Лечение цирроза печени: методические рекомендации для врачей.
Ведение пациентов с циррозом печени и его осложнениями — сложная и ответственная задача. В представленном издании сформулированы четкие рекомендации для практикующих врачей по диагностике и принципам лечения цирроза печени и его основных осложнений: печеночной энцефалопатии, асцита, гепаторенального синдрома, спонтанного бактериального перитонита, гипонатриемии разведения, варикозных кровотечений.
На основании современных исследований сформулировать рекомендации для врачей по диагностике и принципам лечения основных осложнений цирроза печени: печеночной энцефалопатии (ПЭ), асцита, гепаторенального синдрома (ГРС), спонтанного бактериального перитонита (СБП), варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения.
Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:
■ А — печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности;
■ В — портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени;
■ С — печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени.
Выделяют следующие стадии ПЭ: минималь
ная (латентная), I (легкая), II (средняя), III (тяжелая), IV (кома).
Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, орнитина.
Асцит встречается более чем у 50% больных с 10летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая включает 3 степени в зависимости от его выраженности. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняют лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости (АЖ). В зависимости от стадии асцита рекомендуют диету в сочетании с мочегонными препаратами или без них.
Основным инфекционным осложнением цирроза печени выступает СБП, для которого характерны положительный результат посева АЖ, содержание в ней нейтрофилов >250 в 1 мм 3 и отсутствие интраабдоми-нального источника инфекции. В лечении используют антибиотики широкого спектра действия, преимущественно цефалоспорины III поколения.
Гепаторенальный синдром — функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек; выделяют ГРС 1 и 2 типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считают системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы).
Варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка с кровотечением из них — основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазоактивных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию).
Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается, в среднем, у 1/3 госпитализированных больных с циррозом печени и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии — ограничение ведения жидкости и отмена диуретиков.
Заключение. Правильно подобранная тактика лечения цирроза печени — очень трудная задача, выполнение которой необходимо, в частности, для того, чтобы позволить пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.
Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение.
Цирроз печени, по определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), — диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. Цирроз печени — финальная стадия ряда хронических заболеваний печени. Прогноз жизни пациентов с циррозом во многом зависит от развития его осложнений, к наиболее важным из которых относят [4, 5]:
■ кровотечения из ВРВ пищевода и желудка;
■ асцит (с инфицированием АЖ или без него);
Чаще всего для оценки тяжести состояния больных с циррозом печени применяют классификацию по Child-Turcotte-Pugh (табл. 1).
Таблица 1. Классификация степени тяжести цирроза по Child-Turcotte-Pugh
источник
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Позвольте тогда я начну нашу сегодняшнюю сессию с сообщения о респираторных осложнениях при циррозе печени.
Эта тема у врачей, неискушенных в области гепатологии, может вызывать определенные вопросы, но тем не менее, я думаю, что в процессе нашего разбора мы придем к выводу, что на самом деле это очень сложный и очень интересный раздел и внутренней патологии, и гепатологии, и трансплантологии.
Какие же респираторные синдромы, респираторные осложнения при заболеваниях встречаются печени наиболее часто и с наибольшей вероятностью несут риск тяжелых последствий? Это гепатопульмональный синдром, портопульмональная гипертензия и острый респираторный дистресс-синдром
Гепатопульмональный синдром. Он встречается примерно у 20% лиц, ожидающих трансплантацию печени, то есть находящихся в листе ожидания на трансплантацию печени. Сама эта цифра свидетельствует о том, что, конечно, это категория тяжелых пациентов.
Каковы ключевые симптомы или синдромы у этих пациентов? Во-первых, как правило это печеночная недостаточность как минимум средней степени выраженности, и как правило тяжелая печеночная недостаточность. Также у таких пациентов отмечается гипоксемия: при дыхании обычным воздухом парциальное напряжение кислорода составляет не более 70 миллиметров у этих пациентов без попыток повысить это напряжение кислорода с помощью дачи газовой смеси с высоким содержанием кислорода. Следующий критерий – это дилатация сосудов легких, которую можно определить при рентгенологическом и компьютерно-томографическом исследовании. Также у таких пациентов при специальных исследованиях обнаруживается повышенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода, более 15 миллиметров. Это свидетельствует о том, что у этих пациентов формируется своеобразный блок на уровне альвеолярно-капиллярной мембраны, который приводит к тому, что диффузия кислорода из альвеол в артериальную кровь в значительной степени затруднена. Еще один ключевой критерий – наличие внутрилегочного шунта у этих пациентов, причем внутрилегочный шунт может быть как функциональный, так и анатомический. И наконец у этих пациентов наблюдается артериальная гипокапния. Это обусловлено прежде всего тем, что у этих пациентов всегда регистрируется одышка, и за счет гипервентиляции фиксируется гипокапния.
В клинике разделяют гепатопульмональный синдром двух типов: гепатопульмональный синдром первого типа и второго типа. При гепатопульмональном синдроме первого типа наблюдается дилатация прекапилляров и капилляров легких, то есть дилатация микрососудистого ложа легочной артерии. Наблюдается уменьшение времени контакта крови с альвеолами за счет ускорения кровотока. Как правило у таких пациентов наблюдается гипердинамический тип функционирования сердца, недостаточная оксигенация крови, как мы уже говорили, и повышение оксигенации крови на фоне дыхания смесью с повышенным напряжением кислорода.
