Для дислипидемии при неалкогольной жировой болезни печени

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) поражает до трети населения во всем мире и сопровождается дислипидемией с последующими неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска и метаболического синдрома, который характеризуется резистентностью к инсулину и значимо связан с диабетом 2 типа и ожирением. НАЖБП сопровождается накоплением патологического эктопического жира в сочетании с хроническим системным воспалением. Это приводит к нескольким пагубным патофизиологическим процессам, включая аномальный метаболизм глюкозы, жирных кислот и липопротеинов, повышенный окислительный стресс, измененный профиль адипокина, эндотелиальную дисфункцию и быстрое развитие системного атеросклероза. В конечном итоге развивается дисфункциональный кардиометаболический фенотип с сердечно-сосудистой патологией, являющейся основной причиной преждевременной смерти. Этот обзор предназначен для клинических кардиологов, которые ведут пациентов с сердечно-сосудистой патологией в сочетании с НАЖБП. В статье проанализированы имеющиеся на настоящий момент данные о связи НАЖБП с сердечно-сосудистыми заболеваниями, разобраны вероятные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации. Актуальность работы определяется необходимостью оптимального выбора из существующих и разработки будущих вариантов лечения этого распространенного заболевания.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, дислипидемия, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность, метаболический синдром.

Для цитирования: Е.Ю. Плотникова Дислипидемия при неалкогольной жировой болезни печени как маркер сердечно-сосудистого риска // РМЖ. Медицинское обозрение. 2019. №1(II). С. 64-69

Dyslipidemia as a marker of cardiovascular risk in patients with nonalcoholic fatty liver disease

E.Yu. Plotnikova

Kemerovo State Medical University

A third of the world’s population is affected by a nonalcoholic fatty liver disease which leads to dyslipidemia with subsequent adverse cardiovascular outcomes, regardless of traditional cardiovascular risk factors and metabolic syndrome, which is characterized by insulin resistance and significantly associated with type 2 diabetes mellitus and obesity. Nonalcoholic fatty liver disease is accompanied by the pathological ectopic fat accumulation in combination with chronic systemic inflammation. This leads to several detrimental pathophysiological processes: abnormal metabolism of glucose, fatty acids, and lipoproteins, increased oxidative stress, altered adipokine profile, endothelial dysfunction, and accelerated systemic atherosclerosis development. A dysfunctional cardiometabolic phenotype with cardiovascular disease (the main cause of premature death) develops in the final stage. This review is intended for clinical cardiologists who have patients with nonalcoholic fatty liver disease in addition to cardiovascular disease. Besides, the article analyzes the obtained to date data on the association of the nonalcoholic fatty liver disease with cardiovascular diseases and probable mechanisms underlying this association. The work relevance is determined by the necessity to choose the best and develop possible options for future treatment of this ever more common disease.

Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, atherosclerosis, cardiovascular diseases, insulin resistance, metabolic syndrome.
For citation: Plotnikova E.Yu. Dyslipidemia as a marker of cardiovascular risk in patients with nonalcoholic fatty liver disease. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):64–69.

В статье проанализированы имеющиеся на настоящий момент данные о связи неалкогольной жировой болезни печени с сердечно-сосудистыми заболеваниями, разобраны вероятные механизмы, лежащие в основе этой ассоциации.

15%), коже и железах, продуцирующих стероидные гормоны (коре надпочечников и половых железах). Печень является главным органом, поставляющим холестерин в другие ткани. Синтез холестерина регулируется несколькими механизмами. В частности, по принципу отрицательной обратной связи холестерин как конечный продукт тормозит активность или угнетает синтез регуляторного фермента метаболического пути — β-окси-β-метилглутарил-КоА-редуктазы, первого специфического на этом пути фермента. Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента никотинамидадениндинуклеотидфосфат(НАДФ)-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления кофермента А (HS-KoA) превращается в мевалоновую кислоту. ГМГ-КоА-редуктазная реакция — первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, роль которого недостаточно изучена. ГМГ-КоА-редуктаза испытывает регуляторное воздействие ряда факторов. В частности, скорость ее синтеза в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум приходится на полночь, а минимум — на утренние часы. Активность ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при введении инсулина и тиреоидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови. При голодании, тиреоидэктомии, введении глюкагона и глюкокортикоидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Что такое жировой гепатоз, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Васильев Р. В., врача общей практики со стажем в 12 лет.

Неалкогольная жировая болезнь печени / НАЖБП (стеатоз печении или жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит) — это неинфекционное структурное заболевание печени, характеризующееся изменением ткани паренхимы печени вследствие заполнения клеток печени (гепатоцитов) жиром (стеатоз печени), которое развивается из-за нарушения структуры мембран гепатоцитов, замедления и нарушения обменных и окислительных процессов внутри клетки печени.

Все эти изменения неуклонно приводят к:

• разрушению клеток печени (неалкогольный стеатогепатит);
• накоплению жировой и формированию фиброзной ткани, что вызывает уже необратимые, структурные (морфологические) изменения паренхимы печени;
• изменению биохимического состава крови;
• развитию метаболического синдрома (гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет);
• в конечном итоге, циррозу.

Метаболический синдром — широко распространённое состояние, характеризующееся снижением биологического действия инсулина (инсулинорезистентность), нарушением углеводного обмена (сахарный диабет II типа), ожирением центрального типа с дисбалансом фракций жира (липопротеинов плазмы и триглицеридов) и артериальной гипертензией. [2] [3] [4]

В большинстве случаев НАЖБП развивается после 30 лет. [7]

Факторами риска данного заболевания являются:

• малоподвижный образ жизни (гиподинамия);
• неправильное питание, переедание;
• длительный приём лекарственных препаратов;
• избыточная масса тела и висцеральное ожирение;
• вредные привычки.

