Что такое метаболизм лекарства в печени

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Альтернативной реакцией фазы 1 является превращение этанола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (гризеофульвин, рифампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причиной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.

Эта система располагается на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веществом.

Экскреция с желчью или с мочой. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жёлчью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все) . Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат). Этой же ферментной системой метаболизируется большинство бета-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метаболизма дебризохина можно установить, выявив методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реакции на лекарства.

Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма парацетамола.

Изофермент P450-III-A участвует в метаболизме циклоспорина, а также других препаратов, особенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих других препаратов.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23]

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов. Выявлено, что в пересаженной печени экспрессия ферментов системы Р450 и её индукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоцитах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов.

Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола. Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1.

Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объясняется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препаратами. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритромицин и кетоконазол, поэтому при назначении названных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

Омепразол индуцирует P450-I-A. Этот изофермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекарственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

В будущем станет возможным определять профили Р450 и выявлять лиц с высоким риском побочных реакций на лекарства. Для изменения профиля Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы.

Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение. В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному повреждению гепатоцита.

При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке больных выявляются антитела к белкам микросом печени, повреждённым этим препаратом.

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты.

источник

Печень активно участвует в метаболизме ле­карств, особенно принимаемых внутрь (рис. 18-1). Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водора­створимые (более полярные) продукты и выводят­ся с мочой или жёлчью.

У человека лекарственные поражения могут на­поминать почти все существующие заболевания печени (табл. 18-1). Примерно у 2% больных гос­питализируемых по поводу желтухи, причиной её оказываются лекарства. В США в 25% случаев фуль­минантная печёночная недостаточность (ФПН) обусловлена лекарствами. Поэтому, собирая анам­нез у больных с заболеваниями печени, необходи­мо выяснить, какие препараты они принимали в последние 3 мес. Врачу приходится проводить для этого настоящее расследование.

Лекарственное поражение печени важно диаг­ностировать как можно раньше. Если после повы­шения активности трансаминаз или появления симптомов приём лекарства продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает. Это может послужить основанием для обвинения врачей в халатности.

Реакция печени на лекарство зависит от взаи­модействия факторов окружающей среды и наслед­ственности (рис. 18-2).

Одно и то же лекарство может приводить к ре­акциям нескольких видов. Реакции в виде гепати­та, холестаза и гиперчувствительности могут на­слаиваться друг на друга. Например, галотан мо­жет вызывать некроз зоны 3 ацинуса и в то же время картину, подобную острому гепатиту. Реак­ция на производные промазина складывается из гепатита и холестаза. Метилдофа может вызывать острый или хронический гепатит, цирроз, грану­лёматоз печени или холестаз.

Выведение печенью принимаемых внутрь ле­карств определяется активностью разрушающих их ферментов, печёночным клиренсом, печёночным кровотоком и степенью связывания лекарств с бел­ками плазмы (рис. 18-3). Фармакологический эф­фект лекарства зависит от относительной роли каждого из этих факторов (табл. 18-2).

Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печёночный клиренс), говорят, что оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется ско­ростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печёночном кровотоке. Приме­ром такого препарата является индоцианин зелё­ный. Обычно такие лекарства хорошо растворя­ются в липидах. Если кровоток в печени снижа­ется, например при циррозе печени или сердеч­ной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают пре­параты, замедляющие печёночный кровоток, на­пример пропранолол или циметидин.

Рис. 18-1. Метаболизм лекарств в печени.

Таблица 18-1. Классификация лекарственных реакций печени

Рис. 18-2. Факторы, влияющие на реакцию печени на ле­карства.

Рис. 18-3. Формула для расчёта общего печёночного кли­ренса (КлО) лекарственных препаратов. Кр —печёночный кровоток; КлС— собственный (метаболический) печёноч­ный клиренс; Св — связывание с белками плазмы.

Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход во­ротной вены. Так, тринитрат глицерина назнача­ют сублингвально, а лидокаин — внутривенно.

На выведение лекарства с низким печёночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основ­ном активность ферментов. Значение печёночно­го кровотока при этом невелико.

Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения бел­ков плазмы.

Таблица 18-2. Классификация лекарств по фармакокинетическим параметрам у здоровых людей [93]

Метаболизм лекарств в печени

Фаза 1. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фрак­ции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со сме­шанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановлен­ный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обес­печивают усиление их поляризации. Альтернатив­ной реакцией фазы 1 является превращение эта­нола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидро­геназ, выявляемых главным образом в цитозоле.

Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и про­тивосудорожные препараты (гризеофульвин, ри­фампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причи­ной увеличения печени после начала лекарственной терапии.