Гепатопульмональный синдром второго типа. У этих пациентов происходит формирование артериовенозных соединений и реального анатомического шунта. При гепатопульмональном синдроме второго типа вдыхание газовой смеси с высоким парциальным давлением кислорода не приводит к устранению гипоксемии. Причины этого мы с вами сейчас рассмотрим.
На слайде представлена схема нормального взаимодействия альвеол и капилляров легких (неоксигенированная кровь показана синим): синие эритроциты по системе легочной артерии по прекапиллярам, капиллярам достигают респираторных единиц легких, альвеол, и за счет диффузии кислорода из альвеол через альвеолярно-капиллярную мембрану эта диффузия осуществляется легко, происходит насыщение эритроцитов крови кислородом, и покидающая респираторную единицу кровь насыщена кислородом. Вы видите, красные эритроциты свидетельствуют о том, что процесс оксигенации крови осуществляется в полном объеме.
Что же происходит у пациентов с гепатопульмональным синдромом? Вот этот передний, дилатированный сосуд, вы видите здесь большое количество прокрашенных синей краской эритроцитов – следовательно, неоксигенированных эритроцитов, несущих восстановленный гемоглобин, и в значительно меньшей степени эритроциты, насыщенные кислородом. Почему это происходит? Мы видим, что сосуд дилатирован, и, следовательно, диффузия кислорода к центру сосуда и к дальней периферии сосуда затруднена. Из этого уже следует, что из общего объема протекающей крови и протекающих эритроцитов лишь определенная, меньшая часть эритроцитов оксигенируется. Кровь лишь частично оксигенирована. И это характерно для гепатопульмонального синдрома первого типа. Если такому пациенту обеспечить дыхание газовой смесью с высоким содержанием кислорода, то за счет парциального давления кислорода в альвеолах, оксигенация произойдет в большей мере, и эта усиленная оксигенация приведет к ликвидации гипоксемии.
Нижний сосуд – это сосуд, который по существу представляет патогенез того, что происходит при гепатопульмональном синдроме второго типа. Здесь нет дилатации сосудов, но здесь происходит формирование шунта между системой легочной артерии и системой легочных вен. И, следовательно, кровь в целом не соприкасается с альвеолами, и в неоксигенированном состоянии транспортируется из системы легочной артерии в систему легочных вен. Поэтому такому пациенту бессмысленно назначать кислородную смесь, поскольку кислород не достигнет сосудов, шунтирующих легочную артерию и легочные вены. Это гепатопульмональный синдром второго типа. Итак, в первом случае речь идет о функциональном шунте справа налево, во втором случае речь идет о реальном анатомическом шунте справа налево.
Не останавливаясь подробно на патогенезе формирования гепатопульмонального синдрома, я укажу лишь некоторые медиаторы легочной вазодилатации при гепатопульмональном синдроме. В их число входят оксид азота и продукты эндотоксемии и туморнекротизирующий фактор. За счет гипоксемии происходит активация легочного ангиогенеза. В совокупности все это приводит к гипердинамическому кровообращению за счет повышения сердечного выброса, за счет снижения системного сосудистого сопротивления, за счет снижения легочного сосудистого сопротивления. Результатом является уменьшение артериально-венозного градиента кислорода.
На следующем слайде показан в несколько ином варианте просвет сосуда в результате стрессовых воздействий медиаторов, о которых я говорил. Происходит стимуляция эндотелия сосудов эндотелином, это приводит к активации NO-синтазы в эндотелии сосудов. Под влиянием NO-синтазы образуется большое количество оксида азота. Оксид азота воздействует на гладкие мышцы легочных сосудов и приводит к их дилатации, к расширению и к формированию функционального шунта или анатомического шунта.
В чем основная клиническая симптоматика? Прежде всего, появление одышки. Одышка у пациента с циррозом печени – на первый взгляд, это кажется как бы необъяснимым и труднопонимаемым событием, но когда врач у тяжелого пациента с циррозом печени, у пациента с печеночной недостаточностью вдруг обнаруживает появление, нарастание одышки, то безусловно, врач должен подумать о респираторных синдромах, один из которых может осложнять течение цирроза у таких пациентов.
Естественно, одышка сопровождается нарастанием цианоза, так как наличие шунта, собственно, предполагает появление цианоза. Быстро формируются барабанные пальцы, телеангиэктазия ногтевого ложа.
Очень важным отличительным симптомом гепатопульмонального синдрома является появление одышки в вертикальном положении, этот симптом называется платипноэ. Почему появляется платипноэ? За счет перераспределения крови в легких, за счет уменьшения вентиляции значительной дыхательной площади легких. В отличие, например, от одышки при сердечной недостаточности, которая появляется и усиливается в горизонтальном положении, при гепатопульмональном синдроме мы регистрируем платипноэ – одышку в вертикальном положении.
Одновременно при измерении напряжения кислорода в крови у таких пациентов мы обнаруживаем снижение сатурации в вертикальном положении, этот симптом называется ортодеоксия. Причина его такая же как и платипноэ – увеличение плохо вентилируемых участков легкого, усиление проявлений легочно-сердечного шунта справа налево. При рентгенологическом исследовании мы обнаруживаем внутрилегочную дилатацию. Также очень важно эхокардиографическое исследование с контрастным усилением.