Основными причинам развития НАЖБП являются: [11]

• гормональные нарушения;
• нарушение жирового обмена (дисбаланс липопротеидов плазмы);
• нарушение углеводного обмена (сахарный диабет);
• артериальная гипертензия;
• ночная гипоксемия (синдром обструктивного апноэ сна).

При наличии гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета, регулярном приёме лекарств или в случае присутствия двух состояний из вышеперечисленных вероятность наличия НАЖБП достигает 90 %. [3]

Ожирение определяется по формуле вычисления индекса массы тела (ИМТ): ИМТ = вес (кг) : (рост (м)) 2 . Если человек, например, весит 90 кг, а его рост — 167 см, то его ИМТ = 90 : (1,67х1,67) = 32,3. Этот резултат говорит об ожирении I степени.

• 16 и менее — выраженный дефицит массы;
• 16-17,9 — недостаточная масса тела;
• 18-24,9 — нормальный вес;
• 25-29,9 — избыточная масса тела (предожирение);
• 30-34,9 — ожирение I степени;
• 35-39,9 — ожирение II степени;
• 40 и более — ожирение III степени (морбидное).

У большинства больных данное заболевание на ранних стадиях протекает бессимптомно — в этом и заключается большая опасность.

У 50-75% больных могут появляться симптомы общей (хронической) усталости, снижение работоспособности, недомогание, слабость, тяжесть в области правого подреберья, набор веса, длительное повышение температуры тела без всякой причины, красные точки на коже в области груди и живота. Печень часто увеличена. Возникают расстройства пищеварения, повышенное газообразование, кожный зуд, редко — желтуха, «печёночные знаки».

Часто НАЖБП сопутствуют заболевания желчного пузыря: хронический холецистит, желчнокаменная болезнь. Реже, в запущенных случаях, возникают признаки портальной гипертензии: увеличение селезёнки, варикозное расширение вен пищевода и асцит (скопление жидкости в брюшной полости). Как правило, данные симптомы наблюдаются на стадии цирроза печени. [7]

К накоплению холестерина, а именно липидов (жироподобных органических соединений) в печени, приводят, прежде всего, следующие факторы:

• избыточное поступление свободных жирных кислот (FFA) в печень;
• усиленный синтез свободных жирных кислот печени;
• пониженный уровень бета-окисления свободных жирных кислот;
• снижение синтеза или секреции липопротеинов очень высокой плотности. [7]

У пациентов с ожирением в ткани печени повышенно содержание свободных жирных кислот, что и может быть причиной нарушения функций печени, так как жирные кислоты химически активны и могут привести к повреждению биологических мембран гепатоцитов, образуя в них ворота для поступления в клетку эндогенного жира, в частности липидов (преимущественно низкой и очень низкой плотности), а транспортом является сложный эфир — триглицерид. [2]

Таким образом, гепатоциты заполняться жиром, и клетка становиться функционально неактивной, раздувается и увеличивается в размерах. При поражении более миллиона клеток макроскопически печень увеличивается в размерах, в участках жировой инфильтрации ткань печени становиться плотнее, и данные участки печени не выполняют своих функций либо выполняют их с существенными дефектами.

Перекисное окисление липидов в печени приводит к синтезу токсичных промежуточных продуктов, которые могут запускать процесс апоптоза (запрограммированной гибели) клетки, что может вызывать воспалительные процессы в печени и сформировать фиброз. [2]

Также важное патогенетическое значение в формировании НАЖБП имеет индукция цитохрома P-450 2E1 (CYP2E1), который может индуцироваться как кетонами, так и диетой с высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов. [7] CYP2E1 генерирует токсические свободные радикалы, приводящие к повреждению печени и последующему фиброзу.

Кроме того, патогенетическое значение в формировании НАЖБП имеет эндотоксин-опосредованное повреждение, которое, в свою очередь, усиливает выработку провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8), приводящих к нарушению целостности мембран гепатоцитов и даже к их некрозу [9] , а также к развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках печени, что приводит к стеатогепатиту.

Продукты перекисного окисления липидов, некрозы гепатоцитов, ФНО и ИЛ-6 активируют стеллатные (Ito) клетки, вызывающие повреждение гепатоцитов и формирование фиброзных изменений.

В настоящий момент общепринятой классификации НАЖБП не существует, однако ряд авторов выделяет стадии течения заболевания и степени неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Оценка стеатоза печени и гистологической активности НАЖБП по системе E.M. Brunt: [9] [10] [11]

• I степень (мягкий НАСГ) — стеатоз крупнокапельный, не более 33-66% поражённых гепацитов;
• II степень (умеренный НАСГ) — крупно- и мелкокапельный, от 33% до 66% поражённых гепацитов;
• III степень (тяжелый НАСГ) — крупно- и мелкокапельный, больше 60% поражённых гепацитов.

Также можно условно разделить степени стеатоза, фиброза и некроза по результату теста ФиброМакс — степени выраженности жировой инфильтрации:

• S1 (до 33% жировой инфильтрации);
• S2 ( 33-60% жировой инфильтрации)
• S3 (более 60% жировой инфильтрации)
• F1,F2, F3, цирроз.

Наиболее частые осложнения НАЖБП — это гепатит, замещение нормальной паренхиматозной ткани печени фиброзной — функционально нерабочей тканью с формированием в конечном итоге цирроза печени.