Фаза 2. Биотрансформация, которой подверга­ются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких кон­центрациях.

Активный транспорт. Эта система располагает­ся на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веще­ством.

Экскреция с желчью или с мочой. Продукты био­трансформации лекарств могут выделяться с жёл­чью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также ме­таболиты, ставшие более полярными после конъ­югации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже мо­лекулярная масса вещества, тем больше его выде­ляется с мочой (см. рис. 18-1).

Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечи­вает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном [217]. У человека метаболизм лекарств обеспечивают ци-тохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III (рис. 18-4). На каждой молеку­ле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизи­ровать несколько лекарств. При этом генетичес­кие различия каталитической активности фермен­та могут служить причиной развития идиосинкра­зии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат) [54]. Этой же ферментной сис­темой метаболизируется большинство b-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метабо­лизма дебризохина можно установить, выявив ме­тодом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реак­ции на лекарства [67].

Рнс.18-4. Метаболизм лекарств обеспе­чивают цитохромы, относящиеся к трём семействам: P450-I, P450-II и P450-III. Каталитические свойства отдельных фер­ментов Р450 неодинаковы. Связывание и метаболизм циклоспорина (ЦА) и эрит­ромицина (ЭР) обеспечивают ферменты семейства P450-III [217].

Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма параце­тамола.

Изофермент P450-III-A участвует в метаболиз­ме циклоспорина, а также других препаратов, осо­бенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих дру­гих препаратов.

Индукция ферментов и взаимодействие лекарств

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов (табл. 18-3). Выявлено, что в пересаженной пече­ни экспрессия ферментов системы Р450 и её ин­дукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоци­тах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов [117].

Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.

Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем са­мым увеличивает токсичность парацетамола (см. рис. 18-8). Токсичность парацетамола увели­чивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1 [129].

Рис. 18-5. Механизмы метаболической и иммунной гепато­токсичности.

Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объяс­няется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препарата­ми. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритроми­цин и кетоконазол, поэтому при назначении на­званных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.

Омепразол индуцирует P450-I-A [35]. Этот изо­фермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекар­ственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.

В будущем станет возможным определять про­фили Р450 и выявлять лиц с высоким риском по­бочных реакций на лекарства. Для изменения про­филя Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы [217].

Метаболит может оказаться гаптеном для бел­ков клеток печени и вызвать их иммунное повреж­дение (рис. 18-5). В этом процессе могут участво­вать ферменты системы Р450. На мембране гепа­тоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному поврежде­нию гепатоцита [НО].

При гепатите, вызванном галотаном, в сыворот­ке больных выявляются антитела к белкам микро­сом печени, повреждённым этим препаратом [121].

Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кис­лоте сопровождается появлением аутоантител, вза­имодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты [8].

Факторы риска лекарственного повреждения печени [99]

Нарушение метаболизма лекарств находится в зависимости от степени печёночно-клеточной недо­статочности; оно наиболее выражено при циррозе. Т_1/2 лекарства коррелирует с протромбиновым вре­менем (ПВ), уровнем сывороточного альбумина, печёночной энцефалопатией и асцитом [43].

Причин нарушения метаболизма лекарств мно­го. Оно может быть вызвано снижением кровото­ка в печени, особенно если речь идёт о лекарствах, метаболизирующихся при первом прохождении [23]. Наблюдается нарушение процессов окисле­ния, особенно при применении барбитуратов и элениума. Глюкуронидизация, как правило, не на­рушается, поэтому неизменным остаётся выделе­ние морфина, являющегося препаратом с высо­ким клиренсом и в норме инактивирующегося этим путём. Однако глюкуронидизация других лекарств при болезнях печени нарушается [73].

Таблица 18-3. Свойства некоторых цитохромов семейства P450-S [217]

* Существует множество подсемейств; их каталитическая активность и регуляция мо­гут быть различными.

При снижении синтеза альбумина печенью свя­зывающая способность белков плазмы снижается. При этом задерживается элиминация, например бензодиазепинов, которые характеризуются высо­кой степенью связывания с белками и выделяют­ся почти исключительно путём биотрансформации в печени. При печёночно-клеточном заболевании клиренс лекарства из плазмы снижается, а объём его распределения увеличивается, что связано с уменьшением связывания с белками.

При заболеваниях печени повышение чувстви­тельности центральной нервной системы к неко­торым лекарствам, особенно седативным, может быть связано с увеличением в ней количества ре­цепторов.

