени (циррозы печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д).
Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:
б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая дистрофия печени);
в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);
3. Прегепатическую (подпеченочную) — связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвей (тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью и т.д).
Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии является механическое препятствие оттоку крови. Наиболее характерное следствие портальной гипертензии — образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.
При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.
При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.
Отток крови из бассейна воротной вены через венозные коллатерали приводит расширению вен пищевода и желудка, околопупочных вен («голова медузы») и образованию геморроидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение вен пищевода, способных стать источником массивного кровотечения, являющегося одной из основных причин смерти больных циррозом печени.
Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенки приводит к спленомегалии с последующим гиперспленизмом, проявляющимся панцитопенией.
Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся:
1. Бактериемия (результат выключения ретикуло-эндотелиальной системы печени), обусловливающая повышенный риск «метастатической» инфекции.
3. Гиперантигенемия — перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.
С повышением давления в воротной вене связана и образование асцита(скопление свободной жидкости в брюшной полости). Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии. Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышенным лимфообразованием и пропотеванием лимфы в брюшную полость. Кроме того, вторичный гиперальдостеронизм, развивающийся в результате недостаточности функций печени, приводит к повышению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Наконец, снижение онкотического давления, обусловленное снижением синтеза альбуминов в печени, также способствует возникновению асцита и его прогрессированию.
В свою очередь асцит может осложняться развитием гепаторенального синдрома. Гепаторенальный синдром определяется как недостаточность почек, которая наступает у больных с заболеваниями печени. Как правило, гепаторенальный синдром наблюдается у больных с циррозом печени, особенно алкогольного генеза, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени.
Патогенез гепаторенального синдрома изучен недостаточно. Обнаруживается значительное уменьшение кровоснабжения коры почек вследствие сужения почечных сосудов, причем кровоснабжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная реабсорбция остается нормальной или даже повышается.
Следствием уменьшениия почечного кровоснабжения является повышение секреции ренина почками и активация ренин-ангиотензивной системы, сопровождающееся снижением разрушения ренина и ангиотензина II пораженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентрации ангиотензина II представляет собой важный фактор ренальной вазоконстрикции и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации.
Клинически почти у всех больных с гепаторенальным синдромом обнаруживается наличие асцита и признаки портальной гипертензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия. По мере прогрессирования гепаторенального синдрома постоянно повышаются уровни мочевины и креатинина, артериальное давление падает, снижается диурез.
Часто заболевания печени осложняются развитием гепатолиенального синдрома. Гепатолиенальный синдром обычно наблюдается при острых и хронических диффузных поражениях печени; врожденных и приобретенных дефектах сосудов портальной системы. Гепатомегалия при заболеваниях печени сочетается с увеличением селезенки. Ретикулогистиоцитарный аппарат, объединяющий эти органы, в некоторой стапени стирает дифференцировку между ними, и речь идет о единой системе. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется, кроме того, тесной связью обоих органов с системой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока.
Выраженность спленомегалии широко варьирует в зависимости от нозологической формы поражения печени. При портальной гипертензии селезенка может достигать значительных размеров, а при некоторых формах цирроза размеры селезенки превосходят размеры печени.
Морфологические изменения при гепатолиенальном синдроме характеризуются преимущественно гиперплазией ретикуло-гистиоцитарной ткани печени и селезенки, фибропластической реакцией, в ряде случаев инфильтративно-пролиферативными и дистрофическими процессами.
Спленомегалия практически всегда на определенном этапе сопровождается признаками гиперспленизма, основным проявлением которого является панцитопения.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник