Меню Рубрики

Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста

Холестатические аутоиммунные заболевания печени Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Холестатические аутоиммунные заболевания печени

К холестатическим заболеваниям печени, в основе патогенеза которых лежит агрессия иммунной системы против неизмененных антигенов билиарного эпителия, традиционно относят первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерози-рующий холангит (ПСХ) и перекрестные аутоиммунные синдромы с холестатическим компонентом: аутоиммунный гепатит (АИГ) в сочетании с ПБЦ, АИГ в сочетании с ПСХ.

Первичный билиарный цирроз

ПБЦ — хроническое холестатическое заболевание, поражающее преимущественно женщин среднего и пожилого возраста и ассоциированное с образованием антими-тохондриальных антител (АМА). Гистологически ПБЦ характеризуется деструкцией междольковых и септальных желчных протоков, портальным и перипортальным воспалением с развитием фиброза и в конечной стадии — цирроза. Хотя этиология заболевания остается неизвестной, ведущая роль в патогенезе иммунопатологических процессов постулируется большинством исследователей.

Патогенетическая роль АМА до сих пор неизвестна, так как их титры не коррелируют ни с тяжестью, ни со стадией, ни со скоростью прогрессирования заболевания. Антигены, распознаваемые АМА, локализуются в основном на внутренней мембране митохондрий, но при ПБЦ могут также экспрессироваться на люминальной поверхности клеток билиарного эпителия. В роли иммунодоминантной мишени вы-

Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова

ступает Е2-субъединица пируватдегидроге-назного комплекса. Основную роль в непосредственном повреждении внутрипече-ночных желчных протоков играют Т-лим-фоциты.

Иногда как отдельную нозологическую форму выделяют аутоиммунный холангит,

аналогичный ПБЦ по клинико-биохимическим и гистологическим проявлениям, но не сопровождающийся образованием АМА (по крайней мере, в количестве, доступном определению). По естественному течению и ответу на терапию аутоиммунный холангит не отличается от “классического ” ПБЦ, поэтому часто рассматривается как АМА-негативный ПБЦ.

В 90% случаев ПБЦ болеют женщины, как правило, в постменопаузе. У 1/4 пациентов заболевание к моменту установления диагноза протекает бессимптомно. Нередко первым шагом на пути целенаправленного диагностического поиска становится выявление повышенного уровня щелочной фос-фатазы (ЩФ). Уровень трансаминаз при этом может быть повышенным или нормальным. Описаны больные, у которых выявлялись АМА в диагностическом титре при нормальных показателях функциональных печеночных тестов. У таких пациентов в конечном итоге формируется клиническая и биохимическая картина холе-стаза, а также гистологические признаки ПБЦ, при этом течение болезни обычно отличается медленным прогрессированием.

Хоштитт аутоиммунные заболевания

Наиболее частый симптом — общая слабость (из-за неспецифичности малоинформативна для установления диагноза).

Зуд кожи наблюдается более чем у половины больных, при этом он может на несколько лет предшествовать развернутой клинической картине. Часто такие пациенты длительно и безуспешно лечатся у дерматолога с диагнозом “нейродермит”. В других случаях зуд присоединяется на более поздних этапах развития болезни. В финальной стадии ПБЦ на фоне нарастания признаков печеночной недостаточности зуд обычно ослабевает или полностью прекращается.

Желтуха к моменту диагностики наблюдается относительно редко. Быстро нарастающая желтуха рассматривается как прогностически неблагоприятный симптом, отражающий прогрессирование печеночной недостаточности.

Темно-коричневая пигментация кожи чаще всего локализуется в межлопаточной области; впоследствии она может распространяться на все кожные покровы. Ксан-телазмы, обусловленные отложением липидов, наиболее часто образуются на коже век. В редких случаях формируются сухожильные ксантомы, приводящие к нарушению движений в конечностях. “Сосудистые звездочки” и “печеночные ладони” на цирротической стадии наблюдаются относительно нечасто по сравнению с другими формами циррозов печени.

В развернутой стадии заболевания на первый план нередко выступают осложнения холестаза: остеопороз, нарушение всасывания жирорастворимых витаминов, ги-перлипидемия и стеаторея.

У значительной части больных ПБЦ сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, наиболее часто — с синдромом Шегрена (в 66—100% случаев). Симптоматика синдрома Шегрена варьирует от субклинических до резко выраженных форм, доминирующих в клинической картине. Обычно преобладает сухой керато-

конъюнктивит, реже наблюдается ксеро-стомия. У 18—32% больных выявляется сопутствующий аутоиммунный тиреоидит. В 3—18% случаев ПБЦ сочетается со склеродермией, как правило, протекающей без тяжелого поражения внутренних органов. Неоднократно описаны случаи сочетания ПБЦ с фиброзирующим альвеолитом, почечным канальцевым ацидозом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, саркоидозом, дерматомиозитом, неспецифическим язвенным колитом, болезнью Крона, инсулинозависимым сахарным диабетом, миастенией. Нередки разнообразные кожные поражения, среди которых преобладает красный плоский лишай.

Лабораторная диагностика. Наиболее характерно для больных ПБЦ увеличение уровня ЩФ, который обычно более чем в три раза выше нормы. В то же время встречаются пациенты с нормальной концентрацией ЩФ при наличии АМА и гистологических признаков ПБЦ. Уровень ЩФ не имеет прогностического значения, однако его снижение от исходного отражает положительный ответ на лечение. Параллельно с ЩФ повышаются уровни у-глутамил-транспептидазы и других ферментов, отражающих биохимический синдром холестаза (лейцинаминопептидаза, 5 ‘-нуклеотидаза).

Активность аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспарагинаминотрансферазы (АсАТ) чаще всего умеренная. Повышение уровня трансаминаз более чем в 5—6 раз нетипично и заставляет исключать другие причины повреждения печени, в частности перекрестный синдром АИГ/ПБЦ.

Выраженная гипербилирубинемия нехарактерна вплоть до терминальной стадии заболевания. Нарастающая концентрация сывороточного билирубина отражает декомпенсацию и является, наряду с другими показателями печеночной недостаточности, неблагоприятным прогностическим

фактором. В рамках холестаза характерно повышение уровня холестерина.

Иммуновоспалительный синдром отражает гипергаммаглобулинемия, при этом уровень ^М в сыворотке обычно существенно выше, чем других иммуноглобулинов.

Основным серологическим маркером ПБЦ служат АМА (патогномоничен титр

1 : 40 и выше), определение которых при подозрении на ПБЦ обязательно.

Инструментальные методы. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография печени играют вспомогательную роль. Они способствуют установлению факта и определению стадии заболевания печени, позволяют выявить признаки портальной гипертензии, билиарной обструкции, а также диагностировать опухоли печеночной или внепеченочной локализации.

Гистологическая картина. Гистологически ПБЦ представляет собой хронический негнойный деструктивный холангит, течение которого можно с некоторой долей условности разделить на 4 стадии.

Стадия 1 характеризуется воспалительной деструкцией междольковых и септаль-ных желчных протоков; данные изменения часто имеют фокальный характер. Инфильтраты портальных трактов представлены преимущественно лимфоцитами с небольшими включениями нейтрофилов и/или эозинофилов. Паренхима печеночной дольки на этой стадии обычно остается интактной.

Стадия 2 представлена, наряду с деструкцией, дуктулярной пролиферацией. Воспалительный инфильтрат распространяется из портального тракта в центр дольки.

Стадия 3 характеризуется фибротичес-кими изменениями без образования регенераторных узлов. Сохраняются портальные и центрилобулярные инфильтраты.

Стадия 4 — цирроз с нарушением доль-кового строения печени и формированием регенераторных узлов на фоне выраженных фибротических изменений.

Идиопатическая дуктопения взрослых — недавно описанное патологическое состояние, характеризующееся прогрессирующим синдромом холестаза, отсутствием желчных протоков не менее чем в 50% портальных трактов, нормальной картиной желчных путей при холангиографии, отсутствием ассоциации с воспалительными заболеваниями кишечника и редким обнаружением аутоантител. Нозологическая самостоятельность дуктопении взрослых вызывает сомнения.

Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, наиболее эффективным представляется урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде рандомизированных исследований, в большинстве из которых доза препарата составляла 13—15 мг на 1 кг массы тела в сутки (мг/кг/сут). Результаты почти всех исследований, а также их метаанализ выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени. Вместе с тем другие авторы скептически оценивают влияние УДХК на выживаемость больных ПБЦ и предотвращение осложнений цирроза, в частности кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. Практически единодушным остается мнение о низкой эффективности препарата на 4-й (цирроти-ческой) стадии заболевания. Помимо влияния УДХК на выживаемость, важно и повышение качества жизни больных, связанное в первую очередь с уменьшением зуда.

Механизмы действия УДХК многообразны и до конца не изучены. Для лечения ПБЦ наиболее важными представляются холеретический, цитопротективный, анти-апоптотический и иммуномодулирующий эффекты.

УДХК — безопасный препарат, практически не оказывающий нежелательных действий. Возможна умеренная диарея.

Хоттатические аутоиммунные заболевания

Общепринятой дозировкой считается 13—15 мг/кг/сут, однако в последние годы появились указания на большую эффективность повышенных доз (20—25 мг/кг/сут). Курс лечения должен быть длительным — не менее 1 года, по данным ряда авторов — пожизненным. Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, ив первую очередь — перекрестного аутоиммунного синдрома.

Хотя аутоиммунный генез ПБЦ служит патогенетическим основанием для применения глюкокортикостероидов (ГКС), их назначению в адекватных дозах препятствуют выраженные побочные эффекты, в первую очередь усугубление остеопороза, развивающегося как последствие хронического хо-лестаза. ГКС приводят к уменьшению симптоматики, улучшают биохимические и гистологические показатели. Имеются данные о существенном снижении риска тяжелого остеопороза при применении ГКС в комбинации с бисфосфонатами.

Другие лекарственные средства, модулирующие функции иммунной системы (аза-тиоприн, циклоспорин, Б-пеницилламин, метотрексат, колхицин, хлорамбуцил), не продемонстрировали клинической эффективности в рандомизированных контролируемых исследованиях как при монотерапии, так и в комбинации с УДХК.

Больным с клинически манифестным ПБЦ требуется также лечение осложнений холестаза.

Патогенез зуда при холестазе вообще и при ПБЦ в частности остается неясным. Выдвигается версия воздействия желчных кислот или другой неустановленной прури-тогенной субстанции на тучные клетки кожи, что ведет к высвобождению биогенных аминов. Рассматривается также теория повышенной секреции эндогенных опиои-дов. Для купирования зуда предложены многочисленные лекарственные средства, такие как холестирамин, антигистаминные препараты, УДХК, индукторы печеночного

микросомального окисления (фенобарбитал, рифампицин, флумецинол), антагонисты опиоидных рецепторов (налоксон, налмефен) и др. Ни одно из них не является универсальным. Среди нелекарственных методов предложены ультрафиолетовое облучение кожи, гемосорбция и плаз-маферез, оказывающие обычно быстрый, но нестойкий эффект.

Остеопороз (реже остеомаляция) возникает вследствие дефицита витамина Б на фоне хронического холестаза. Приблизительно у трети больных ПБЦ плотность костной ткани поясничных позвонков снижается до критических значений, что может приводить к возникновению спонтанных переломов. С целью их профилактики целесообразно применение витамина Б в дозе 25—50 тыс. МЕ перорально трижды в неделю в сочетании с адекватной физической нагрузкой и достаточным поступлением кальция с пищей. Получены данные о положительном действии фторида натрия, эстрогенов и бисфосфонатов (алендронат, этидронат) на плотность костной ткани.

У 20% больных наблюдается дефицит витамина А, клинически проявляющийся ухудшением сумеречного зрения, хотя у многих пациентов симптоматика отсутствует.

Недостаток витамина Е ведет к поражению задних столбов спинного мозга. Симптоматика в виде нарушений походки и снижения глубокой чувствительности наблюдается редко, но после ее развития даже парентеральное введение витамина Е не всегда приводит к регрессу.

Дефицит витамина К, манифестирующий гипопротромбинемией, часто развивается при ПБЦ. Пробное применение витамина К перорально по 5 мг с повторным измерением протромбинового времени позволяет отличить нарушенное всасывание витамина К от гипопротромбинемии вследствие снижения синтетической функции печени. Мальабсорбция служит показанием к назначению витамина К по 5—10 мг в

день; при отсутствии глубокого дефицита рекомендуется пероральный прием.

Гиперхолестеринемия у многих больных ведет к образованию ксантелазм, беспокоящих их с косметической точки зрения. К их уменьшению ведет применение УДХК.

Стеаторея при ПБЦ обусловлена преимущественно нарушением выделения желчных кислот в тонкую кишку. У отдельных больных имеют значение сопутствующие патологические состояния: экзокринная панкреатическая недостаточность, целиа-кия и синдром избыточного бактериального роста как осложнение склеродермического поражения кишки. Каждая из указанных причин требует особого лечебного подхода, поэтому патогенез стеатореи должен уточняться во всех случаях.

В качестве кандидатов на трансплантацию печени рассматриваются пациенты с уровнем сывороточного билирубина выше 145 мкмоль/л или с такими признаками декомпенсации, как повторное кровотечение из варикозных вен пищевода, резистентный к лечению асцит, печеночная энцефалопатия. Некоторые больные могут быть включены в лист ожидания даже на доцир-ротической стадии при наличии у них резистентного к лечению зуда, инвалидизирую-щей слабости или тяжелого остеопороза.

Первичный склерозирующий холангит

ПСХ — хроническое холестатическое заболевание, характеризующееся диффузным воспалением и фиброзом внутрипече-ночных и внепеченочных желчных протоков и ведущее в конечном итоге к развитию вторичного билиарного цирроза печени. В настоящее время большинство гепатоло-гов придерживаются гипотезы о доминирующей роли аутоиммунных реакций в патогенезе ПСХ. Эта гипотеза базируется на результатах генетических исследований, изучения изменений клеточного и гуморального иммунитета, а также частого сочетания ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника, в первую очередь —

неспецифическим язвенным колитом (НЯК). Вместе с тем иммунные нарушения при ПСХ выражены менее ярко, чем при ПБЦ.

ПСХ может поражать представителей любой расы и возрастной группы, однако наиболее часто (до 70% случаев) развивается у молодых мужчин. Описаны случаи ПСХ у детей и подростков, нередко в форме перекрестного синдрома с АИГ. Первым шагом к диагнозу, как и при ПБЦ, часто становится выявление повышенного уровня ЩФ при рутинном биохимическом исследовании; в других случаях диагноз устанавливается только при развитии признаков декомпенсации цирроза. Чаще всего подозрение на ПСХ возникает при обнаружении измененных биохимических показателей у больного НЯК.

Развернутая картина ПСХ включает желтуху, зуд, боли в животе, слабость, лихорадку и потерю веса (симптомы могут сочетаться в различных комбинациях). Лихорадка наблюдается далеко не у всех больных, обычно имеет перемежающийся характер и обусловлена, как правило, сопутствующим рецидивирующим бактериальным холангитом. Аналогичная причина вероятна и для эпизодов абдоминальных болей.

На момент установления диагноза объективные клинические признаки заболевания обнаруживаются у 75% больных. Наиболее частый симптом — гепатомегалия (55%), реже наблюдаются желтуха (45%), спленомегалия (35%), гиперпигментация кожи (25%) и расчесы (21%). Ксантелазмы, в отличие от ПБЦ, выявляются редко.

ПСХ также может ассоциироваться со многими аутоиммунными заболеваниями. Особое место принадлежит воспалительным заболеваниям кишечника, которые, по данным разных авторов, сопутствуют ПСХ в 54—100% случаев. У подавляющего большинства больных ПСХ патология ки-

Холестатические аутоиммунные заболевания

шечника представлена НЯК. Частота ассоциации с болезнью Крона не превышает 13%, при этом случаев изолированного поражения тонкой кишки без вовлечения толстой в сочетании с ПСХ на сегодняшний день не описано. Как правило, поражение кишечника диагностируется на несколько лет раньше ПСХ, хотя иногда диагноз НЯК или болезни Крона устанавливается одновременно или спустя годы после верификации ПСХ. Таким образом, временные взаимоотношения ПСХ и воспалительных заболеваний кишечника не имеют четкой закономерности. Корреляция между тяжестью поражения кишечника и печени также отсутствует.