У детей реакции на лекарства развиваются ред­ко, за исключением случаев передозировки. При этом возможно даже, что существует резистент­ность; так, при передозировке парацетамола у де­тей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых с аналогичными концен­трациями парацетамола в сыворотке [108]. Однако у детей наблюдается гепатотоксичность вальпроата натрия, а также в редких случаях галотана [83] и салазопирина [19].

У пожилых людей снижается выделение лекарств, подвергающихся в основном фазе 1 биотрансфор­мации [171]. Причиной этого является не сниже­ние активности цитохрома Р450, а уменьшение объёма печени и кровотока в ней [224].

Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.

У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения увеличивается их син­тез и изменяется распределение внутри дольки [152].

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник

Биохимические реакции, протекаемые в печени, превращают ее в лабораторию. Она является тем местом, где пересекаются пути метаболизма белков, углеводов и липидов. Детоксикация ксенобиотиков, алкоголя придает ей значение защитного барьера. Она участвует в синтезе важнейших белков крови, гормонов, ферментов. Нарушение одного из звеньев метаболических реакций приводит к тяжелым последствиям для всего организма.

Соединения белка с гемом называют гемопротеинами. К этой группе относят гемоглобин крови, систему цитохрома, миоглобин мышц. Большее значение имеет гемоглобин. Распад остальных веществ не так выражен из-за небольшого их количества.

После гибели в селезенке старых эритроцитов, высвобождается гем и остатки аминокислот. Гем теряет железо, которое пойдет на синтез нового гемоглобина, а сам становится биливердином, затем под действием специальных ферментов – билирубином. Он попадает в кровь и связывается с альбуминами, которые доставляют его к печени. Гепатоциты захватывают токсичный непрямой билирубин, конъюгируют его с глюкуроновой кислотой и выводят с желчью. Во время пищеварения она попадает в кишечник, где из билирубина образуется уробилиноген. Часть его всасывавется обратно и поступает в почки, другая часть образует биливердин, который повторяет цикл метаболизма. Третья часть поступает далее по кишечнику, где метаболизируется до стеркобилина, а потом выводится с калом.

Запасающая форма глюкозы в организме представлена гликогеном. Это разветвленный полимер, который не связывает воду. Если бы клетки запасали непосредственно глюкозу, которая образует связи с молекулами воды, их осмотическое давление повышалось бы, клетки распадались от перенасыщения влагой. Гликоген депонируется печенью и мышцами, но только печеночная фракция используется для поддержания концентрации глюкозы крови.

Синтез начинается через 1-2 часа после приема углеводов и протекает с энергетическими затратами. При участии АТФ глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат, затем через ряд необратимых реакций образуется УДФ-глюкоза. Ее остаток глюкозы используется для присоединения к ветви гликогена.

В клетке гликоген никогда не распадается до конца, всегда остается небольшая ветвь, к которой присоединяются молекулы глюкозы, и происходит ее запасание. Распад происходит между приемами еды, усиливается при физических нагрузках. Энергетических затрат этот процесс не требует. Последовательно с помощью биохимических реакций происходит отщепление концевых молекул глюкозы. Необратимость реакций синтеза и распада обеспечивает их регуляцию.

Гепатоциты насыщены ферментами для полного метаболизма липидов. Реакции распада протекают в митохондриях и лизосомах клеток, синтез – в цитозоле. Все пути метаболических реакций сходятся на ацетил-КоА. Его образование происходит после катаболизма аминокислот, переработки пирувата и окислительных процессов жирных кислот. Это вещество объединяет метаболические пути глюкозы, липидов и белков. Во время реакций на основе ацетил-КоА производятся жирные кислоты, кетоновые тела, холестерол. Он является субстратом цикла Кребса, в конце которого образуется вода и энергия.

Во время еды в 12-перстную кишку выделяется желчь. Она эмульгирует поступившие жиры, чтобы обеспечить их транспорт через стенки кишечника. В форме хиломикронов происходит поступление жиров к гепатоцитам. Уже в капиллярах они распадаются до жирных кислот и глицерола. Первые проникают к гепатоцитам, используются для синтеза триацилглицероллов и фосфолипидов.

Жирные кислоты могут окисляться с помощью митохондрий до образования ацетил-КоА, который используется для цикла Кребса. Когда образуется недостаток оксалоацетата, то начинается синтезирование кетоновых тел, которые послужат субстратом при энергетическом голодании для остальных тканей.

Предшественником стероидов, желчных кислот и витамина Д3 является холестерол. Его синтезирует печень на основе жирных кислот. Производство тормозится избыточным количеством холестерола в крови, содержанием желчных кислот.