К более редкому осложнению, но всё же встречающемуся, можно отнести рак печени — гепатоцеллюлярную карциному. [9] Чаще всего она встречается на этапе цирроза печени и, как правило, ассоциируется с вирусными гепатитами.

В диагностике НАЖБП используются лабораторные и инструментальные методы исследования.

В первую очередь оценивается состояние печени на предмет воспалительных изменений, инфекционных, аутоиммунных и генетических заболеваний (в том числе болезней накопления) с помощью общеклинических, биохимических и специальных тестов. [7]

Далее проводится оценка выполняемых печенью функций (метаболическая/обменная, пищеварительная, детоксикационная) по способности выработки определённых белков, характеристикам жиров и углеводов. Детоксикационная функция печени оценивается преимущественно при помощи С13-метацетинового теста и некоторых биохимических тестов.

Кода первые два этапа завершены, исследуется структурное состояние печени при помощи УЗИ [4] , МСКТ, МРТ и эластометрии (FibroScan), при необходимости исследуется морфологическое состояние — биопсия печени. [3]

С помощью эластометрии исследуется эластичность мягких тканей. Злокачественные опухоли отличаются от доброкачетсвенных повышенной плотностью, неэластичностью, они с трудом поддаются компрессии. На мониторе FibroScan более плотные ткани окрашены в голубой и синий цвет, жировая ткань — жёлто-красный, а соединительная ткань — зелёный. Высокая специфичность метода позволяет избежать необоснованных биопсий.

После проведённой диагностики, устанавливается окончательный диагноз и проводится соответствующее лечение.

С учётом механизма развития заболевания разработаны схемы курсового лечения НАЖБП, направленные на восстановление структуры клеточных мембран, обменных и окислительных процессов внутри клеток печени на молекулярном уровне, очистку печени от внутриклеточного и висцерального жира, который затрудняет её работу.

В процессе лечения производится:

• коррекция углеводного, жирового (липидного) обмена веществ;
• нормализация процессов окисления в клетке;
• влияние на основные факторы риска;
• снижение массы тела;
• улучшение структуры печени на обратимых стадиях.

После лечения наступает заметное улучшение дезинтоксикационной (защитной), пищеварительной и метаболической (синтетической) функции печени, пациенты теряют в весе, улучшается общее самочувствие, повышается умственная и физическая работоспособность.

Курсовые программы лечения занимают от трёх до шести месяцев и подбираются в зависимости от степени выраженности метаболических нарушений. К ним относятся:

1. программа «Лайт»;
2. программа «Медиум»;
3. программа «Премиум»;
4. индивидуальная программа лечения — разрабатывается на основании сопутствующих заболеваний, текущего состояния пациента и необходимой интенсивности лечения.

Программы включают в себя предварительное обследование, постановку диагноза и медикаментозное лечение, которое состоит из двух этапов:

• инфузионная терапия с пролонгацией приёма препаратов внутрь, подбор диеты и физической активности;
• сдача контрольных анализов и оценка результатов.

На ранних стадиях заболевания прогноз благоприятный.

Профилактика НАЖБП предполагает правильное питание, активный образ жизни и регулярную календарную диспансеризацию.

К правильному питанию можно отнести включение в свой рацион питания омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, коротких углеводов, ограничение потребления приправ, очень жирной и жаренной пищи. Разнообразие рациона питания также является ключевым моментом полноценного питания. Показано потребление продуктов, богатых растительной клетчаткой.

Для активного образа жизни достаточно ходить пешком от 8 000 до 15 000 шагов в сутки и уделять три часа в неделю физическим упражнениям.

В отношении календарной диспансеризации следует ежегодно выполнять УЗИ органов брюшной полости и оценивать уровень своих печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, общий билирубин), особенно при приёме каких-либо лекарственных препаратов на постоянной основе.

источник

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2015

Название протокола: Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых

Неалкогольная жировая болезнь печени – заболевание или спектр заболеваний, возникающих в результате избыточного накопления жиров (преимущественно триглицеридов) в печени, определяемых по результатам визуализирующих исследований или гистологии при отсутствии употребления алкоголя в токсических дозах (30 г в день для мужчин и 20 г в день для женщин), использования стеатогенных медикаментов или врожденных нарушений. C количественной точки зрения «жир» должен составлять не менее 5–10% веса печени, или более 5% гепатоцитов должны содержать липиды (гистологически) [52].

Код протокола:

Код (ы) МКБ-10:
К 73.0 – хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
К 73.9 – хронический гепатит неуточненный;
К 76.0 – жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;
К 74.6 – другой и неуточненный цирроз печени.