На данном слайде отображен гепатопульмональный синдром у 69-летнего пациента с циррозом печени. Сделана компьютерная томография высокого разрешения, и мы видим расходящиеся венчиком дилатированные легочные сосуды (белые легочные сосуды). И что привлекает к себе внимание, – видна как корона, дилатация дистальных легочных артерий с субплевральными телеангиэктазиями. То есть помимо расширения корня легкого слева и справа, дилатации легочных сосудов, особенно справа видны они, мы видим по периферии, как корона, действительно, дилатация дистальных легочных артерий с субплевральными телеангиэктазиями (на слайде показано стрелками).
На следующем слайде отображен гепатопульмональный синдром у 36-летней пациентки. На правом снимке видна большая печень, большая селезенка, все признаки портальной гипертензии, варикозно расширены вены в центральной части пищевода. На снимке легкого мы видим узловую дилатацию периферических легочных сосудов. Так же, как и у предшествующего пациента, видно расширение корней легких, расходящиеся дилатированные легочные сосуды. И по периферии мы видим дилатацию легочных сосудов (стрелками показано), соединенных с питающими артериями и дренирующими венами. Таким образом, на лицо дилатация не только центральных, но и периферических легочных сосудов.
Далее представлено исследование, о котором мы с вами говорили. Это обычная эхокардиограмма, показаны камеры сердца. В основании левое и правое предсердие, левый и правый атриумы, и наверху левый и правый желудочки.
Что произойдет, если мы таким пациентам введем внутривенно воздушную взвесь. Что такое воздушная взвесь? Берется физиологический раствор и очень энергично встряхивается до мельчайших воздушных пузырьков – это примерно то, что мы видим, когда открываем кран на кухне или в ванной, мы наливаем и видим, что вода носит белесоватый вид. Эта белесоватость обусловлена огромным количеством мелких взвешенных пузырьков воздуха. Примерно такую же взвесь мы вводим внутривенно в декубитальную вену, и мы сразу получаем изображение этих пузырьков в правых камерах сердца: в правом предсердии и правом желудочке. Но в отличие от здоровых людей, у которых эти пузырьки растворяются в сосудах легочной артерии, у лиц с дилатированными легочными сосудами, у пациентов с гепатопульмональным синдромом эти мельчайшие пузырьки проникают в правые камеры сердца. Причем, заполнение правых камер сердца этими микровезикулами воздуха наблюдается очень быстро: через два-три сердечных удара. И наличие этих пузырьков в правых камерах сердца определенно говорит о дилатации легочной артерии, о дилатации сосудистого ложа легочной артерии.
Каким образом мы подходим к лечению гепатопульмонального синдрома? Естественно, методом выбора служит трансплантация печени. Медикаментозная терапия является своеобразным мостиком для поддержания этих пациентов максимально долго в листе ожидания, для того чтобы подготовить их или дать возможность осуществить трансплантацию печени.
Проводится ингибирование NO-стимулируемой гуанилатциклазы путем регулярного внутривенного введения метиленового синего. Назначают аналоги соматостатина. Это анекдотические наблюдения, единичные буквально представления клинические, в которых авторы показали те или иные позитивные эффекты при назначении аналогов соматостатина, циклофосфамида, индометацина и так далее. Системной терапии гепатопульмонального синдрома практически нет. Метод выбора – это трансплантация печени.
Теперь следующий синдром, который мы наблюдаем у наших пациентов – это портопульмональная гипертензия. Она реже встречается: примерно у 5% лиц, ожидающих трансплантацию печени. Это очень грозное осложнение, финального так сказать, цикла или финальной стадии печеночной недостаточности – смертность достигает 50-90% в течение пяти лет.
Ключевыми симптомами служат повышение среднего давления в легочной артерии более 25 миллиметров в покое или 30 миллиметров при нагрузке. Наличие портальной гипертензии – об этом свидетельствует асцит, увеличение селезенки, дилатация воротной вены, селезеночной вены, и главное, варикозные вены пищевода. Последний ключевой критерий – высокое легочное сосудистое сопротивление.
Степень тяжести портопульмональной гипертензии определяется, главным образом, величиной среднего давления в легочной артерии (чем выше, тем более выражена тяжесть) и легочным сосудистым сопротивлением (по мере нарастания тяжести легочное сосудистое сопротивление также нарастает).
Каким образом можно заподозрить развитие портопульмональной гипертензии? Опять же важнейшим симптомом является появление одышки у пациентов с циррозом печени. Одышка часто носит тяжелый характер. Наблюдается довольно быстро развивающаяся дилатация яремных вен. Появляется акцент II тона на легочной артерии, систолический шум трикуспидальной регургитации и симптомы правосердечной декомпенсации. Фактически это симптомы быстро нарастающего легочного сердца.
В основе портопульмональной гипертензии лежит развитие пролиферативной легочной васкулопатии. Она включает в себя вазоконстрикцию, гипертрофию мышечного слоя сосудов легких и пролиферацию эндотелиальных клеток.
По всей вероятности, в развитие портопульмональной гипертензии вносит вклад рецидивирующая тромбоэмболия легочной артерии. Причем тромбоэмболия легочной артерии у больных циррозом печени имеет несколько необычный путь. В частности, тромбоэмболия легочной артерии может осуществляться из расширенных вен пищевода. Все это вместе приводит к гиперпродукции серотонина, интерлейкина-1, тромбоксана, вазоактивного интестинального пептида и выраженного спазма легочных артерий.