Печень синтезирует сложные белково-липидные молекулы. Они имеют различный состав и размер. Гепатоциты производят две разновидности:

• липопротеины высокой плотности (ЛПВП);
• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)

Их баланс, а также уровень холестерина, определяют риск развития атеросклероза. Атеросклеротические бляшки образуются при уменьшении ЛПОНП, увеличении холестерина и ЛПВП.

Аминокислоты, выделенные из белков пищи, поступают в печень по воротной вене. Пути их метаболизма разнообразны:

• синтез собственных белков;
• метаболизм заменимых аминокислот путем трансаминирования;
• образование и обезвреживание аммиака;
• производство небелковых азотистых соединений (холин, нуклеотиды).

Гепатоцитами синтезируется 12 г альбуминов за сутки, белки иммунной системы – глобулины, свертывающие – фибриноген, протромбин, проакцелярин.

Алкоголь из желудка быстро всасывается и поступает для метаболизма в печень. Его утилизация происходит тремя путями с образованием токсичного вещества – ацетальдегида:

1. Окисление алкогольдегидрогеназой.
2. Микросомальное окисление.
3. Каталазный путь.

Наиболее значимым является первый путь. Алкогольдегидрогеназа гидролизирует этанол, но реакция является обратимой. Участие в реакции принимает фермент НАД+/НАДН. Если преобладает первый, реакция идет в сторону образования ацетальдегида, если второй – синтезируется этанол.

В митохондриях количество гидрогеназы постоянное и не зависит от принятой дозы алкоголя. При хроническом злоупотреблении возникает недостаток фермента, тогда метаболизм перенаправляется по микросомальному пути. Система цитохрома Р 450 может утилизировать 50-70% поступившего спирта. Недостатком является то, что попутно запускается реакция перекисного окисления липидов, что повреждает клеточные мембраны. Параллельно ингибируется синтез белков, глюконеогенез. Неиспользованный лактат выделяется в кровь и вызывает ацидоз. Накапливается ацетил-КоА, стимулируется синтез кетоновых тел, а утилизация жирных кислот тормозится. Происходит отложение жира в печени.

Каталазный путь перерабатывает 2% спирта и не имеет такого значения, как два других. Положительной стороной является то, что в ходе его реакций утилизируется перекись водорода.

Лекарственные препараты являются ксенобиотиками для нашего организма и проходят обезвреживание печенью. Реакции протекают за два этапа.

Реакции первой фазы протекают в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р 450. Обезвреживание происходит через реакции окисления, восстановления или гидролиза. Вещества переходят в водорастворимую форму.

Некоторые лекарства в результате биотрансформации приобретают необходимый лечебный эффект, другие становятся более токсичными.

Вторая фаза детоксикации заключается в конъюгации с глутатионом. Ксенобиотики теряют свою активность и выводятся с мочой.

Особенностью системы детоксикации является то, что система микросомального окисления может индуцироваться или ингибироваться под действием определенных препаратов. Поэтому в инструкциях ко многим лекарствам указано, что они не могут сочетаться с определенными веществами, которые могут активировать систему цитохрома, что приведет к ускорению метаболизма и обезвреживанию препарата. Или наоборот, могут усилиться негативные проявления и побочные эффекты.

Печень метаболизирует биологически активные вещества. Гормоны на основе пептидов, инсулин и глюкагон, обезвреживаются методом удаления азотистой группы или гидролиза. Гормоны щитовидной железы теряют йод. Надпочечниковые гормоны и альдостерон проходят несколько сложных реакций, конечным итогом которых является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Тестостерон используется для образования андростерона и выводится через мочу. Эстроген распадается до эстриола и эстрона, которые связываются с сульфатами или глюкуроновой кислотой и выводятся почками.

Повреждения печени изменяют метаболизм всех веществ. Поэтому болезни печени сопровождаются гормональными нарушениями, сбоем в иммунной системе, жировом, углеводном обмене.

источник

Все органы ЖКТ тесно взаимосвязаны. Метаболизм в печени проходят не только питательные вещества, но и ферменты, лекарственные препараты, гормоны и другие биологически активные компоненты. Все они претерпевают определенные химические изменения, становясь активными или, наоборот, инактивируясь. Это необходимо для правильного обмена веществ и поддержания функции каждого органа и системы.

Термином специалисты обозначают обмен веществ. Это комбинация химических реакций, которые протекают в клетках, тканях и органах живых организмов. Метаболизируется все: белки, жиры, углеводы, нуклеиновые кислоты, гормональные вещества, медикаментозные препараты и биологически активные комплексы. Организовать эти процессы помогают ферменты. Конечные продукты поступают на поддержание правильного функционирования здорового организма.

Метаболические процессы делятся на ассимиляцию или анаболизм — создание новых веществ из более простых компонентов, и диссимиляцию, или катаболизм — разрушение молекулярных комплексов с образованием новых биологически активных составляющих.