Сокращения, используемые в протоколе:
АГ — артериальная гипертония;
АД — артериальное давление;
АЛТ — аланиноваяаминотрансфераза
АО — абдоминальное ожирение;
АСТ — аспарагиновая аминотрансфераза;
ВОЗ — всемирная организация здравоохранения;
ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза;
ЖКБ — желчнокаменная болезнь;
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома;
ЖК — жирные кислоты;
ИМТ — индекс массы тела;
ИР — инсулинорезистентность;
ИФ — индекс фиброза;
ИФА — имммуноферментный анализ;
КТ — компьютерная томография;
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности;
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности;
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности;
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности;
МРТ — магнитно-резонансная томография;
МС — метаболический синдром;
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени;
НАСГ — неалкогольный стеатогепатит;
НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты;
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе;
ОАК — общий анализ крови;
ОБ — окружность бедра;
ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки;
ОТ — окружность талии;
ПЦР- — полимеразная цепная реакция;
РКИ рандомизированное контролируемое исследование
РОПИП — Российское общество по изучению печени
СД — сахарный диабет;
СЖК — свободные жирные кислоты;
СРОЛ — свободнорадикальное окисление липидов
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания;
ТГ — триглицериды;
УЗИ ОБП — ультразвуковое исследование органов брюшной полости;
ФП — фиброз печени;
ЦП — цирроз печени;
ЩФ — щелочная фосфатаза;
ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия;
ЭФЛ — эссенциальные фосфолипиды;
AAA — антиактиновые антитела;
AMA — антимитохондриальные антитела;
ANA — антинуклеарные антитела;
анти -LKM Ab — анти-печень-почки микросомальные антитела;
AASLD — Американская ассоциация по изучению болезней печени;
ASMA — антитела к гладкой мускулатуре;
CLDA — Китайская ассоциация по изучению печени;
EASL — Европейская ассоциация по изучению болезней печени;
HFI — ген мутации гемохроматоза;
HOMA-IR — Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance;
IEF — изоэлектрическая фокусировка;
IKK-бета — ингибитор каппа-киназы бета;
IRS-1- инсулиновый рецептор I-типа;
QUICKI — количественный индекс контроля чувствительности к инсулину;
TNFa — фактор некроза опухоли альфа;
TGF B1 — опухолевый фактор роста B1.

Дата разработки протокола: 2015 год.

Категория пациентов: взрослые.

Пользователи протокола: гастроэнтерологи, врачи общей практики, терапевты, эндокринологи, кардиологи.

Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Шкала уровня доказательности

Протокол разработан на основе Клинических руководств ведущих международных сообществ (ВОЗ, EASL, AASLD, CLDA, РОПИП) и адаптирован с учетом используемых на территории Казахстана методов диагностики и лечения.

Клиническая классификация:
Выделяют следующие клинико-морфологические формы НАЖБП [1]:
1) Неалкогольный стеатоз печени — наличие стеатоза при отсутствии воспалительной инфильтрации, баллонной дегенерации гепатоцитов и фиброза
2) Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — наличие стеатоза в сочетании с воспалительной инфильтрацией, баллонной дегенерации гепатоцитов с фиброзом печени или без него
3) Цирроз печени в исходе НАСГ
4) Гепатоцеллюлярная карцинома

При постановке диагноза, помимо клинико-морфологической формы, необходимо отражать активность заболевания (по данным гистологического исследования или активности трансаминаз), стадию заболевания (по данным гистологического исследования или непрямой эластометрии), а также фоновое заболевание (фоновые заболевания), включая компоненты метаболического синдрома или иных причин НАЖБП.

В основе первичной НАЖБП лежит инсулинорезистентность и в подавляющем большинстве случаев – связь с метаболическим синдромом, критерии которого представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Критерии метаболического синдрома(AHA, NHBLA, 2005)

Диагностические критерии постановки диагноза:
· При постановке диагноза необходимо верифицировать НАЖБП как таковую, а также ее формы (стеатоз, стеатогепатит, ЦП и его осложнения, а также ГЦК);
· Критериями постановки диагноза НАЖБП являются обнаружение стеатоза печени с помощью морфологических методов и визуализирующих технологий при исключении вирусных, аутоиммунных, наследственных и других заболеваний печени у пациентов, не употребляющих алкоголь в токсических дозах (в среднем, 20 г этанола в сутки для женщин и 30 г – для мужчин);
· Достоверно отличить НАСГ от стеатоза возможно только на основании морфологического исследования. Суррогатным маркером воспалительного процесса в печени может быть повышение активности трансаминаз;
· Диагностика ЦП и его осложнений, а также ГЦК, осуществляется на основании обнаружения признаков портальной гипертензии, лучевых и морфологических методов согласно соответствующим протоколам.

Жалобы:
· Часто отсутствуют или соответствуют компонентам метаболического синдрома (артериальной гипертонии, сахарного диабета и т.д.);
· Слабость, повышенная утомляемость;
· Дискомфорт в правом квадранте живота;
· Синдром ночного апноэ;
· Проявления прогрессирующего заболевания печени(кожный зуд, желтуха, симптомы портальной гипертензии).

Анамнез:
· Хронология развития компонентов метаболического синдрома;
· Образ жизни (малоподвижность);
· Пищевые привычки (нерациональное питание, переедание);
· Среднее потребление алкоголя (менее 20 г этанола в сутки для женщин и менее 30 г – для мужчин);
· Резкое похудание (в том числе, при неадекватном проводимом лечении ожирения); наличие синдрома мальабсорбции, в том числе, вследствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки; длительное парентеральное питание.

Физикальное обследование:
· Проявления метаболического синдрома (Таблица 2):
— Избыточный вес (ИМТ от 25 до 30кг/м2) или ожирение (ИМТ 30 кг/м2 и выше);
— Абдоминальное (центральное) ожирение;
— Артериальная гипертония;
— Проявления дислипидемии (ксантомы, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы)
— Проявления сахарного диабета (сухость кожи и слизистых, трофические нарушения, ангиопатии, нейропатии и т.д.);
· Гепатомегалия (часто);
· Спленомегалия (не всегда свидетельствует о портальной гипертензии).