Лабораторные исследования. Для ПСХ характерен стабильный биохимический синдром холестаза, не имеющий каких-либо особенностей. Наиболее частое отклонение в биохимическом анализе крови — не менее чем двукратное повышение ЩФ. В то же время опубликованы данные о больных с холангиографически и гистологически подтвержденным диагнозом и при этом с нормальным уровнем ферментов холестаза.

Сывороточные трансаминазы повышены у 90% больных (у взрослых, как правило, не более чем в 5 раз выше нормы). Более выраженный цитолитический синдром, наблюдающийся у детей, дает основания заподозрить наличие перекрестного синдрома АИГ/ПСХ.

Читайте также:  Болезни брюшной полости исследования печени желчный пузырь

Концентрация билирубина обычно повышена, но степень повышения варьирует в значительных пределах. Наблюдается характерное для хронического холестаза повышение сывороточной и печеночной концентрации меди, сывороточного церулоплазмина и экскреции меди с мочой.

Гипергаммаглобулинемия выявляется у 30% больных ПСХ, при этом у 40—50% из них доминирует повышение ^М. У 5% наблюдается эозинофилия, достигая в неко-

торых случаях высоких значений. В отличие от АИГ и ПБЦ, сывороточные аутоантитела обнаруживаются редко, за исключением антинуклеарных цитоплазматических антител р-типа (рЛКСЛ), присутствующих у 80% больных.

Инструментальные методы. Важнейшее значение для подтверждения диагноза ПСХ имеет визуализация билиарного тракта. В качестве метода выбора рассматривается эндоскопическая ретроградная холангио-панкреатография, которая может быть заменена чрескожной чреспеченочной холан-гиографией. Чувствительность магнитнорезонансной холангиографии несколько ниже, однако существенным ее преимуществом является неинвазивность. Для ПСХ типичны мультифокальные кольцевидные стриктуры внутри- и внепеченочных желчных протоков, чередующиеся с участками нормального диаметра или слегка расширенными (симптом “бус” или “четок”). Приблизительно в 20% случаев изменения затрагивают только внепеченочные или только внутрипеченочные протоки. У 15% больных в процесс вовлекается желчный пузырь и пузырный проток.

Значительное расширение желчных протоков или отдельных их сегментов, прогрессирующая облитерация на серии холангиограмм характерны для развития холангиокарциномы. В этой ситуации показано выполнение цитологического исследования или биопсии, которые, однако, оказываются диагностически информативными только в 40% случаев.

Гистологическая картина. Гистологические изменения мелких внутрипеченочных протоков на ранних стадиях представлены пролиферацией и отеком в одних портальных трактах и исчезновением их в других, часто в сочетании с фиброзирующим пери-холангитом (симптом “луковичной шелухи”). Если в биоптате наряду с перидукту-лярным фиброзом выявляются признаки, характерные для внепеченочной билиарной обструкции, диагноз ПСХ может быть

установлен только по совокупности диагностических критериев. Поздние стадии заболевания гистологически характеризуются прогрессированием фиброзных изменений, ведущих к трансформации желчных протоков в соединительнотканные тяжи.

ПСХ малых протоков. Эта сложная для распознавания форма ПСХ поражает, по некоторым данным, до 20% пациентов. При ней отсутствует основной диагностический критерий ПСХ — изменения билиарного тракта на холангиограмме, что диктует необходимость выполнения биопсии печени и тщательного исключения других причин внутрипеченочного холестаза. Существенную помощь в диагностике оказывает наличие сопутствующего воспалительного заболевания кишечника. У ряда больных ПСХ малых протоков представляет собой раннюю стадию заболевания, по мере прогрессирования которого в патологический процесс вовлекаются протоки крупного диаметра.

На основании иммунопатогенетической концепции ПСХ в течение последней четверти столетия предпринимались попытки воздействовать на механизмы развития и прогрессирования ПСХ. К сожалению, ни один из применявшихся препаратов достоверно не замедлял прогрессирование болезни и не повышал выживаемость больных. Использование иммуносупрессоров (ГКС, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, такролимус), комплексообразующих соединений (Б-пеницилламин), антифиб-ротических средств (колхицин) лишь в отдельных исследованиях приводило к улучшению биохимических показателей без достоверного влияния на выживаемость.

Сходство ряда патогенетических звеньев ПСХ и ПБЦ послужило основанием для применения УДХК в качестве антихолеста-тического и иммуномодулирующего препарата. В первом развернутом плацебокон-тролируемом исследовании продемонстри-

ровано значительное улучшение биохимических и гистологических показателей на фоне приема УДХК в дозе 13—15 мг/кг/сут в течение 1 года. Последующими исследованиями эти обнадеживающие результаты подтверждены не были. Комбинация УДХК с метотрексатом также не была признана эффективной. Вместе с тем исследования последних лет демонстрируют не только положительное влияние высоких доз УДХК (20—30 мг/кг/сут) на клиникобиохимическую картину, но и прекращение гистологического прогрессирования болезни. Пока неясно, насколько длительно сохраняется этот эффект. Назначение УДХК способствует также уменьшению или купированию зуда, что существенно повышает качество жизни.

Помимо “традиционных” осложнений хронического холестаза, многим больным ПСХ требуется лечение специфических для этой болезни осложнений.

Холелитиаз развивается почти у 30% пациентов. По составу конкременты могут быть как холестериновыми, так и пигментными: к образованию первых предрасполагает хронический холестаз, вторых — рецидивирующая бактериальная инфекция протоков. Основная опасность холелитиаза заключается в создании фона для развития холангита. Поскольку протоковые камни не всегда видны при УЗИ, даже единственный эпизод бактериального холангита у больного ПСХ служит показанием для выполнения холангиографии. В зависимости от локализации конкрементов выполняется либо холецистэктомия, либо их эндоскопическая или хирургическая экстракция. При наличии противопоказаний к удалению холестериновых конкрементов возможно проведение длительной литоли-тической терапии УДХК в качестве альтернативного метода.

Клинически значимые билиарные стриктуры формируются у 15—20% больных, манифестируя обычно эпизодом бактериального холангита: появлением или усилением

Холестатические аутоиммунные заболевания

желтухи, зуда, лихорадкой, болью в правом подреберье. При обнаружении массивной стриктуры необходимо выполнить цитологическое исследование для исключения хо-лангиокарциномы. В случае доброкачественной природы стриктуры применяются баллонная дилатация, установка билиарных стентов и реконструктивные операции на желчных протоках. Предпочтение отдается эндоскопической или транспеченочной дилатации протоков, особенно если планируется трансплантация печени.

Лечение бактериального холангита проводится антибактериальными препаратами широкого спектра действия (например, фторхинолонами). После купирования острой фазы инфекционного процесса целесообразно проводить курсовую антибио-тикопрофилактику с целью предотвращения рецидивов.

Холангиокарцинома развивается у 5—20% больных, как правило, на цирротической стадии болезни. Нераспознанная холан-гиокарцинома ретроспективно выявляется у 10% пациентов, которым была выполнена трансплантация печени по поводу ПСХ. Риск ее развития не зависит от возраста, пола и формы ПСХ. Ранняя диагностика опухоли затруднена, так как ее клинические и эндоскопические признаки наслаиваются на фоновую симптоматику ПСХ. Оперативное лечение, лучевая и химиотерапия практически неэффективны. Во многих трансплантационных центрах холангиокар-цинома рассматривается как абсолютное противопоказание для пересадки печени из-за почти 100% вероятности рецидива. Предпринимаются попытки улучшить прогноз трансплантации путем проведения предоперационного курса химиотерапии (5-фторурацилом и др.). Обнаружение экспрессии на клетках опухоли соматостати-новых рецепторов открывает перспективы для разработки новых методов лечения.

Особое осложнение портальной гипертензии при ПСХ — образование варикозно расширенных вен в области илеостомы у

больных, которым была выполнена прок-токолэктомия по поводу НЯК. Кровотечение из этих вен нередко бывает массивным, а экстренное склерозирование зачастую оказывается неэффективным. В определенной мере снижает риск кровотечения установка трансюгулярного внутрипече-ночного портокавального шунта. Вместе с тем следует иметь в виду, что кровотечение из варикозно расширенных вен (как пищеводных, так и перистомальных) обычно отражает терминальную стадию болезни.