Выделяют такие виды обмена веществ, зависящие от химической природы его участников:

• Гемопротеиновый. В цикле этих химических реакций метаболизируются красный пигмент гем и белки плазмы крови.
• Гормональный. При нем совершается активация и деактивация гормонально-активных веществ.
• Белковый. Обеспечивает способность печени вырабатывать факторы иммунитета, свертываемости крови и другие протеиновые комплексы.
• Гликогеновый. Заключается в двух взаимно противоположных процессах: гликогенолизе — расщеплении гликогена до глюкозы, и глюконеогенезе — образовании из сахаров гликогенового комка.
• Липидный. Жиры в печеночных клетках разлагаются до триглицеридов и жирных кислот.
• Этанольный. Расщепление компонентов алкоголя производится гепатоцитами.
• Лекарственный. Медикаментозные средства проходят через печень, метаболизируясь в гепатоцитах.

Вернуться к оглавлению

Этим термином обозначают комплексы частички-гема и белкового компонента. К ним относятся красный пигмент крови гемоглобин и мышечный миоглобин. Эритроциты разрушаются в селезенке. Высвободившиеся пигментные вещества и железо идут на построение нового пигмента. Сначала гем становится беливердином, который превращается в билирубин. Непрямые фракции последнего токсичны. Именно они заглатываются печеночными гепатоцитами и соединяются с веществом глюкуроном. Образовавшиеся комплексы поступают с желчью в пищеварительный тракт, откуда потом выделяются с калом.

Гормональные вещества также проходят через печеночные клетки. Гепатоциты влияют на инсулин и глюкагон, синтезируемые поджелудочной железой. Печень инактивирует эти гормоны, отщепляя от их молекул азотистые хвосты. Этот процесс именуется гидролизом. Гепатоциты забирают йод у тироксина и трийодтиронина щитовидной железы. Они также обезвреживают гормоны надпочечников и половых желез.

Белковые компоненты пищи распадаются еще в желудке под действием фермента пепсина. Их структурные элементы (аминокислоты) поступают через стенку кишечника в кровь, а оттуда идут в печень. В этом органе из них формируются новые белки. Последние поступают на нужды иммунной, пищеварительной, кровеносной и других систем. Из некоторых аминокислот образуются небелковые структуры. К таковым относятся нуклеотиды и холин. Они содержат азот и включаются в сложные цепи химических реакций, протекающих в клетках.

В этом веществе запасается сахар для дальнейших потребностей организма. Сама глюкоза способна образовывать тесные связи с молекулярной водой. Это ведет к повышению осмотического давления внутри клеток. В них накапливается влага и они рискуют лопнуть. Когда же глюкоза переходит в гликогеновую фракцию, эта опасность устраняется. Гликоген образуется и в мышцах, но только печеночный его подтип способен в будущем выступать донором сахара. Высвобождение его усиливается во время физической работы. Появившаяся энергия, прописанная в АТФ, идет на восстановление клеточного резерва.

Жиры расщепляются в печеночных клетках до триглицеридов и жирных кислот. Происходит это при участии разных ферментов. Распад совершается внутри митохондрий и лизосом. Обратный синтез производится в клеточном золе. Важным метаболитом в цикле липидных превращений является ацетил-КоА. Из гепатоцитов жиры поступают в эмульгированном виде. Это значит, что образовались хиломикроны. Из жирных кислот гепатоциты синтезируют холестерол, который дальше идет на построение стероидных гормонов, желчных кислот и витамина D3. В печени вырабатываются липопротеины высокой и низкой плотности. Правильное соотношение этих веществ отвечает за профилактику атеросклероза.

Составляющие алкогольных напитков, всосавшиеся из желудочно-кишечного тракта, прямиком направляются в печень. Есть 3 варианта дальнейшей переработки алкоголя. Но в итоге образуется токсический ацетальдегид. Первый вариант — окисление этанола ферментом алкогольдегидрогеназой. Второй тип метаболизма — это микросомальное присоединение кислорода. Третий путь переработки происходит с использованием энзима каталазы.

В печеночных клетках медикаменты обезвреживаются путем 2 последовательных реакций. Первая состоит в окислении, восстановлении или гидролизе лекарственных средств с помощью цитохрома p450 в эндоплазматической сети. Продукт этой реакции водорастворим. Таким образом, некоторые медикаменты приобретают ожидаемые лечебные свойства, а другие становятся токсичными. На втором этапе продукты метаболизма объединяются с веществом глюкуроном, который попадает в мочу и с ней выносит токсины из организма.