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· ОАК[1] (УД-А)
· Функциональные пробы печени (АЛТ, АСТ, общий билирубин и его фракции, ГГТП, ЩФ, общий белок и фракции, МНО, креатинин, мочевина)
· Липидный профиль (холестерин, триглицериды, ЛПНП, ЛПВП)
· Показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, гликированный гемоглобин (HbA1c), инсулин)
· Маркеры вирусных гепатитов (HBsAg, анти-НСV)
· Аутоантитела (ANA),IgG(УД-B)
· УЗИ органов брюшной полости
· Непрямая эластография печени (Fibroscan) у пациентов без очевидных признаков цирроза печени
· ЭКГ.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· Глюкозотолерантный тест, С-пептид
· Аутоантитела (ASMA, ААА, anti-LKM 1, anti-LC1, AMA, ANCA, anti-ds DNA, anti-ns DNA);
· Церулоплазмин, медь в крови, суточная экскреция меди с мочой (для исключения болезни Вильсона-Коновалова);
· Сывороточное железо, ферритин;
· Коагулограмма (МНО вкл);
· ПЦР: HBV DNA при наличии HBsAg (качественный тест, при положительном результате — количественный)
· ПЦР: HCV RNA при наличии anti-HCV (качественный тест, при положительном результате — генотипирование)
· ПЦР: HDV RNA при наличии anti-HDV (качественный тест, при положительном результате — количественный);
· Acti-Test, Fibro-Test, NASH-Test, Steato-Test (при использовании зарегистрированных наборов)
· Пункционная биопсия печени для оценки критериев диагностики НАСГ
· МРТилиКТорганов брюшной полости для оценки признаков диффузного и локального стеатоза, цирроза печени и его осложнений, а также МРТ или КТ с контрастным усилением для обнаружения и дифференциального диагноза объемных образований печени
· Генетические исследования(С282Y, H63D для исключения патологий, дающих картину стеатоза;мутации в гене АТР7В для исключения болезни Вильсона-Коновалова)
· АФП (маркер ГЦК)
· ЭГДС для выявления варикозно расширенных вен пищевода и желудка[2] (УД-C)
· ЭХО-кардиография
· Суточный мониторинг артериального давления и ЭКГ
· Общий анализ мочи
· Копрограмма.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию, согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические исследования, проводимые на стационарном уровне: соответствуют амбулаторному уровню.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне: соответствуют амбулаторному уровню.

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: в зависимости от имеющегося осложнения согласно соответствующим протоколам.

Инструментальные исследования:
· УЗИ выявляет следующие признаки стеатоза печени [2] (УД-А):
— Повышениеэхогенности печени в сравнении с корковым слоем почки и селезенкой;
— Увеличение размеров печени;
— Феномен затухания эхо-сигнала;
— Затрудненная визуализация диафрагмы, архитектоники печени;
— Участки сниженияэхогенностиотдельных участков (неизмененная паренхима);
— Изменения визуализируются при жировой инфильтрации свыше 30%.

· КТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):
— Снижение плотности печени менее 40 HU;
— Снижение плотности печени по сравнению с селезенкой более чем на 10 HU;
— Повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с паренхимой.

· МРТ выявляет следующие признаки стеатоза печени [1] (УД-А):
— Снижение интенсивности сигнала печени на Т1-взвешенных изображениях;
— Снижение интенсивности сигнала печени на аут-фазных изображениях по сравнению с ин-фазными
— Очаги снижения интенсивности на Т1-взвешенных изображениях (свидетельствуют о локальном стеатозе).

· Пункционная биопсия / морфологическое исследование ткани печени:
— Может обнаружить наличие таких характерных особенностей как стеатоз (чаще макровезикулярный); баллонная дегенерация; перивенулярная диффузная/лобулярная инфильтрация (в основном, нейтрофилами и мононуклеарными клетками); тельца Маллори; акцентуация 3 зоны ацинуса; перисинусоидальное отложение коллагена; в той или иной мере выраженный фиброз;
— Является «золотым стандартом» диагностики НАЖБП и позволяет верифицировать и оценить активность, стадию заболевания печени, степень стеатоза (УД-А) и классифицировать данные изменения согласно принятым системам оценки (Таблица 3);
— Необходимо в случаях, когда верификация НАЖБП, дифференциальная диагностика, а также исключение интеркуррентных заболеваний печени возможны только морфологически (УД-А);
— Целесообразно у пациентов с метаболическим синдромом и измененными печеночными ферментами, СД 2 типа с измененными печеночными ферментами, во время бариатрических операций и холецистэктомии у данной категории больных, а также при некоторых лабораторных сдвигах, свидетельствующих о прогрессирующем заболевании печени: АСТ>АЛТгипоальбуминемии, снижении количества тромбоцитов (но не ниже 90 000 /мм3, что является противопоказанием к процедуре) (УД-А).

Таблица 4. Гистологическая система оценки НАЖБП по E. Bruntetal. 2010

· Непрямая эластография:
— Рекомендуется всем пациентам с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, которые имеют более высокий риск развития фиброза печени (УД А1);
— Может использоваться для определения стадии фиброза (Таблица 4) и степени стеатоза печени (CAP – Controlledattenuationparameter) (Таблица 5);
— Требует учета ряда факторов, влияющих на показания прибора, таких как повышение ИМТ и/или центральное ожирение, повышение активности трансаминаз (АСТ,АЛТ), холестаз и отек печени (например, при сердечной недостаточности);
— Для повышение достоверности результатов рекомендовано использовать XL-датчик, особенно у пациентов с избыточным весом;
— При стадии F4требует проведения ЭГДС для исключения наличия варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
— Не проводится у беременных, пациентов с асцитом.