Диагноз строится на изменениях электрокардиограммы, свидетельствующих о перегрузке правых отделов сердца. Рентгеновское исследование дает признаки дилатации ветвей легочной артерии, кардиомегалию. При трансторакальной эхокардиографии мы выявляем увеличение среднего давления в легочной артерии.
Пример портопульмональной гипертензии у 57-летнего мужчины с циррозом печени. На левом снимке мы видим кардиомегалию – большое сердце совершенно отчетливо, и расширены легочные артерии. Корни легких в значительной степени расширены, причем сосудистый рисунок прослеживается относительно равномерно усилено и в верхних, и в нижних частях легкого. А справа мы видим кардинальный признак – это большой, расширенный легочный ствол, от которого отходят правая и левая легочные артерии, и диаметр этого легочного ствола больше рядом расположенной восходящей аорты. У того же пациента отмечается справа выраженная дилатация правого желудочка. Межжелудочковая перегородка за счет высокого давления в правом желудочке прогибается в сторону левого желудочка, и вы видите значительную гипертрофию стенки правого желудочка (указано стрелкой). А на перфузионной сцинтиграфии легких мы видим с вами множественные очаговые дефекты перфузии как в передней, так и в задней проекции. Конечно, у таких пациентов очень трудно дифференцировать, чем обусловлены эти дефекты перфузии: действительно выраженным спазмом, только спазмом, или спазмом в комбинации, например, с рецидивирующей тромбоэмболией легочной артерии.
Лечение включает назначение вазодилататоров, в частности, Простациклина (эпопростенола) и Силденафила. Лечение в настоящее время не разработано, то есть лечение по существу такое же, какое мы применяем у пациентов с легочной гипертензией, обусловленной рецидивирующей тромбоэмболией легочных артерий. Методом выбора является трансплантация печени, причем при среднем давлении менее 35 миллиметров мы ожидаем хороший прогноз, а при давлении больше 35-40 миллиметров прогноз становится в значительной степени сомнительным.
И последнее, о чем я хотел вам рассказать в кратком виде – это острый респираторный дистресс-синдром. Острый респираторный дистресс-синдром, для многих врачей это кажется удивительным, наблюдается у 80% пациентов с финальной стадией печеночной недостаточности, то есть это распространенное осложнение.
Клиника этого осложнения включает, естественно, тяжелую одышку и все проявления гипоксемии. На рентгенограмме мы видим типичные очаговые тени на ранней стадии, на стадии интерстициального отека. Далее мы наблюдаем диффузную двустороннюю консолидацию в экссудативную и пролиферативную стадии, а дальше стадия развивающегося бронхиолоальвеолярного фиброза. На компьютерной топографии мы видим с вами диффузные двусторонние изменения в форме «матового стекла», подтверждающие наличие бронхиолоальвеолита и фиброза, и экстенсивную двустороннюю консолидацию как финал у пациентов, у которых удалось купировать острый респираторный дистресс-синдром. И забегая вперед, скажу, что лечение – это простагландин Е и искусственная вентиляция легких – других подходов у нас нет.
На следующем слайде справа виден срез альвеолы, которая наблюдается у пациентов с респираторным дистресс-синдромом. Обратите внимание, нижняя часть альвеолы, здесь базальная мембрана, альвеолярная стенка практически лишена эпителиального покрытия, потому что у таких пациентов происходит некроз и апоптоз клеточных элементов альвеолярной выстилки. И в качестве компенсаторного механизма, в качестве компенсаторной реакции у таких пациентов внутренняя поверхность альвеол заполняется гиалиновыми мембранами. По существу, для патологов обнаружения гиалиновой мембраны служит ключевым критерием постановки диагноза острого респираторного дистресс-синдрома. Наличие гиалиновой мембраны, замещающей эпителиальную выстилку, значительное расширение альвеолярно-капиллярного пространства за счет отека и за счет формирующегося фиброза, безусловно, объясняет ту тяжелую одышку и гипоксемию, которая наблюдается у таких пациентов.
На следующем слайде приведена клиника острого респираторного дистресс-синдрома 49-летней женщины с фульминантным гепатитом. На рентгенограмме грудной клетки мы видим двусторонние диффузные тени, которые свидетельствуют о переходе интерстициальной фазы отека в альвеолярную фазу отека, а при компьютерном топографическом разрешении – диффузные двусторонние изменения как по типу «матового стекла», так и по типу сотового легкого. Хорошо видна воздушная бронхограмма, и на фоне этой воздушной бронхограммы и дилатированных легочных сосудов мы видим вот эти отечно-фибротические изменения в обоих легочных полях.
Морфология. На левом снимке стрелкой показаны знаменитые гиалиновые мембраны, которые для патологоанатомов являются основным диагностическим ключом распознавания острого респираторного дистресс-синдрома. В центре вы видите гранулярные отложения вокруг альвеол, которые свидетельствует о формировании периальвеолярного воспаления и формирования периальвеолярного фиброза. На правом снимке вы видите голубые депозиты – это большие отложения коллагена в альвеолах, которые приводят к консолидации легкого у выживших пациентов и к развитию диффузного фиброза легких.