источник

Лекарственные средства метаболизируются в печени для изменения их биологической активности с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного ве- щества. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. Лекарства с высокой печеночной экс- тракцией обладают риском передозировки. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик.

ПЕЧЕНЬ И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы

Михеева Ольга Михайловна 111123, Москва, ш. Энтузиастов, д. 86 E-mail: gastroenter@rambler.ru

Лекарственные средства метаболизируются в печени для изменения их биологической активности с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой. Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для каждого лекарственного вещества. Система ферментов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов. Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувыведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами. Лекарства с высокой печеночной экстракцией обладают риском передозировки. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% увеличивается в крови содержание препаратов с низкой печеночной экстракцией, но риск передозировки невелик.

Ключевые слова: метаболизм; цитохром Р450; микросомы гепатоцитов; индукция; ингибирование. SUMMARY

Liver metabolism aims to change the biological activity of drugs to make them water-soluble to be excreted with bile and urine. The degree of metabolism depends on fermentative capacity for each drag (P450 fermentative system is localized in microsomal fraction of hepatocyte). Metabolism ability also changes under the influence of other substances. Liver diseases lead up to decrease of drug clirens and to increase the semi-excretion time because of reduction of liver metabolism. Therefore the drags usually undergoing intensive liver metabolism necessitate a high risk of overdose when liver diseases present. On the other hand no risk of overdose exist when drags with low liver metabolism are used.

Keywords: metabolism; cytochrome P450; hepatocyte microsomes; induction; inhibition.

Метаболизм (биотрансформация) — это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности 3.

Большинство препаратов растворимы в липидах и неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных лекарств необходимы с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой 6.

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых лекарственных средств

могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм лекарственными средствами [7; 8].

Степень метаболизма препаратов определяется емкостью ферментов для данного вещества, скоростью реакций и абсорбции. Если лекарственное средство применяют перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма значительны, то большая часть препарата биотранс-формируется со снижением его биодоступности. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме,

№01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

насыщаются и биодоступность препарата увеличивается.

Различают два типа химических реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: синтетические и несинтетические.

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная и серная кислоты, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [9].

При несинтетических превращениях молекулы лекарственных средств с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные [1].

Немикросомальные ферменты биотрансфор-мируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуро-нидную), восстановления и гидролиза (например, ацетилсалициловая кислота) [1].

Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [1; 9; 10]. Окисление — это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепления атома водорода. Восстановление — это процесс присоединения к молекуле препарата атома водорода и/или отщепления атома кислорода. Гидролиз — это процесс присоединения воды [10].

Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые лекарства, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретику-лума гепатоцитов и связываются с цитохромами [1].

Различают две фазы метаболизма лекарственных средств.

В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [6].

Система гемопротеинов Р450 расположена в ми-кросомальной фракции гепатоцитов — гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся моноок-сигеназы, цитохром С-редуктаза, цитохром Р450 [9].

Цитохром Р450 (цито — цитоплазма, хром — цвет, Р — пигмент и длина поглощаемой волны 450 нм) назван так потому, что при длительном применении фенобарбитала гепатоциты, синтезируемые гемсодержащий пигмент, после действия окиси углерода поглощали свет длиной волны 450 нм.

Около 10 из 50 идентифицированных изоформ фермента системы Р450, структура которых кодируется отдельным геном, влияют на метаболизм лекарственных препаратов в организме человека. На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется участок для субстрата, способный связывать лекарства. У человека метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам: Р450-1, -II, -III.

Воздействие цитохромов Р450 происходит по одному из двух конкурентных путей: метаболической детоксикации либо активации.

Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии препаратами имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больных.

Активность ферментов бывает интенсивная и слабая, соответственно метаболизм лекарственных веществ происходит быстро или медленно.

Препараты, метаболизируемые CYP2D6, имеют узкий терапевтический индекс, то есть между дозой, необходимой для достижения лечебного эффекта, и токсической дозой существует небольшая разница. При повышении концентрации препарата может проявиться токсическое действие, при снижении — потеря его эффективности.

Цитохром СУР3А4 — основной фермент печени (в общем количестве цитохромов он составляет 60%), метаболизирующий 60% лекарственных препаратов, относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А, кодируется геном 4 и отвечает за индукцию или ингибирование микросомальных ферментов [9].

Во второй фазе биотрансформации лекарственные препараты или их метаболиты соединяются с одной, растворимой в воде, молекулой (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), утрачивая биологическую активность. В результате образуются растворимые в воде конъюгаты, элиминирующиеся почками или, если их относительная молекулярная масса превышает 200 кДа, с желчью.