Таблица 5. Интерпретация результатов непрямой эластографии на аппарате Fibroscan для оценки стадии фиброза печени

Лабораторные исследования:

· ОАК может выявить тромбоцитопению, лейкопению вследствие гиперспленизма и кровотечений у пациентов с циррозом печени;
· Биохимический профиль может выявить
— У 20% пациентов повышение активности трансаминаз (чаще не выше 5 ВГН; АЛТ/АСТ >1) вследствие активности гепатита;
— повышение активности ферментов холестаза (щелочной фосфатазы и ГГТП) и уровня ферритина при прогрессирующем заболевании печени;
— Дислипидемию в виде гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии с повышением ЛПНП, ЛПОНП и снижением ЛПВП
— Изменения углеводного обмена в виде гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе иинсулинорезистентности, определяемой при повышении индекса HOMA свыше 2,27 (инсулин натощак(мЕд/л) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5),чтопрогностически неблагоприятно
— Признаки печеночно-клеточной недостаточности (гипоальбуминемию, увеличение МНО)
· Могут обнаруживаться циркулирующие аутоантитела в низких (не диагностических) титрах
· Биомаркеры активности (Acti-Test), фиброза (Fibro-Test), стеатоза (Steato-Test) и стеатоза у больных с избыточной массой тела, резистентностью к инсулину, СД или гиперлипидемией (NASH-Test) имеют вспомогательное значение и при использовании совместно с другими методиками (эластометрия) повышают их точность.

Дифференциальный диагноз:

Таблица 7. Дифференциальный диагноз НАЖБП

источник

Метаболическая коррекция дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени как новая стратегия терапии

В.В. Стельмах 1 , В.К. Козлов 1-3

Резюме
Цель исследования. Изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на показатели липидного обмена и функцию органов-мишеней (печени, почек) при метаболическом синдроме (МC).
Материалы и методы. В исследование включили 90 пациентов (54 мужчин и 36 женшин) с первичной формой неалкогольной жировой болезни печени на стадии стеатогепатита, связанной с развитием инсулинорезистентности и МС, их возраст составил от 21 года до 77 лет. Пациенты основной группы (n=50) в составе комплексной терапии получали метаболический корректор с гепатопротективными свойствами ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки, пациенты группы сравнения (n=40) получали адеметионин 400 мг, разведенный в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Длительность инфузионной терапии составила 11 дней.
Результаты. Инфузионная терапия ремаксолом приводила к выраженному регулирующему липидный состав крови эффекту, способствуя снижению уровня основных атерогенных липидов (обшего холестерина, триглицеридов), а также улучшению функционального состояния печени, азотовыделительной и фильтрационной функции почек у больных с диабетической нефропатией IV стадии на фоне МС.
Заключение. Терапия метаболическим корректором с гепатопротективными свойствами ремаксолом обеспечивает надежный метаболический контроль, а также многофакторную коррекцию факторов риска органных поражений при МС: кардио-, гепато- и нефропротекцию.
Ключевые слова: неалкогольный стеатогепатит, метаболический синлром, лислипилемия, лиабетическая нефропатия, ремаксол, янтарная кислота, патогенетическая терапия.

METABOLIC CORRECTION OF DYSLIPIDEMIA IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AS A NEW THERAPY POLICY

V.V. Stelmakh 1 , V.K. Kozlov 1-3

Aim.
То study the impact of infusion therapy with the metabolic modulator remaxol on lipid metabolic parameters and target organ (liver, kidney) function in metabolic syndrome (MS).
Subjects and methods. The investigation enrolled 90 patients (54 men and 36 women) with primary nonalcoholic steatohepatitis that was associated with insulin-resistance and MS; their age was 21 to 77 years. Every day the study group patients (n=50) took as a component of combination therapy the metabolic hepatoprotective modulator remaxol intravenously in a dropwise manner in a dose of 400 ml once daily; the comparison group patients (n=40) received ademetionine 400 mg diluted in 400 ml of isotonic sodium chloride. The duration of infusion therapy was 11 days.
Results. Infusion therapy with remaxol caused a pronounced blood lipid composition-regulating effect, by reducing the level of major atherogenic lipids (total cholesterol, triglycerides) and improving liver function and renal nitrogen-excreting and filtration function in patients with Stage IV diabetic nephropathy in the presence of MS.
Conclusion. Therapy with the metabolic hepatoprotective modulator remaxol ensures reliable metabolic control and multifactorial correction of risk factors of organ lesions in MS: cardio-, hepato-, and nephroprotection.
Key words: nonalcoholic steatohepatitis, metabolic syndrome, dyslipidemia, diabetic nephropathy, remaxol, succinic acid, pathogenetic therapy.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) характеризуется широким распространением, неблагоприятным прогнозом и имеет высокое клинико-социальное значение, что обусловливает поиск оптимальных методов патогенетической терапии [1—4]. Популяционные и клинические исследования убедительно доказали, что НАЖБП — проявление метаболического синдрома (МС) в виде поражения печени |5, 6]. В ряде случаев НАЖБП служит первым органным поражением при МС, являясь серьезным предиктором развития и прогрессирования сахарного диабета (СД), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых занимает лидирующее место в мире [7].

Инсулинорезистентность (ИР) и окислительный стресс играют большую роль в патогенезе НАЖБП [8,9]. При ИР дефицит внутриклеточной глюкозы приводит к переходу на альтернативный энергетический субстрат — свободные жирные кислоты (СЖК) [10]. В печени из СЖК синтезируются липопротеиды очень низкой плотности, богатые триглицеридами (ТГ), приводя в условиях ИР и гиперинсулинемии к развитию атерогенной дислипидемии, характеризующейся гипертриглицеридемией, снижением уровня холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Наличие атерогенной дислипидемии у больных СД 2-го типа увеличивает риск развития ССЗ и смерти от них [11 — 13].