Таким образом, мы поговорили с вами о трех тяжелых вариантах респираторных осложнений при заболеваниях печени, в частности при печеночной недостаточности. Это гепатопульмональный синдром – в его основе лежит дилатация прекапиллярного и капиллярного ложа и формирование функционального, при гепатопульмональном синдроме первого типа, и анатомического артериовенозных шунтов. Клиника развития его происходит на фоне печеночной недостаточности, дилатации внутрилегочных сосудов. Ключевыми симптомами являются появление платипноэ и ортодеоксии. Лечением служит трансплантация печени.
Портопульмональная гипертензия – в основе лежит спазм артериол, гипертрофия мышечного слоя и пролиферация эндотелиальных клеток. Для этого синдрома характерно сочетание портальной гипертензии и легочной гипертензии с последующим присоединением правосердечной недостаточности и сосудистого вазоспазма.
Острый респираторный дистресс-синдром – в основе его лежит гиалиновое замещение альвеолоцитов, нарушение продукции сурфактанта. Клинически он проявляется тяжелой одышкой, диффузными двусторонними инфильтратами в легких, гипоксемией. Основными методами является искусственная вентиляция легких и простагландин Е.
Уважаемые коллеги, позвольте на этом закончить свое сообщение.
источник
1.Внутренние болезни по Дэ видсону — Нефрология — Ре вма тология
2.Внутренние болезни — Маколкин В.И. — Учебник
3.Внутренние болезни — Ли твяков А.М. — Учебное пособие
4.Лечение осложнений цирроза печени — Ивашкин В. Т.
5.Формирующие силы органов — Печень, легкие, почки, сердце — новые аспек ты взаимосвязи — Хольцапфель Валь тер
1.Внутренние болезни по Дэ видсону — Нефрология — Ре вма тология
2.Внутренние болезни — Маколкин В.И. — Учебник
3.Внутренние болезни — Ли твяков А.М. — Учебное пособие
4.Лечение осложнений цирроза печени — Ивашкин В. Т.
5.Формирующие силы органов — Печень, легкие, почки, сердце — новые аспек ты взаимосвязи — Хольцапфель Валь тер
1.Ивашкин В. Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А. — Лечение осложнений цирроза печени. Ме тодические рекомендации для врачей
2.Козлова Н.М., Онучина Е.В., Сергеева Е.С. — Воспали тельные и невоспали тельные заболевания пищевода
3.Коллектив ав торов — Болезнь кишок. Неспецифический язвенный коли т. Болезнь Крона
4.Коллектив ав торов — Дисбиоз кишечника
5.Коллектив ав торов — Заболевание желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей
1.Ивашкин В. Т., Маевская М.В. Лечение осложнений цирроза печени: ме тодические рекомендации для врачей
2.Ивашкин В. Т., Шеп тулин А.А. и др. Диагнос тика и лечение гас троэзофагеальной рефлюксной болезни
3.Ивашкин В. Т., Шеп тулин А.А. и др. Рекомендации РГА: Диагностика и лечение функциональной диспепсии
4.Изложение позиции всемирной организации гастроэнтерологов WGO —OMGE: Бессимптомная желчнокаменная болезнь
5.Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А. Практические и клинические аспекты синдрома хронического запора
1.Внутренние болезни по Дэ видсону — Нефрология — Ре вма тология
2.Внутренние болезни — Маколкин В.И. — Учебник
3.Внутренние болезни — Ли твяков А.М. — Учебное пособие
4.Лечение осложнений цирроза печени — Ивашкин В. Т.
5.Формирующие силы органов — Печень, легкие, почки, сердце — новые аспек ты взаимосвязи — Хольцапфель Валь тер
Лечение осложнений цирроза печени — Ивашкин В. Т.
Год выпуска: 2007
Показа ть полнос тью…
Ав тор: Ивашкин В. Т., Маевская М.В.
Жанр: Фармакология
Форма т: PDF
Качес тво: OCR
Описание: Цель книги «Лечение осложнений цирроза печени» на основании современных исследований сформулирова ть рекомендации для врачей по диагнос тике и принципам лечения основных осложнений цирроза печени: печеночной энцефалопа тии (ПЭ), асцита, гепаторенального синдрома (ГРС), спонтанного бактериального перитонита (СБП), варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения.
Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:
А — печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности;
В — портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени;
С — печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени.
Выделяют следующие стадии ПЭ: минимальная (латентная), I (легкая), II (средняя), III (тяжелая), IV (кома).
Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, орнитина.
Асцит встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая включает 3 степени в зависимости от его выраженности. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняют лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости (АЖ). В зависимости от стадии асцита рекомендуют диету в сочетании с мочегонными препаратами или без них.
Основным инфекционным осложнением цирроза печени выступает СБП, для которого характерны положительный результат посева АЖ, содержание в ней нейтрофилов >250 в 1 мм3 и отсутствие интраабдоминального источника инфекции. В лечении используют антибиотики широкого спектра действия, преимущественно цефалоспорины III поколения.
Гепаторенальный синдром — функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек; выделяют ГРС 1 и 2 типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считают системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы).
Варикозное расширение вен (ВРВ) пищевода и желудка с кровотечением из них — основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазо-активных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию).
Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается, в среднем, у 1/3 госпитализированных больных с циррозом печени и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии — ограничение ведения жидкости и отмена диуретиков.
Заключение. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени — очень трудная задача, выполнение которой необходимо, в частности, для того, чтобы позволить пациентам благополучно дождаться трансплантации органа.
Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение.