Глюкуроновая кислота, образующаяся из глюкозы, относится к важным конъюгирующим веществам, растворимым в воде. Конъюгация веществ с глюкуроновой кислотой приводит к образованию полярных соединений, менее токсичных по сравнению с исходными неконъюгированными продуктами первой стадии.

Врожденная недостаточность образования конъюгатов с билирубином служит причиной гипербили-рубинемии с повышением уровня неконъюгирован-ного билирубина (синдром Жильбера).

Способность организма метаболизировать лекарственные средства изменяется под влиянием других веществ. Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей активностью замедляется и срок его действия увеличивается [9].

Существуют препараты, способные изменять действие ферментов, вызывая быструю или медленную инактивацию других лекарств. Следовательно, врач должен изменить их дозу, чтобы компенсировать этот эффект.

При индукции препарат стимулирует синтез или уменьшает разрушение ферментов, вовлеченных в метаболизм другого лекарства. Вещества, индуцирующие ферменты, растворяются в жирах, служат субстратами ферментов, которые они индуцируют. Препараты, повышающие активность цитохрома Р450, называются стимуляторами. В результате повышается скорость метаболизма как самого препарата, вызвавшего индукцию фермента, так и других лекарственных веществ, метаболизи-рующихся при его участии.

Индукция ферментов характеризуется увеличением их количества и активности, что сопровождается гипертрофией эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, в которых локализованы ме-таболизирующие ферменты.

Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов.

Употребление алкоголя увеличивает токсичность парацетамола из-за индукции Р450-3а (Р450-П-Е1), который играет важную роль в образовании токсичных метаболитов.

Внезапная отмена или прекращение воздействия индуктора приводит к повышению плазменной концентрации препарата, который ранее интенсивно метаболизировался. Когда курильщики, употребляющие кофе, бросают курить, в плазме крови повышается концентрация кофеина из-за снижения активности СУР1А2, что проявляется головной болью и возбуждением.

Стимуляция метаболизма в организме относится к механизмам адаптации к воздействию инородных веществ, встречающихся в окружающей среде.

Индукция ферментов рассматривается как фактор, ответственный за индивидуальные различия в эффективности препаратов. Может развиваться толерантность к лекарственной терапии, так как эффективная доза становится на фоне индукторов недостаточной.

При врожденной неконьюгированной гиперби-лирубинемии (синдром Жильбера) желтуху можно нивелировать, используя индукторы.

Индукция ферментов, метаболизирующих лекарства, осуществляется приемом кофе, чая, алкоголя, курением.

Длительный прием лекарства приводит к индукции метаболизирующих его ферментов, в результате его метаболизм возрастает в 2-4 раза.

Быстрота развития и обратимость индукции ферментов зависит от индуктора и скорости синтеза новых ферментов. Этот адаптационный процесс медленный и занимает от нескольких дней до нескольких месяцев.

В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора требует нескольких недель, рифампицин как индуктор действует через 2-4 дня и достигает своего максимума через 6-10 дней. Индукция ферментов, вызванная рифампицином, приводит к выраженным взаимодействиям с варфари-ном и верапамилом, что требует наблюдения за больным и коррекцию доз препаратов.

Ингибирование метаболизма лекарственных средств является причиной медикаментозного взаимодействия, что приводит к нежелательному повышению концентрации препарата в крови. Это происходит, когда два лекарственных препарата конкурируют за связь с одним ферментом. Одни препараты метаболизируются первыми, затем вторые, пока энзимы Р450 не закончат работу с первым. Второй препарат теряет возможность метаболизироваться и избыточно накапливается в организме.

Если вещество угнетает цитохром, то оно изменяет и метаболизм препарата.

Этот эффект заключается в удлинении времени полужизни лекарства и повышении его концентрации. Некоторые ингибиторы (эритромицин) влияют сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено. Ингибирование развивается быстрее, чем индукция, и его можно зарегистрировать через 24 часа от момента назначения ингибиторов. Ингибирование изоформы 3А встречается часто и вызывается большим количеством препаратов (нифедипин, никардипин, верапамил и эритромицин). Это быстро обратимые ингибиторы. Путь введения лекарственного препарата влияет на скорость развития и выраженность угнетения активности фермента. Если препарат вводится внутривенно, то взаимодействие разовьется быстрее [9].

Характерными ингибиторами являются циме-тидин, ранитидин.

Если ингибитор и лекарство имеют короткий период полураспада, взаимодействие окажется максимальным на 2-4-й день. Столько же времени потребуется для прекращения эффекта взаимодействия. В случае одновременного применения варфарина и амиодарона для прекращения ингибиторного эффекта потребуется более месяца, что связано с длительным периодом полураспада последнего.