Прогрессирование ПСХ, несмотря на проводимую терапию, является показанием для включения пациента в лист ожидания трансплантации печени. Следует принимать во внимание, что при длительном течении болезни повышается риск развития холангиокарциномы, существенно ухудшающей прогноз.

Аутоиммунные перекрестные синдромы

К аутоиммунным перекрестным синдромам в гепатологии относят комбинации:

• АИГ/аутоиммунный холангит (АМА-не-гативный ПБЦ);

• хронический гепатит С с аутоиммунным компонентом (здесь не рассматривается).

Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ

Перекрестный синдром АИГ/ПБЦ характеризуется смешанной картиной обоих заболеваний и наблюдается у 9% от общего числа больных ПБЦ. У больного с доказанным ПБЦ диагноз перекрестного синдрома устанавливается при наличии не менее 2 из 4 следующих критериев:

• увеличение уровня АлАТ выше нормы в 5 раз и более;

• увеличение уровня выше нормы в

• АМЛ в диагностическом титре;

• перипортальные ступенчатые некрозы.

Синдром ЛИГ/ПБЦ прогрессирует быстрее, чем типичный ПБЦ, при этом скорость прогрессирования коррелирует с выраженностью воспалительно-некротических изменений паренхимы печени.

Большинство авторов указывает на высокую эффективность при этом синдроме комбинации преднизолона с УДДК, применение которой приводит к достижению полной ремиссии у большинства пациентов. После индукции ремиссии пациенты должны получать поддерживающую терапию преднизолоном (10—15 мг/сут) и УДXК (10—15 мг/кг/сут) неопределенно длительное время. Вопрос об отмене препаратов, как и в случае изолированного AИГ, можно ставить при полном исчезновении биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания.

Недостаточная эффективность преднизо-лона или развитие побочных эффектов служат основанием для подключения к схеме терапии азатиоприна в дозе 50—100 мг/сут (в дополнение к преднизолону или вместо него).

Перекрестный синдром АИГ/ПСХ

Перекрестный синдром AИГ/ПСX наблюдается преимущественно у детей, обычно дебютируя клинико-биохимическими признаками AИГ, с последующим присоединением симптомов ПСX. В развернутой стадии, наряду с серологическими и гистологическими признаками AИГ, имеются биохимический синдром холеста-за и фиброзные изменения желчных протоков в биоптате печени.

Литературные сведения об эффекте иммуносупрессоров при синдроме AИГ/ПСX противоречивы. В то время как одни авторы указывают на резистентность большинства больных к ГКС-терапии, другие приводят данные о хорошем ответе на монотерапию преднизолоном или его комбинацию с аза-тиоприном. Следует принимать во внимание, что больные ПСX, особенно при поражении крупных внепеченочных протоков,

относятся к категории повышенного риска остеопороза и билиарного сепсиса, что существенно ограничивает возможности применения у них ГКС и азатиоприна.

УДХК в дозе не менее 20 мг/кг/сут, по-видимому, может рассматриваться в качестве препарата выбора при синдроме АИГ/ПСХ. Представляется целесообразным проведение пробной терапии УДХК в комбинации с преднизолоном и/или аза-тиоприном, учитывая предварительные положительные результаты клинических исследований. При отсутствии значимого эффекта преднизолон следует отменить во избежание развития побочных действий и продолжить лечение повышенными дозами УДХК.

Ивашкин В.Т, Буеверов А.О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: М-Вести, 2001. 102 с.

Широкова Е.Н. Первичный склерозирующий холангит: этиология, диагностика, прогноз и лечение // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. 2003. № 1. С. 2—8.

Boberg K.M., Fausa O., Haaland T et al. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 PSC patients according to a scoring system for the diagnosis of AIH // Hepatology. 1996. V. 23. P. 1369-1373.

Broome U., Bergquist A. Management of primary sclerosing cholangitis in adults // J. Hepatol. 2000. V. 32. Suppl. 2. P. 21-22.

Chazouilleres O., Wendum D., Serfaty C. et al. Primary biliary cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and response to therapy // Hepatology. 1998. V. 28. P. 296-301.

Corpechot C., Carrat F., Poupon R.E. Primary biliary cirrhosis: incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol-treated patients // Gastroenterology. 2002. V. 122. P. 652-658.

Gohlke F., Lohse A.W., Dienes H.P. et al. Evidence of an overlap syndrome of autoimmune hepatitis and primary sclerosing cholangitis // J. Hepatol. 1996. V. 24. P. 699-705.

Xoлестатиmкие аутоиммунные заболевания

Heathcote E.J., Lindor K.D., Poupon R. et al. Combined analysis of French, American and Canadian randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid therapy in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1995. V. 108. P. 1082.

Lazaridis K.N., Wiesner R.H., Porayko M.K. et al. Primary sclerosing cholangitis // Schiffs Diseases of the Liver / Ed. by De Forbes C. London: Lippincott-Raven, 1999. P. 649—670.

Leushner M., Maier K.M., Schlichting J. et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial // Gastroenterology. 1999. V. 117. P. 918-925.

Li C.P, Tong M.J., Hwang S.J. et al. Autoimmune cholangitis with features of autoimmune hepatitis: successful treatment with immunosupressive agents and ursodeoxycholic acid // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 15. P 95-98.

Lindor K.D., Dickson E.R. Primary biliary cirrhosis // Schiffs Diseases of the Liver / Ed. by

De Forbes C. London: Lippincott-Raven, 1999. P. 679-692.

Lombard M., Portmann B., Neuberger J. et al. Cyclosporin A treatment in primary biliary cirrhosis: results of a long-term placebo-controlled trial // Gastroenterology. 1993. V. 104. P. 519-526.

Mieli-Vergani G. Autoimmune sclerosing cholangitis: a distinct clinical entity? // J. Hepatol. 2000. V. 32. Suppl. 2. P. 7-8.

Poupon R.E. Management of primary biliary cirrhosis resistant to UDCA therapy // J. Hepatol. 2000. V. 32. Suppl. 2. P. 19-20.

Poupon R.E., Bonnard A.M., Chretien Y. et al. Ten-year survival in ursodeoxycholic acid treated patients with primary biliary cirrhosis // Hepatology. 1999. V. 29. P. 1668-1671.

Talwalkar J.A., Keach J.C., Angulo P, Lindor K.D. Overlap of autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis: an evaluation of a modified scoring system // Amer. J. Gastroenterol. 2002. V. 97. P. 1191-1197.

Книги издательства “Атмосфера”

Неинвазивная диагностика атеросклероза и кальциноза коронарных артерий (авторы С.К. Терновой, В.Е. Синицын, Н.В. Гагарина). 144 c., ил.

Монография посвящена новым методам неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза — электронно-лучевой и мульти-спиральной компьютерной томографии. Рассматриваются вопросы патоморфологии кальциноза атеросклеротических бляшек, значимость коронарного кальциноза при ишемической болезни сердца и ряде других заболеваний. Дается обзор инструментальных методов выявления коронарного кальциноза. Подробно рассматривается опыт использования электронно-лучевой и мультиспиральной компьютерной томографии для скрининга атеросклероза в популяции, прогнозирования течения ишемической болезни сердца и оценки эффектов медикаментозных и оперативных вмешательств. Даются рекомендации по оценке результатов скрининга коронарного кальциноза с помощью томографических методов. Рассматриваются вопросы сочетанного применения скрининга кальциноза и неинвазивной коронарной ангиографии с помощью современных методик компьютерной томографии.

Для рентгенологов, специалистов по лучевой диагностике, кардиологов и специалистов по функциональной диагностике.

источник

Приведены классификация и основные причины холестаза, этиология и патогенез внутрипеченочного холестаза, клинические проявления холестаза. Рассмотрены основные направления терапии, оперативного лечения и немедикаментозных воздействий на холестаз и его пос

Classification and main reasons of cholestasis, aetiology and pathogenesis of intrahepatic cholestasis, and clinical presentations of cholestasis were presented. The main directions of the therapy, open treatment, and non-medication effect on cholestasis and its consequences.

Под холестазом (cholestasis; греч. chole желчь + stasis стояние) понимают уменьшение или полное прекращение оттока желчи вследствие нарушения ее образования, экскреции и/или выведения. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка.