Книга «Лечение осложнений цирроза печени» предназначена для практикующих врачей, студентов высших учебных заведений и слушателей курсов повышения квалификации.
источник
Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени
1 Гепатология Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени В.Т. Ивашкин¹, М.В. Маевская¹, Ч.С. Павлов¹, Е.А. Федосьина¹, Е.Н. Бессонова², И.Ю. Пирогова³, Д.В. Гарбузенко 4 ¹ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация ²Свердловская областная клиническая больница 1, Екатеринбург, Российская Федерация ³Центр гастроэнтерологии и гепатологии, Медицинский центр «Лотос», Челябинск, Российская Федерация 4 ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, Челябинск, Российская Федерация Treatment of liver cirrhosis complications: Clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and Russian gastroenterological association V.T. Ivashkin 1, M.V. Mayevskaya 1, Ch.S. Pavlov 1, Ye.A. Fedosyina 1, Ye.N. Bessonova 2, I.Yu. Pirogova 3, D.V. Garbuzenko 4 1 State educational government-financed institution of higher professional education «Sechenov First Moscow state medical university», Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow, Russian Federation 2 Regional hepatological center, Federal government-financed healthcare institution of Sverdlovsk region «Sverdlovsk regional clinical hospital #1», Yekaterinburg, Russian Federation 3 Gastroenterology and hepatology center, Medical center «Lotos», Chelyabinsk, Russian Federation 4 State educational government-financed institution of higher professional education «Southern Ural state medical university», Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Chelyabinsk, Russian Federation Цель публикации. На основании современных исследований сформулировать рекомендации для врачей по диагностике и принципам лечения основных осложнений цирроза печени (ЦП) печеночной энцефалопатии (ПЭ), асцита, гепаторенального синдрома (ГРС), спонтанного бактериального перитонита, варикозных кровотечений, гипонатриемии разведения. Aim of publication. To define guidelines for doctors on diagnosis and principles of treatment of main complications of the liver cirrhosis (LC): hepatic encephalopathy (PE), ascites, hepatorenal syndrome (GRS), spontaneous bacterial peritonitis, varicose bleeding and dilution hyponatremia according to modern studies. Summary. At the present time following forms of PE Федосьина Екатерина Александровна кандидат медицинских наук, врач отделения гепатологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ 2 ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: , Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1 Fedosyina Yekaterina A. MD, doctor of hepatology department, Vasilenko Clinic of internal diseases propedeutics, gastroenterology and hepatology, UCH No. 2, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: , Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1 Маевская Марина Викторовна доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научно-исследовательского отдела инновационной терапии ФГБОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова». Контактная информация: , Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1 Mayevskaya Marina V. MD, PhD, professor, chief research associate, Scientific and educational clinical center of innovative therapy, Sechenov First Moscow state medical university. Contact information: , Moscow, Pogodinskaya str., 1, bld. 1 Получено: Received:
2 Гепатология Основные положения. В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию: А печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности; В портосистемное шунтирование в отсутствие ЦП; С печеночная энцефалопатия у больных, страдающих циррозом. Выделяют следующие стадии ПЭ: минимальная (латентная), 1-я (легкая), 2-я (средняя), 3-я (тяжелая), 4-я (кома). Лечение ПЭ включает выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков (преимущественно не всасывающихся в просвете кишечника), препаратов лактулозы, L-орнитин-L-аспартата. Асцит встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени. В практической работе очень удобна классификация Международного общества по изучению асцита (International Ascetic Club), которая подразделяет его на три степени в зависимости от выраженности процесса. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным. Больным с напряженным асцитом выполняется лечебный объемный парацентез с обязательным исследованием асцитической жидкости. С учетом стадии асцита рекомендуется диета с или без сочетания с мочегонными препаратами. Основным инфекционным осложнением ЦП служит спонтанный бактериальный перитонит, который характеризуется содержанием в асцитической жидкости нейтрофилов более 250 в 1 мм 3 и отсутствием интраабдоминального источника инфекции. В лечении используются антибиотики широкого спектра действия, преимущественно цефалоспорины 3-го поколения. Гепаторенальный синдром функциональная почечная недостаточность, протекающая без органических изменений почек, выделяют ГРС 1-го и 2-го типа. Из фармакологических средств препаратами выбора считаются системные вазоконстрикторы и плазмозаменители (альбумин с соответствующим расчетом дозы). Варикозное расширение вен пищевода и желудка с кровотечением из них основное клиническое проявление портальной гипертензии. Лечение острых варикозных кровотечений включает комбинацию вазоактивных препаратов и эндоскопические процедуры (лигирование или склеротерапию). Гипонатриемия разведения (уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л) встречается в среднем у трети внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, клинически может проявляться тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Первый шаг в лечении дилюционной гипонатриемии ограничение введения жидкости и отмена диуретических препаратов. Заключение. Правильно подобранная тактика лечения осложнений цирроза печени очень трудная задача, но ее выполнение необходимо, что, в частности, позволит пациентам благополучно дождаться трансплантации органа. Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, асцит, гепаторенальный синдром, спон- are defined according to the causative factors: A hepatic encephalopathy as a result of acute liver failure; B portosystemic shunting in absence of the LC; C hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. Following stages of PE are described: minimal (latent), 1 st (mild), 2 nd (moderate), 3 rd (severe) and 4 th (coma). Treatment of PE includes detection and elimination of resolution factors, prescription of purgative enemas and antibiotics (mainly non-absorbable in intestinal lumen), lactulose agents and L-ornithine-L-aspartate. Ascites occurs in over 50% of patients with 10-year history of liver disease. In clinical practice classification of the International Ascites Club which subdivides it into three degrees according to severity is very convenient. If correct prescription of diuretics does not result in ascites reduction, it is classified as resistant. The patient with tense ascites should undergo thrapeutic volume paracentesis with obligatory investigation of ascitic fluid. Taking into account the stage of ascites diet alone or with combination to diuretic drugs is recommended. The main infection-related complication of LC is spontaneous bacterial peritonitis which is characterized by ascitic fluid neutrophile count over 250 per 1 mm 3 and lack of intraabdominal source of infection. The treatment require broad spectrum antibiotics, mainly 3 rd generation cephalosporins. Hepatorenal syndrome is the functional renal failure that develops without organic changes of the kidneys. Two type of HRS are defined. Pharmacotherapy includes system vasoconstrictors and plasma substitutes as a drugs of the choice (albumin with relevant dose calculation). Varicose esophageal and stomach veins with varicose bleeding is main clinical manifestation of portal hypertension. Treatment of acute varicose bleeding includes combination of vasoactive drugs and endoscopic procedures (ligation or sclerotherapy). Dilution hyponatremia (plasma sodium level ranges from 125 to 130 mmol/l) occurs on average in a third of intrahospital patients with LC and ascites, clinically manifests as nausea, vomiting, apathy, anorexia, lethargy, cramps, disorientation, headache. Restriction of fluid infusion and cessation of diuretic drugs is the first step in dilution hyponatremia treatment. Conclusion. Correct selection of treatment approach of liver cirrhosis complications is very difficult issue, but it should be performed anyhow that, in particular, will allow patients to survive up to organ transplantation safely. Key words: liver cirrhosis, hepatic encephalopathy, ascites, hepatorenal syndrome, spontaneous bacterial peritonitis, esophageal varicose bleeding, dilution hyponatremia, diagnosis, treatment. 72
3 Гепатология Чаще всего для оценки тяжести состояния больных ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (табл. 1). При сумме баллов менее 5 средняя продолжительность жизни пациентов составляет 6,4 года, при сумме 12 и более 2 месяца [2]. Другая оценочная шкала MELD (Model for End-stage Liver Disease) была разработана в 2002 г. в США для определения очередности трансплантации печени в Листе ожидания процедуры. Индекс MELD рассчитывается по формуле: MELD = 10 (9,57Ln (уровень креатинина) + 0,378Ln (уровень общего билирубина) + 1,12 (МНО))+6,43. MELD калькулятор (источник org/gi-rst/mayomodel15.html) Применяются следующие правила расчета: минимальное значение для любой из трех перетанный бактериальный перитонит, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, гипонатриемия разведения, диагностика, лечение. Для цитирования: Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печении Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016;26(4): For citation: Ivashkin V.T., Mayevskaya M.V., Pavlov Ch.S., Fedosyina Ye.A., Bessonova Ye.N., Pirogova I.Yu., Garbuzenko D.V. Treatment of liver cirrhosis complications: Clinical guidelines of the Russian Scientific Liver Society and Russian gastroenterological association. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2016;26(4): Цирроз печени Цирроз печени (ЦП) по определению ВОЗ это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию ряда хронических заболеваний печени. Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, среди которых к наиболее важным относятся следующие [3]: Печеночная энцефалопатия (ПЭ) Кровотечения из варикозно-расширенных вен (ВРВ) пищевода и желудка Асцит (с или без инфицирования асцитической жидкости АЖ) Гепаторенальный синдром (ГРС) Гипонатриемия разведения Инфекционные осложнения Таблица 1 Классификация степени тяжести цирроза печени по Child Turcotte Pugh Показатель Баллы Асцит Нет Небольшой Умеренный/большой Энцефалопатия Нет Небольшая/умеренная Умеренная/выраженная Уровень билирубина, мг/дл 3,0 Уровень альбумина, мг/л >3,5 2,8 3,5 6,0 Общее количество баллов: Класс 5 6 А 7 9 В С Необходимый режим переоценки MELD Таблица 2 MELD Необходимость пересчета Давность лабораторных исследований 25 Каждые 7 дней 48 часов 24, но >18 Каждый месяц 7 дней 18, но 11 Каждые 3 месяца 14 дней 11, но >0 Каждые 12 месяцев 30 дней 73
4 Гепатология менных 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD 40. Еще более точным методом оценки тяжести состояния больного ЦП и его очередности в Листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы MELD Na, где наряду с вышеуказанными показателями учитывается уровень Na у обследуемого. При использовании классификации MELD было выявлено, что она обладает большой достоверностью при прогнозировании летального исхода в течение 3 месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом. Так, при MELD >35 баллов летальный исход прогнозируется в 80% случаев, от 20 до 34 баллов в 10 60%, при MELD 5 Гепатология 1 мг/сут в отличие от дозы 0,5 мг/сут для пациентов с компенсированной функцией. Как показали последние исследования, энтекавир и тенофовир безопасны при декомпенсированном циррозе. Более того, функция печени у этих пациентов может улучшаться через 3 6 месяцев терапии, что позволяет в ряде случаев избежать трансплантации. Лечение нужно проводить пожизненно. Риск развития ГЦК у этих пациентов остается высоким, что требует регулярного наблюдения. В отсутствие улучшения функции печени необходима трансплантация. ДНК ВГВ на момент выполнения операции должна быть неопределяемой, лечение аналогами нуклеоти(зи)дов требуется продолжать, что снижает риск инфицирования трансплантата. 