Этанол, гормоны (тестостерон, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, гидрокортизон) угнетают лекарственную метаболическую активность окси-дазной системы микросом гепатоцита, поскольку их метаболизм происходит ферментами цитохрома Р450.

Лекарственное вещество или его метаболит вступают во взаимодействие с белковыми молекулами паренхимы печени, играя роль гаптена. Белок с измененной структурой становится мишенью

№01/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ

для иммунной агрессии. На мембране гепатоцитов имеются изоферменты Р450, индукция которых приводит к образованию антител и иммунному повреждению гепатоцита.

При наличии генетического дефекта в печени лекарство превращается в токсический метаболит, связывается с клеточным белком (глутатионом), приводя к некрозу гепатоцита, а также стимулирует образование антигена (гаптена) и сенсибилизирует Т-лимфоцит, который запускает иммунную гепа-тотоксичность.

Повторное назначение лекарственного препарата приводит к усилению иммунной реакции.

Генетические различия активности фермента служат причиной развития идиосинкразии на лекарство, сопровождающейся появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени.

При приеме умеренного количества лекарств все системы компенсаторно увеличивают свою активность, однако при заболеваниях печени их активность снижена и нарушена способность гепатоцита метаболизировать препараты за счет изменения процессов окисления и глюкуронидизации.

При заболеваниях печени клиренс лекарственных средств уменьшается, а период их полувы-ведения возрастает в результате снижения экстракции их гепатоцитами и увеличения объема распределения.

Все лекарственные средства, вводимые внутрь, до поступления в системный кровоток проходят через печень, поэтому их разделяют на две группы — с высоким и с низким печеночным клиренсом.

Обычные дозы лекарств с высокой печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки, так как могут вызывать тяжелый токсический эффект при циррозе печени. Опасность кумуляции велика при повторном введении препаратов. Таким больным дозы препаратов должны быть уменьшены соответственно снижению печеночного кровотока.

Клиренс этих препаратов при отсутствии заболеваний печени зависит от интенсивности печеночного кровотока и от особенностей метаболических превращений. В норме после пассажа через печень перорально принятого лекарства этой

группы концентрация его в крови печеночной вены составляет незначительный процент от концентрации в воротной вене, то есть уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции препаратов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно-кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. При уменьшении печеночного кровотока и снижении метаболизирую-щих способностей печени происходит повышение концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.

Вторая группа веществ — лекарства с низкой печеночной экстракцией. При снижении метаболических возможностей гепатоцита до 70% в крови увеличивается содержание препаратов этой группы после введения однократной дозы, поэтому риск передозировки невелик, но метаболическая недостаточность при длительном назначении препаратов этой группы вызывает их кумуляцию. Печеночный клиренс лекарственных веществ второй группы зависит от емкости ферментативных систем печени.

Если же все ферменты вовлечены в метаболизм лекарственного вещества в связи с очень большой его дозой, скорость метаболизма становится максимальной и не зависит от концентрации в крови и дозы препарата, то это кинетика нулевого порядка. При кинетике первого порядка скорость метаболизма лекарства прямо пропорциональна его концентрации в крови, когда небольшая часть метаболизирующих ферментов вовлечена в процесс. По мере снижения концентрации лекарственных препаратов в крови кинетика может изменяться от процесса нулевого порядка к кинетике первого порядка.

Таким образом, для каждого человека характерен свой метаболизм лекарственных веществ, отличающийся от такового других людей. Индивидуальные особенности зависят от генетических факторов, возраста, пола, функциональных возможностей печени, характера питания больного и сопутствующей фармакотерапии.

1. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Введение в клиническую фармакологию. — М.: Мед. информагентство, 2002. — 95 с.

2. Белоусов Ю. Б., Моисеев B. C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: Универсум паблишинг, 1997. — Вып. 2. — 530 с.

3. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М:. Универсум Паблишинг, 2000. — 67 с.

4. Белоусов Ю. Б.,Ханина Н. Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. — 2006. — № 1. — С. 76-84.

5. Каркищенко Н. Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А., Каркищен-ко В. Н. Фармакокинетика. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. — 384 с.

6. Кукес В. Г., Стародубцев А. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2003. — 227 с.

7. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология. — М:. Медицина,

8. Мирошниченко И. И. Основы фармакокинетики. — М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. — 186 с.

9. Полунина Т.Е. Лекарственные поражения печени // Леч. врач. — 2005. — № 3.

10. Шульпекова Ю. О. Лекарственные поражения печени // Consilium medicum. — 2006. — Т. 8, № 7.

источник