Напомним, что формирование желчи происходит в несколько этапов: 1) захват из крови ряда ее компонентов (желчные кислоты, билирубин, холестерин и др.) на уровне базолатеральной мембраны гепатоцитов; метаболизм, а также синтез новых составляющих и их транспорт в цитоплазме гепатоцитов; 2) выделение желчи через каналикулярную (билиарную) мембрану гепатоцитов в желчные канальцы; 3) дальнейшее формирование желчи в желчевыводящих путях, а в конечном счете, и в кишечнике [3, 7].

В функциональном отношении холестаз означает снижение канальцевого тока желчи, печеночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, желчных кислот). При выраженном холестазе может происходить «обратное поступление» в гепатоцит (а в большинстве случаев в кровь) веществ, которые должны выделяться с желчью. В результате желчь накапливается в гепатоцитах и гипертрофированных клетках Купфера (так называемый клеточный билирубиностаз) и в расширенных каналикулах (каналикулярный билирубиностаз). При внепеченочном холестазе желчь находится в расширенных междольковых желчных протоках (дуктулярный билирубиностаз) и паренхиме печени в виде «желчных озер».

Читайте также:  Гемангиома печени мтс что это такое

Холестаз, существующий в течение нескольких дней, вызывает потенциально обратимые ультраструктурные изменения. Персистирующий холестаз с сопутствующим воспалением и реакцией соединительной ткани ведет к необратимому холестазу, а через месяцы/годы к развитию билиарного фиброза и цирроза.

Классификация и основные причины холестаза. Различают вне- и внутрипеченочный холестаз (табл. 1). В первом случае речь идет о механической желтухе, при которой происходит обструкция и/или механическое повреждение внепеченочных желчных протоков. Внутрипеченочный холестаз обусловлен нарушением образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутрипеченочных желчных протоков (либо сочетанием этих механизмов) [6]. Внутрипеченочный холестаз подразделяется на интралобулярный холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов (гепатоцеллюлярный) и канальцев (каналикулярный), и экстралобулярный (дуктулярный), связанный с поражением внутрипеченочных желчных протоков [7].

Патогенез холестаза при механической обструкции очевиден и не требует детального рассмотрения.

Что же касается внутрипеченочного холестаза, то его развитие имеет многофакторный характер. Основные его причины и механизмы развития представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, патогенез внутрипеченочного холестаза носит многофакторный характер:

  • нарушение функций базолатеральной, синусоидальной и каналикулярной мембран. В основе этого явления могут лежать нарушения гепатобилиарного транспорта, такие как мутации генов белков-транспортеров и приобретенные дисфункции транспортных систем, обусловливающие нарушение каналикулярной или холангиоцеллюлярной секреции;
  • изменение состава и текучести плазматических мембран гепатоцитов оказывает влияние на активность ферментов и рецепторов. Мембранная текучесть определяется соотношением фосфолипидов к холестерину. Сниженная мембранная текучесть обычно связана с повышенным содержанием холестерина, что имеет место при лекарственном холестазе (эстрогены, анаболические стероиды);
  • нарушение цитоскелета гепатоцитов, которые приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной повышенной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному току желчи в синусоиды [7]; детергентное действие желчных кислот, накопление которых приводит к повреждению клеточных мембран, накоплению цитозольного кальция, активации внутриклеточных гидролаз и некрозу гепатоцитов. Желчные кислоты ингибируют регенерацию гепатоцитов, активизируют фиброгенез, индуцируют экспрессию антигенов класса III главного комплекса гистосовместимости, предрасполагая к развитию аутоиммунных повреждений. Кроме того, они способствуют накоплению свободных радикалов, которые, в свою очередь, запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.

Заметим, что большинство из перечисленных выше факторов приводят к снижению активности S-аденозилметилсинтетазы, вследствие чего нарушается продукция S-адеметионина. Последнее усугубляет течения биохимических процессов в гепатоците; в гепатоцеллюлярных мембранах снижается содержание фосфолипидов, падает активность Na + -К + -АТФазы и других белков-переносчиков, что также влияет на текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи. Уменьшаются клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.) [1], которые являются главными детоксикационными субстанциями, а также обладают выраженным антиоксидантным эффектом. Их дефицит обусловливает, в конечном итоге, цитолиз гепатоцитов при холестазе любого генеза [8].

Клинические проявления холестаза однотипны и не зависят от этиологии и механизмов его развития. Они обусловлены следующими факторами: 1) уменьшением количества или отсутствие желчи в кишечнике; 2) избыточным поступлением элементов желчи в кровь; 3) воздействием компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.

Основным клиническим симптомом холестаза считается кожный зуд, который встречается не всегда. При сочетании холестаза с желтухой может отмечаться соответствующая окраска кожных покровов, потемнение мочи и изменение окраски кала. На коже больных кроме следов расчесов (спутников кожного зуда), можно увидеть и другие маркеры холестаза: сухость, гиперпигментацию, ксантомы и ксантелазмы. Длительно существующий холестаз, сопровождаясь стеатореей, приводит к нарушению всасывания жиров с развитием дефицита жирорастворимых витаминов, чаще всего выражающихся в развитии печеночной остеодистрофии.

С формированием билиарного цирроза появляются также признаки портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Печеночно-клеточная недостаточность развивается в среднем через 3–5 лет от начала возникновения холестатической желтухи. При некоторых заболеваниях (таких как первичный билиарный цирроз) портальная гипертензия может опережать формирование цирроза, формируясь по пресинусоидальному механизму.

Лабораторная диагностика холестаза направлена на выявление в сыворотке крови компонентов желчи либо признаков повреждения каналикулярных мембран гепатоцитов или билиарного эпителия.

Лабораторными маркерами холестаза являются: щелочная фосфатаза (билиарный изофермент), лейцинаминопептидаза, гамма-глютамилтранспептидаза, 5’-нуклеотидаза. Также может наблюдаться повышение желчных кислот, билирубина, холестерина.

Рассмотрим основные направления терапии, оперативного лечения и немедикаментозных воздействий на холестаз и его последствия.

Дефицит солей желчных кислот в просвете кишечника диктует особенности диеты при холестазе. Наряду с адекватным потреблением белка и калорий пациентам рекомендуется ограничение жиров до 40 г/сут. При необходимости жировой компонент пищи может восполняться энтеральными смесями, содержащими среднецепочечные триглицериды, которые перевариваются и абсорбируются в кишечнике даже при условии отсутствия желчных кислот. Стеаторея определяет необходимость обогащения пищи жирорастворимыми витаминами и кальцием (либо дополнительное назначение в виде лекарственных препаратов) [6]. Существуют рекомендации по ограничению потребления меди, поскольку она накапливается при холестазе в печени, однако они весьма спорны.

Этиотропная терапия разработана для ограниченного количества печеночных заболеваний, как правило, инфекционных. Если говорить о преимущественно холестатических заболеваниях, то несомненны успехи хирургических вмешательств, направленных на декомпрессию желчной системы.

Как лапароскопические, так и лапаротомные операции по-прежнему не теряют своей актуальности. Постепенно, с развитием малоинвазивных технологий, частота «больших» операций снижается. Ведь объемная операция это более серьезная травма для организма; кроме того, при эндоскопических методах сохраняется возможность для повторных, в том числе малоинвазивных вмешательств. Поэтому в большинстве случаев наши европейские и американские коллеги рассматривают эндоскопические способы лечения механической желтухи как методы первой линии. С их помощью, например, удается разрешить до 94% случаев обтурации желчных протоков, вызванных различными причинами.

В клиниках, где выполняется большое количество эндобилиарных вмешательств (по данным европейских исследований — более 40 в год), процент осложнений значительно ниже, чем в центрах, которые выполняют меньшее количество манипуляций.

Выбор способа устранения обструкции желчных протоков зависит от причины, вызвавшей желтуху. Принципиально можно выделить следующие способы эндоскопического пособия:

  • папиллэктомия (удаление образований большого дуоденального соска (БДС));
  • рассечение стриктуры;
  • удаление причины желтухи (конкремент, паразиты, стент);
  • дилатация стриктуры (баллонная, бужирование);
  • стентирование (пластиковыми или металлическими саморасправляющимися стентами);
  • фотодинамическая терапия;
  • эндоультрасонографические (ЭУС) методики (холедохостомия, вирсунгостомия, дренирование кисты, абсцесса).