Важнейшая задача фармакотерапии МС — снижение как краткосрочного, так и долгосрочного индивидуального риска развития ССЗ [14]. В настоящее время статины являются одними из основных средств, снижающих уровень общего ХС, ХС ЛПНП [15]. Исходя из определяющей роли ИР и сопутствующей ей гиперинсулинемии в развитии МС обосновано назначение препаратов, восстанавливающих нормальную чувствительность к инсулину печени, жировой и мышечной ткани — бигуанидов. В то же время у пациентов с МС и поражением органов-мишеней (печень, почки) с нарушением их функций применение препаратов указанных групп имеет значительные ограничения [14].

В этой связи привлекателен поиск единого препарата, воздействующего на комплекс нарушений, имеющийся у пациента с МС, и позволяющий воздействовать на факторы риска, а также улучшать состояние органов-мишеней. В настоящее время изучается потенциал сукцинатсодержащих препаратов в отношении атерогенеза, включая их воздействие на дислипидемию, системное воспаление [16].

Ремаксол представляет собой уникальную комбинацию, метаболическая активность которой обеспечена входящим в ее состав наряду с янтарной кислотой метионина инозина и никотинамида. Благодаря этой комбинации в организме происходит синтез эндогенного аденозилметионина, который участвует в биохимических реакциях 3 типов: 1) трансметилирование (синтез фосфатидилхолина, обеспечивающего текучесть мембран и их поляризацию, которая играет заметную роль в синтезе желчи): 2) транссульфурирование (синтез глутатиона — важнейшего клеточного антиоксиданта): 3) синтез полиаминов (предшественников других тиоловых соединений, таких как цистеин. таурин, коэнзим А).

Активным веществом препарата является янтарная кислота, оказывающая прямое модифицирующее воздействие на клеточный метаболизм: происходит активирование аэробного гликолиза, а в условиях гипоксии увеличивается интенсивность окислительных процессов в цикле Кребса, возрастает внутриклеточный фонд макроэргических соединений (АТФ и креатинфосфат), обеспечивается переход глюкозы в гликоген, стабилизируется липидный обмен, повышается активность ферментов первой линии свободнорадикальной защиты: супероксиддисмутазы и каталазы, стабилизируется уровень восстановленной части тиолдисульфидной антиоксидантной системы. Потенцирующие эффекты других биологически активных компонентов способствуют восстановлению дыхательной цепи митохондрий (никотинамид), усилению синтеза макроэргических молекул (инозин).

Эффективность ремаксола как инфузионного гепатопротектора доказана в одном из крупных отечественных исследований (двойном слепом плацебо-контролируемом), охватившем 7 клинических баз, 494 пациента с хроническими вирусными гепатитами [17].

Целью исследования явилось изучение влияния инфузионной терапии метаболическим корректором ремаксолом на показатели липидного обмена и функцию органов-мишеней (печени, почек) при МС.

Материалы и методы
В исследование включили 90 пациентов (54 мужчин и 36 женщин) в возрасте от 21 года до 77 лет с первичной формой НАЖБП на стадии стеатогепатита, связанной с развитием ИР и МС (критерии Международной федерации диабета, 2005).

Пациенты основной группы (n=50) в составе комплексной терапии получали метаболический корректор с гепатопротективными свойствами ремаксол ежедневно внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней. Пациенты группы сравнения (n=40) в составе комплексной терапии получали лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного ведения адеметионин 400 мг, разведенный в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 11 дней. Рандомизацию пациентов на группы осуществляли методом конвертов и таблиц случайных чисел. Диагноз устанавливали на основании клинико-лабораторных данных в соответствии с МКБ-10.

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 80 лет, диагноз НАЖБП; обязательные сопутствующие диагнозы: гипертоническая болезнь I—III стадии и/или ишемическая болезнь сердца — ИБС (стенокардия напряжения I—III функционального класса); нарушение толерантности к глюкозе или СД 2-го типа (инсулиннезависимый); избыточная масса тела (индекс массы тела — ИМТ >25 kг/м 2 ); уровень в крови аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и/или аланинаминотрансферазы (АлАТ) в 1,5 раза выше нормы; уровень ХС выше 6 ммоль/л и/или индекс атерогенности (ИА) более 3,5.

Критерии исключения пациентов из исследования: участие в другом клиническом исследовании, индивидуальная непереносимость компонентов препарата ремаксол. положительные маркеры вирусных гепатитов (HBsAg. анти-НСV-антитела), анамнестическое указание на регулярное употребление алкоголя, наркотических веществ, аутоиммунные заболевания печени, недавно (менее 3 мес назад) перенесенные острый инфаркт миокарда, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство, реконструктивные вмешательства на сосудах нижних конечностей или сонных артериях, инсульт, травма головного и спинного мозга; злокачественные новообразования, туберкулезная инфекция, сердечная недостаточность IV степени по классификации NYHA, дыхательная недостаточность III степени на момент включения в исследование; цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, любой из перечисленных параметров: исходная анемия (НЬ 9 /л, лейкоцитоз >20*10 9 /л; хроническая почечная недостаточность, требующая проведения гемодиализа; беременность и период лактации.