Разберем возможности каждого из методов.

Папиллэктомия применяется при доброкачественных образованиях БДС, вызвавших нарушение оттока из желчных или панкреатических протоков или имеющих высокий риск малигнизации. После удаления БДС выполняется стентирование холедоха и главного протока поджелудочной железы, для предотвращения отека устьев и развития рубцовых стенозов [13, 16].

Рассечение стриктуры применяется в случаях, когда доброкачественная неопухолевая стриктура расположена в терминальном отделе протоков, не выше интрамуральной части. Фактически выполняется эндоскопическая папиллосфиктеротомия (ЭПСТ), которая может выполняться стандартным способом, после предрассечения, или носить форму супрапапиллярной холедохотомии. В случае если не удается заканюлировать холедох непосредственно через устье, выполняется предрассечение БДС от устья, с помощью торцевого (игольчатого) папиллотома. Данная методика является более опасной и трудновыполнимой, особенно для начинающих эндоскопистов.

В ряде случаев, когда стриктура находится на уровне устья БДС или его ампулы, верхняя часть продольной складки может выбухать. В этих случаях выполняется рассечение выступающей части, без рассечения непосредственно устья БДС. Такая методика называется супрапапиллярная холедохотомия.

Практически любая лечебная манипуляция на желчных протоках, особенно если планируется повторение манипуляций (например, для замены стентов), начинается с облегчения последующего доступа, то есть выполнения ЭПСТ.

Иногда, чаще всего при холелитиазе, можно полностью устранить причину желтухи. Литоэкстракция может быть выполнена с помощью достаточно большого количества эндоскопических инструментов. Если конкремент большого размера, то предварительно выполняется его литотрипсия. К более эксклюзивным методам лечения холедохолитиаза относятся лазерная литотрипсия и электрогидравлическая литотрипсия. Эти методики применяются во время холангиоскопии. Однако в рутинной клинической практике они используются редко, из-за большой трудоемкости и высокой стоимости. По нашим данным более 96% конкрементов, даже больших размеров, могут быть извлечены эндоскопически. На сегодняшний день большой размер конкремента не является противопоказанием для выполнения эндоскопической литоэкстракции.

Казуистической причиной желтухи могут стать гельминты. Выполнение ЭПСТ, извлечение видимых крупных паразитов и дальнейшее медикаментозное лечение приводит к излечению от заболевания.

Если стриктура расположена выше интрамуральной части холедоха, требуется ее расширение. Для этого в эндоскопии применяют два метода: баллонная дилатация и бужирование. В зависимости от генеза стриктуры ее дилатация может быть окончательным или этапным методом лечения. В большинстве же случаев при доброкачественных стриктурах (стриктура холедохо-холедохеального анастомоза, билиодигестивного анастомоза, после холедохтомии, ишемические стриктуры у больных после пересадки печени) требуется несколько сеансов дилатации в течение 1–2 лет. При этом между манипуляциями в область стриктуры устанавливаются временные эндобилиарные стенты для предотвращения их сужения.

При злокачественных стриктурах дилатация может быть выполнена как этап манипуляции при стентировании или фотодинамической терапии.

Стентирование желчных протоков выполняется пластиковыми либо нитиноловыми стентами. Оба вида имеют свои преимущества и недостатки.

Пластиковые стенты достаточно быстро в течение 2–5 месяцев забиваются густым желчным содержимым. Закупорка стентов снова приводит к нарастанию желтухи и развитию холангита. С другой стороны, эти стенты легко извлекаются и могут быть заменены на новые. Реканализация пластиковых стентов возможна, но не целесообразна.

Нитиноловые (металлические) саморасправляющиеся стенты бывают покрытые и непокрытые. Эти стенты могут функционировать значительно дольше пластиковых (до 1–2 лет), однако их извлечение и замена бывают значительно более сложной задачей. Установка саморасправляющихся стентов может быть рекомендована у пациентов с неблагоприятным прогнозом, предполагаемая продолжительность жизни которых не превышает 1 год (метастатическое поражение ворот печени, неоперабельные опухоли поджелудочной железы и желчных протоков). Еще одной отрицательной стороной нитиноловых стентов является их высокая стоимость [17, 25, 27].

Фотодинамическая терапия — метод, заключающийся во внутривенном введении фотосенсибилизатора, который избирательно накапливается в тканях опухоли. В результате объем образования уменьшается, устраняется закупорка желчных протоков. Доказана эффективность и безопасность этого метода при холангиокарциноме [18, 24]. Методика является очень трудоемкой и дорогостоящей, поэтому пока не нашла широкого применения в клинической практике в Российской Федерации.

С развитием эндоскопической ультрасонографии (ЭУС) развиваются и лечебные пункционные методы, выполняемые под контролем эндоскопического ультразвука. Так, для устранения механической желтухи в литературе описаны способы холедохо- и холестомии под контролем эндоскопической ЭУС. Метод заключается в пункции под ультразвуковым контролем расширенных желчных протоков или желчного пузыря через стенку двенадцатиперстной кишки или желудка, с последующим их стентированием. Фактически формируются билидигестивные анастомозы.

Бывают ситуации, когда холедох сдавлен кистой поджелудочной железы. В этом случае может быть выполнено дренирование кисты под ЭУС-контролем.

Краткий обзор эндоскопических методов диагностики и лечения механической желтухи показывает значительный прогресс в этом направлении за последнее время.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Единственным общепринятым препаратом для лечения большинства хронических холестатических заболеваний является УДХК. Способность лечить холестаз считается наиболее ценным свойством этого лекарственного средства.

УДХК является конкурентом токсичных желчных кислот при абсорбции в тонкой кишке, а также на мембране гепатоцитов и холангиоцитов. Считается, что положительное влияние УДХК на течение хронического холестаза прежде всего связано со снижением повреждения холангиоцитов токсичными желчными кислотами (за счет подавления их секреции и уменьшения пула путем снижения их всасывания в подвздошной кишке).

Кроме того, УДХК стимулирует транспорт желчных кислот и органических анионов в гепатоцитах и холангиоцитах. Она влияет на ряд процессов, связанных с белками-транспортерами гепатоцита: их транскрипционную регуляцию; включение в апикальную мембрану; фосфорилирование и дефосфолирирование в местах действия; а также воздействует на процессы экзоцитоза (путем активации кальций-зависимой альфа-протеинкиназы) и экспрессию транспортных систем в билиарном эпителии (бикарбонатный холерез).

Собственно цитопротективное действие УДХК при холестазе определяется ее способностью, образуя двойные молекулы, взаимодействующие с липофильными мембранными структурами, встраиваться в клеточную мембрану, повышая устойчивость к токсическим воздействиям гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта.

Иммуномодулирующие свойства УДХК обусловлены преимущественно снижением пула токсичных желчных кислот, которые при холестазе индуцируют экспрессию молекул HLA I и II класса на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, что способствует их распознаванию с последующей деструкцией цитотоксическими Т-лимфоцитами. Длительный прием УДХК угнетает экспрессию HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализует активность цитотоксических Т-лимфоцитов, влияет на экспрессию дипептидилпептидазы-4 и образование интерлейкина-2, уменьшает повышенное содержание эозинофилов, снижает синтез иммунокомпетентного IgM в сочетании с уменьшением продукции аутоантител.

Дополнительными механизмами воздействия УДХК могут служить ингибирование апоптоза холангиоцитов и гепатоцитов (влияя прежде всего на выход цитохрома С из митохондрий в цитозоль и запуск каскада каспаз) и антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени.

Антифибротический эффект УДХК обусловлен снижением содержания активаторов фиброгенеза и непосредственным угнетением активности звездчатых клеток. Предполагается влияние УДХК на индукцию цитохрома CYP3A4, что должно иметь значение для метаболизма желчных кислот и многих ксенобиотиков [2, 5].

Многообразие эффектов УДХК определяет достоверное уменьшение прогрессирования фиброза при ряде заболеваний печени.

Наиболее убедительно доказано положительное действие УДХК при таком истинно холестатическом заболевании, как первичный билиарный цирроз. В комбинированном анализе французских, канадских и северо-американских когорт больных при 2–4-летнем наблюдении отмечено снижение смертности и необходимости трансплантации печени в группах с умеренным и тяжелым течением заболевания [34]. «Барселонское» исследование 192 пациентов, получавших УДХК сроком 1,5–14 лет, показало, что выживаемость у «ответчиков» на УДХК (ответ оценивался по уровню снижения щелочной фосфатазы) была выше предсказанной по прогностической модели Мейо и соответствовала популяционной [33].

Доза УДХК 13–15 мг/кг/сут при большинстве холестатических заболеваний имеет преимущество по биохимическому ответу и стоимости в сравнении с низкими и высокими дозами [10]. Исключением является муковисцидоз, где рекомендуются дозы 20–30 мг/кг/сут [19]. При первичном склерозирующем холангите рекомендуемые дозы не определены.

Имеются данные о положительном влиянии УДХК на лекарственный холестаз, в том числе обусловленный одним из наиболее часто вызывающих гепатотоксичность препаратов — амоксициллином/клавунатом [28].

Европейская ассоциация по изучению болезней печени (EASL, 2009) при лечении холестатических заболеваний рекомендует обязательное назначение УДХК в качестве базисной терапии при ряде болезней печени: первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, муковисцидозе, прогрессирующем фамильном холестазе 3-го типа (PFIC 3), внутрипеченочном холестазе беременных и обсуждает ее назначение при лекарственном холестазе и доброкачественном семейном холестазе.

Читайте также:  Механизм развития отека при патологии печени

На сегодня оригинальный препарат УДХК — Урсо (Япония) в России отсутствует. В этой ситуации при выборе генерических препаратов, широко представленных на отечественном фармацевтическом рынке, следует руководствоваться прежде всего соотношением «цена/качество». Появившийся в последние годы отечественный препарат УДХК Урдокса по нашим клиническим впечатлениям не уступает ранее зарегистрированным в нашей стране генерическим формам.

S-аденозил-L-метионин (SAMe) также применяется при ряде заболеваний печени в качестве антихолестатического средства. Его участие в процессах сульфатирования, в т. ч. желчных кислот и таурина, приводит к уменьшению пула токсичных свободных желчных кислот, что улучшает выведение их из гепатоцита и способствует их элиминации почками. Участие в синтезе структурных белков и фосфолипидов обеспечивает стабилизацию мембран клеток и митохондрий и тем самым улучшает функционирования транспортных систем. Имеются экспериментальные данные о том, что SAMe уменьшает апоптоз, индуцированный желчными кислотами, хотя и в меньшей степени, чем УДХК [12].

Эффективность SAMe была показана у пациентов с хроническим холестазом различного генеза [20, 21]. В рандомизированных клинических исследованиях он продемонстрировал способность увеличивать продолжительность жизни пациентов с алкогольным циррозом печени [30]. EASL (2009) обсуждает его назначение при внутрипеченочном холестазе беременных в качестве препарата второй линии. В экспериментальных работах SAMe предотвращал холестаз, вызванный эстрогенами. В рандомизированном исследовании [32], включавшем 72 пациента с псориазом, показана возможность SAMe профилактировать гепатотоксичное действие циклоспорина А, который ингибирует транспорт желчных кислот и редуцирует билиарный глутатион. Антидепрессивный эффект SAMe определяется повышением уровня серотонина, что может сближать его по эффектам с применяющимся при холестаз-индуцированном кожном зуде сертралином.

Глюкокортикостероиды (ГКС) снижают уровень билирубина при печеночно-клеточной желтухе (преднизолоновая проба), но не оказывают влияния собственно на холестаз. Их назначение может уменьшать такие симптомы, как кожный зуд. В то же время прием ГКС приводит к резкому снижению минеральной плотности костной ткани, увеличивая риск развития остеопороза, а также повышает риск развития других неблагоприятных явлений.

Поэтому ГКС рекомендуются при ограниченном числе холестатических заболеваний, где иммуносупрессия оказывает основное патогенетическое воздействие (IgG4-холангиопатия, аутоиммунный гепатит).

Агонисты ядерных рецепторов. В 2011 году объявлено об успехе II фазы клинического исследования препарата нового класса — обетихолевой кислоты (Obeticholic Acid (INT-747)), являющейся агонистом фарнесоидных Х-рецепторов (Farnesoid X receptor (FXR)). Монотерапия этим препаратом у 59 пациентов с первичным билиарным циррозом в течение 12 недель приводила к значительному снижению щелочной фосфатазы в сравнении с плацебо. Это наиболее вероятный кандидат на место нового эффективного препарата в лечении первичного билиарного цирроза.

Трансплантация печени остается единственным методом лечения пациентов при прогрессирующем течении заболевания и развитии печеночной декомпенсации либо малигнизации. На более ранних стадиях хронических холестатических заболеваний в качестве показаний для включения в лист ожидания могут рассматриваться инвалидизирующая слабость, резистентный кожный зуд, тяжелый остеопороз.

Основными внепеченочными проявлениями холестаза являются утомляемость и кожный зуд.

Лечение кожного зуда. Европейская и Американская ассоциации по изучению болезней печени единодушны в выборе препаратов для лечения холестатического кожного зуда [19, 29].

I линия: секвестранты желчных кислот (холестирамин — 4 г 4 раза/сут).

II линия: рифампицин (150–300 мг/сут с возможным повышением дозы до 600 мг/сут).

III линия: пероральные антагонисты опиатов (налтрексон 50 мг/сут).

IV линия: сертралин (75–100 мг/сут).

В рекомендациях EASL особо отмечено, что при неэффективности указанных препаратов могут быть использованы экспериментальные методы лечения и обсуждаться вопрос о ранней трансплантации печени.

Секвестранты желчных кислот (холестирамин) используются многие десятилетия, хотя, как для большинства «старых» препаратов, достойная доказательная база по их применению отсутствует. В Российской Федерации холестирамин, к сожалению, последние годы отсутствует.

Рифампицин является индуктором Х-рецепторов прегнана, регулирующих биосинтез, детоксикацию и транспортировку токсичных желчных кислот, поэтому при холестазе рифампицин, возможно, оказывает не только симптоматический, но и патогенетический эффект. Эффективность рифампицина сохраняется и при длительном применении (2 года) [11]. Случаи гепатотоксичности рифампицина при холестатических заболеваниях печени относительно редки [11]. Тем не менее, его назначение требует обязательного биохимического контроля показателей печени [28].

Пероральные антагонисты опиатов (Налтрексон), вероятно, действуют на зуд за счет снижения опиоидергической нейротрансмиссии, а селективный ингибитор обратного захвата серотонина Сертралин предположительно влияет на перцепцию зуда [15].

Антигистаминные препараты, фенобарбитураты и ондансетрон больше не рекомендуются для лечения холестатического зуда в связи с низкой эффективностью и побочными эффектами.

К другим возможным методам купирования зуда относятся экстракорпоральные методики: альбуминовый диализ, плазмафарез.

Физиотерапия: ультрафиолетовое облучение по 9–12 минут ежедневно в некоторых случаях позволяет уменьшить кожный зуд и гиперпигментацию [6].

Утомляемость, усиливающаяся с прогрессией заболевания, является одной из важных проблем при ряде холестатических заболеваний. Для ее лечения пока не существует специфической терапии.

С целью уменьшения утомляемости EASL рекомендует лечение сопутствующих состояний (гипотиреоз, анемия, диабет, депрессия), исключение факторов, способствующих автономной дисфункции и нарушениям сна (избыточное назначения гипотензивных препаратов, вечернее употребление кофеина), использование методов психологической поддержки [19].

Перспективным представляется использование модафинила (аналептика, исходно разработанного для лечения нарколепсии), использованного в пилотных исследованиях для лечения утомляемости при первичном билиарном циррозе [23].

Специфическим осложнением хронических холестатических заболеваний являются дефицит жирорастворимых витаминов и остеопороз.

Остеопороз. Профилактика остеопороза подразумевает прежде всего исключение дополнительных факторов риска его развития (курение, низкую физическую активность и т. п.), гормонозаместительная постменопаузальных женщин.