Гематологические исследования выполнены с использованием автоматического гематологического анализатора BECMAN-COULTER 5-diff (Германия). Аппаратное клиническое исследование крови дополняли мануальными методиками с определением СОЭ, подсчетом лейкоцитарной формулы. Биохимические методы исследования с определением уровней билирубина, АлАТ, АсАТ, у-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), глюкозы проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Cobas Integra-400 Plus («Roch-Diagnostics», Швейцария) с помощью коммерческого набора реактивов той же фирмы. Белковые фракции определяли на аппарате Paragon. Исследование липидного обмена проводили с помощью фенотипирования липидов сыворотки крови (общий ХС — ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ИА). HBsAg и антитела к вирусу гепатита С исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью тест-системы ЗАО «Вектор-Бест» третьего поколения. Выраженность гиперинсулинемии оценивали по уровню иммунореактивного инсулина в плазме венозной крови, определенному радиоиммунологическим методом. Для расчета ИР использовали математическую модель гомеостаза (Homeostasis Model Assessment — НОМА) с определением индекса HOMA-IR, который рассчитывали по формуле: уровень инсулина натощак (мкед/мл) • уровень глюкозы натощак (ммоль/л): 22,5. Нормальным считали индекс HOMA-IR 2 — для оценки частоты появления признака, который работает при n>5, в противном случае использовали точный критерий Фишера. Проверку статистических гипотез осуществляли при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различия считали статистически значимыми при p 2 в основной группе и 32,62±0,81 кг/м 2 в группе сравнения (p>0,05).

Характеристика обследованных больных

Отобранные в исследование пациенты характеризовались наличием ИР, о чем свидетельствовало повышение индекса HOMA-IR (см. табл. 1). Гиперинсулинемия натощак регистрировалась у 68% больных основной группы и у 72% больных группы сравнения (средний уровень инсулина 24,76± 1,19 и 31,41 ±1,93 мкед/мл соответственно).

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) наблюдался в рамках МС на стадии органных поражений: АГ — у 49 (98%) больных основной группы и у 40 (100%) группы сравнения (p>0,05), ИБС — у 30 (60%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (p>0,05); нарушение липидного обмена: гиперхолестеринемия — у 40 (80%) больных основной группы и у 35 (87%) группы сравнения (p>0,05), гипертриглицеридемия — у 23 (46%) в основной группе и у 16 (40%) в группе сравнения (p>0,05); нарушение углеводного обмена: СД 2-го типа у 22 (44%) больных основной группы и у 20 (50%) группы сравнения (p>0,05), нарушение толерантности к глюкозе у 28 (56%) в основной группе и у 20 (50%) в группе сравнения (p>0,05). Нарушение функции почек вследствие ДН III стадии наблюдалось у 7 (14%) больных основной группы и у 9 (22%) группы сравнения, ДН IV стадии — у 4 (8%) и 3 (8%) больных соответственно (см. табл. 1).

Наиболее частыми были жалобы астеновегетативного характера (слабость, быстрая утомляемость) — у 96% лиц основной группы и 95% группы сравнения (p>0,05) (табл. 2).Чувство тяжести, боли в правом подреберье и снижение аппетита исходно отмечали 66% больных основной группы и 54% группы сравнения (р>0,05). Болевой абдоминальный синдром наблюдался у 64% больных основной группы и у 46% группы сравнения (p 0,05;
_2-4 0,05;
_2-4 >0,05
_1-3 0,05
_1-3 >0,05;
_2-4 0,05;
_2-4>0,05Гепатомегалия5065033Спленомегалия6655

У пациентов обеих групп исходно выявлено нарушение функции печени в виде синдромов цитолиза и холестаза, углеводного и липидного обменов. У большинства пациентов до начала терапии регистрировалась низкая активность процесса в печени — концентрация АсАТ не превышали 120 ед/л (соответственно у 82 и 95% больных основной и контрольной групп). У 72% пациентов основной группы активность ГГТП превышала норму в 4,5 раза и составила 295,67±26,41 ед/л. В группе сравнения у 65% больных исходно регистрировалось превышение концентрации ГГТП в 2,9 раза по сравнению с нормой (193,73±24,63 ед/л) (табл. 3).

Динамика показателей цитолитического и холестатического синдромов у пациентов с НАСГ

У большинства больных исходно выявлялась дислипидемия (табл. 4). Частота развития гиперхолестеринемии (концентрация ОХС более 5,2 ммоль/л) составила у 40 (80%) в основной группе и 35 (87%) в группе сравнения, гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 2,3 ммоль/л) — 23 (46%) в основной группе и 16 (40%) в группе сравнения; повышение ИА более 3,5 исходно наблюдалось у 32 (64%) больных в основной группе и у 28 (70%) в группе сравнения. Исходно снижение уровня ХС ЛПВП наблюдалось у 19 (38%) больных основной группы и у 16 (40%) группы сравнения.

Динамика показателей липидного обмена у больных с НАСГ на фоне инфузионной терапии

При проведении инфузионной терапии ремаксолом со скоростью инфузии 40—60 капель в минуту не зафиксировано ни одного случая нежелательных эффектов. В обеих группах регистрировалось уменьшение числа жалоб и частоты выявления патологических симптомов. При этом у пациентов, получавших ремаксол, достоверно быстрее, чем в группе сравнения, нивелировался астеновегетативный синдром (см. табл. 2).

После окончания курса инфузионной терапии в основной группе больных зарегистрировано более существенное уменьшение показателей цитолиза, холестаза (см. табл. 3). Выраженный гепатотропный эффект препарата подтверждался частотой нормализации уровня АлАТ и АсАТ и темпами снижения их средних значений. Так, частота нормализации уровня АлАТ и АсАТ к 12-му дню терапии у пациентов, получавших ремаксол, составила соответственно 32 и 65%, в то время как у больных контрольной группы, получавших адеметионин на фоне базовой терапии, — 22 и 50% (p ЛИТЕРАТУРА

источник