Традиционно при хроническом холестазе рекомендуется постоянное применение препаратов кальция (1000–1200 мг/сут) и витамина D (400–800 МЕ/сут), хотя эффективность этого не доказана EASL [19]. При выраженных костных болях может быть эффективно курсовое парентеральное введение глюконата кальция в дозе 15 мг/кг сутки [6].

При развитии выраженного остеопороза, а тем более спонтанных переломов рекомендуются бифосфонаты, прежде всего Алендронат, по эффективности которого имеется достаточная доказательная база [37]. Имеются данные и по применению парентеральных бифосфонатов. Результаты применения флуорида натрия и селективного модулятора эстрогеновых рецепторов ралоксифена при гепатогенном остеопорозе ограничены и противоречивы.

Дефицит жирорастворимых витаминов. Назначение витамина D рассматривается прежде всего как профилактика остеопороза. Пероральное применение витаминов A, E и К рекомендуется, как правило, при клинически выраженной стеаторее либо при снижении их концентраций в крови [19]. Парентеральные формы витамина K назначаются для профилактики кровотечений (например, при проведении инвазивных процедур на фоне холестаза) [19].

В заключение скажем, что глубокое понимание механизмов развития холестаза и выявление его причин могут служить ключом в терапевтической и/или хирургической тактике ведения подобной категории пациентов.

  1. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О. Аутоиммунные заболевания печени в практике клинициста. М.: Вести, 2001. 102 с.
  2. Надинская М. Ю. Исследование применения урсодеоксихолевой кислоты в гепатологии с позиции медицины, основанной на научных доказательствах // Consilium Medicum. 2003. V. 5. № 6. С. 318–322.
  3. Подымова С. Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998. 704 с.
  4. Подымова С. Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Consilium Medicum. 2004. 6 (2). С. 3–6.
  5. Потяженко М. М., Невойт А. В. Сервисная гепатопротекторная терапия урсодезоксихолевой кислотой // Здоров’я України, 2007. № 18. С. 68–71.
  6. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. Под ред. З. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: ГЭОТАР-медицина, 1999. 864 с.
  7. Яковенко Э. П. Нарушение желчеобразования и методы их коррекции // Consilium Medicum. 2002. Экстравыпуск. С. 3–5.
  8. Яковенко Э. П., Григорьев П. Я., Агафонова Н. А., Яковенко А. В. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению // Практ. врач. 1998. № 13. С. 20–23.
  9. Anderson J. M. Leaky + Sunetion and Cholestas: a tight correlation // Gastroenterology. 1996. V. 110. P. 1662–1665.
  10. Angulo P., Dickson E. R., Therneau T. M. et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a randomized trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. № 5. P. 830–835.
  11. Bachs L., Pares A., Elena M. et al. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1992. V. 102, № 6. P. 2077–2088.
  12. Benz C. Angermuller S., Kloters-Plachky P., Sauer P., Stremmel W., Stiehl A. Effect of S-adenosylmethionine versus tauroursodeoxycholic acid on bile acid-induced apoptosis and cytolysis in rat hepatocytes // Eur. J. Clin. Invest. 1998. V. 28 (7). P. 577–583.
  13. Boix J., Zuniga V. L., de Vega Moreno V., Domenech E., Gassull M. A. Endoscopic resection of ampullary tumors: 12-year review of 21 cases // Surg. Endosc. 2009. V. 23. P. 45–49.
  14. Bianci G., Bugianesi E., Ronchi M. et al. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis // J. Hepatol. 1997. V. 26 (3). P. 606–613.
  15. Browning J., Combes B., Mayo M. J. Long-term efficacy of sertraline as a treatment for cholestatic pruritus in patients with primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. 2003. V. 98. P. 2736–2741.
  16. Cheng C., Sherman S., Fogel E. L., McHenry L., Watkins J. L., Fukushima T., Howard T. J., Lazzell-Pannell L., Lehman G. A. L. Endoscopic snare papillectomy for tumors of the duodenal papillae // Gastrointest. Endosc. 2004. V. 60. P. 757–764.
  17. Davids P. H., Groen A. K., Rauws E. A. et al. Randomised trial of self-expanding metal stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction // Lancet. 1992. V. 340. P. 1488.
  18. Dumoulin F. L., Gerhardt T., Fuchs S. et al. Phase II study of photodynamic therapy and metal stent as palliative treatment for nonresectable hilar cholangiocarcinoma // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 860.
  19. EASL. Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases // Journal of Hepatology. 2009. V. 5. P. 237–267.
  20. Fiorelli G. S-Adenosylmethionine in the treatment of intragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field trial // Current Therapeutic Research. 1999. V. 60 (6). P. 335–348.
  21. Frezza M., Surrenti C., Manzillo G., Fiaccadori F., Bortolini M., Di Padova C. Oral S-adenosylmethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis. A double-blind, placebo-controlled study // Gastroenterology. 1990. V. 99 (1). P. 211–215.
  22. Fumex F., Coumaros D., Napoleon B. et al. Similar performance but higher cholecystitis rate with covered biliary stents: results from a prospective multicenter evaluation // Endoscopy. 2006. V. 38. P. 787.
  23. Ian Gan S., de Jongh M., Kapla M. M. Modafinil in the treatment of debilitating fatigue in primary biliary cirrhosis: a clinical experience // Dig. Dis. Sci. 2009. V. 54 (10). P. 2242–2246.
  24. Harewood G. C., Baron T. H., Rumalla A. et al. Pilot study to assess patient outcomes following endoscopic application of photodynamic therapy for advanced cholangiocarcinoma // J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 20. P. 415.
  25. Hintze R. E., Abou-Rebyeh H., Adler A. et al. Magnetic resonance cholangiopancreatography-guided unilateral endoscopic stent placement for Klatskin tumors // Gastrointest. Endosc. 2001. V. 53. P. 40.
  26. Isayama H., Komatsu Y., Tsujino T. et al. A prospective randomised study of «covered» versus «uncovered» diamond stents for the management of distal malignant biliary obstruction // Gut. 2004. V. 53. P. 729.
  27. Kaassis M., Boyer J., Dumas R. et al. Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct? Results of a randomized prospective study // Gastrointest. Endosc. 2003. V. 57. P. 178.
  28. Katsinelos P., Vasiliadis T., Xiarchos P. et al. Ursodeoxycholic acid for the treatment of amoxicillin-clavulanate potassium-induced intra-hepatic cholestasis: report of two cases // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. V. 12. P. 365–368.
  29. Lindor K. D., Gershwin M. E., Poupon R. et al. Primary Biliary Cirrhosis // Hepatology. 2009. V. 50 (1). P. 291–308.
  30. Mato J. M., Camara J., de Fernandez P. J., Caballeria L., Coll S., Caballero A. et al. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. 1999. V. 30. P. 1081–1089.
  31. Nam Q. N., Kenneth F. B., Janak N. S. Cholangioscopy and pancreatoscopy // Gastrointestinal Endoscopy. 2009. V. 70 (6).
  32. Neri S., Signorelli S. S., Ierna D., Mauceri B., Abate G., Bordonaro F., Cilio D., Malaguarnera M. Role of Ademetionine (S-Adenosylmethionine) in cyclosporin-induced cholestasis // Clinical Drug Investigation. 2002. V. 22. P. 191–195.
  33. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. V. 32 (4). P. 561–566.
  34. Poupon R. E., Lindor K. D., Cauch-Dudek K. et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Gastroenterology. 1997. V. 113 (3). P. 884–890.
  35. Prince M. I., Burt A. D., Jones D. E. Hepatitis and liver dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis // Gut. 2002. V. 50 (3). P. 436–439.
  36. Terg R., Coronel E., Sorda J. et al. Efficacy and safety of oral naltrexone treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study // J. Hepatol. 2002. V. 37 (6). P. 717–722.
  37. Zein C. O., Jorgensen R. A., Clarke B., Wenger D. E., Keach J. C., Angulo P., Lindor K. D. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial // J. Hepatol. 2000. V. 32. P. 561–566.

А. Ю. Барановский*, доктор медицинских наук, профессор
К. Л. Райхельсон*, кандидат медицинских наук, доцент
Н. В. Семенов*, кандидат медицинских наук, доцент
Е. Г. Солоницин**, кандидат медицинских наук

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России,
**ФГБУ ГКБ № 122 им. Л. Г. Соколова ФМБА России
, Санкт-Петербург

источник