2. Пациенты с ЦП в исходе хронического гепатита D. Показаниями к противовирусной терапии (ПВТ) у данной группы больных служат стадия заболевания (цирроз печени) и определяемый уровень РНК ВГD. Больным с ЦП класса А по Child-Pugh может быть назначен пегилированный или стандартный интерферон по схемам, разработанным для лечения хронического гепатита D при условии тщательного контроля побочных эффектов. При ЦП классов В и С препараты интерферона противопоказаны. Пациенты с ЦП класса С должны включаться в Лист ожидания трансплантации печени. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5 10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не меньше 12 месяцев) или применение пегилированного интерферона в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы или подбор индивидуальной дозы у конкретного больного. В случае развития таких побочных эффектов ПВТ, как анемия и лейкопения, возможно использование соответствующих факторов роста. Лечение и наблюдение за этими пациентами должны осуществляться только в специализированных лечебных учреждениях с большим опытом проведения противовирусной терапии. Эффективность лечения оценивается не ранее чем через недель по отсутствию РНК ВГD или ее уровню в крови. Продолжительность терапии не менее года, имеются данные, что продление ее на более длительный срок (2 и более года) увеличивает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО), однако оптимальная длительность лечения не определена. У 25 40% пациентов удается достичь УВО (неопределяемый уровень РНК ВГD) в сочетании с улучшением гистологии печени. Вместе с тем до настоящего времени не установлено, как долго должно регистрироваться отсутствие РНК ВГD в крови после отмены терапии, чтобы можно было констатировать устойчивый вирусологический ответ. Нуклеоти(зи)дные аналоги не действуют на вирус гепатита дельта, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с наличием активной репликации ВГВ с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 ME/мл. 3. Пациенты с циррозом печени в исходе хронического гепатита С. Показаниями для проведения противовирусной терапии у данной категории больных служат цирроз печени и наличие определяемого уровня РНК ВГС в сыворотке крови. Пациентам с ЦП класса А по Child Pugh возможно назначение тройной схемы ПВТ, разработанной для лечения хронического гепатита С. В случае достижения УВО достоверно уменьшается риск декомпенсации функции печени и формирования ГЦК, повышается вероятность обратного развития фиброза [7]. Частота достижения УВО у больных с выраженным фиброзом и циррозом несколько меньше в сравнении с таковой у пациентов с F 6 Гепатология что применение адеметионина при алкогольном циррозе классов А и В по Child Pugh в дозе 1200 мг/сут перорально на протяжении 2 лет обусловливает достоверно более низкую летальность или потребность в трансплантации печени по сравнению с группой плацебо (12 и 29% соответственно). В свете накопленных данных можно предположить, что положительное влияние адеметионина на течение алкогольного цирроза связано с его мембранопротективным и антиоксидантным действием, а также с подавлением продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа TNF-α). Дополнительное благоприятное действие адеметионина обусловлено его антидепрессивным эффектом. Стандартная схема применения S-аденозилметионина предусматривает двухэтапный курс лечения. На первом этапе препарат вводят внутривенно капельно или струйно медленно в дозе 800 мг/сут однократно в течение 2 3 недель; возможен внутримышечный путь инъекции. Затем пациента переводят на пероральный прием препарата по 400 мг трижды в день на протяжении 4 недель и более. С целью повышения биодоступности S-аденозилметионин рекомендуется принимать между приемами пищи. Максимальный курс лечения не ограничен из-за отсутствия серьезных побочных эффектов. У части больных ЦП алкогольной этиологии в клинической картине доминируют симптомы хронического панкреатита (абдоминальная боль, метеоризм, стеаторея и т. д.). В таких ситуациях оправдано назначение препаратов панкреатина, выпускающихся в капсулах и содержащих высокую дозу действующего вещества в виде микросфер или микротаблеток, покрытых кислотозащитной оболочкой. Учитывая хорошую переносимость и низкую частоту развития побочных реак- ций, включение ферментных препаратов в схему лечения ЦП позволяет довольно быстро добиться уменьшения выраженности клинических симптомов панкреатита, что значительно повышает качество жизни больного. Лечение первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита предполагает длительное назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты, что улучшает лабораторные показатели и несколько снижает выраженность клинических проявлений заболевания, однако не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни данной категории больных. Печеночная энцефалопатия Печеночная энцефалопатия комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови. Существует два основных механизма развития ПЭ. С одной стороны это выраженное снижение детоксицирующей функции печени вследствие острого или хронического заболевания. С другой стороны формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, что ведет к проникновению токсических продуктов кишечного происхождения в головной мозг [22]. Классификация В настоящее время выделяют следующие формы ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию: А. Печеночная энцефалопатия в результате острой печеночной недостаточности Триггерные факторы печеночной энцефалопатии Таблица 3 Группа факторов Причина Повышение поступления белка Богатая белком диета (7 10%) Желудочно-кишечное кровотечение (25 30%) Повышение катаболизма белка Дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка, хирургические вмешательства, инфекции, гиперглюкагонемия Факторы, снижающие детоксицирующую функцию печени Повышение уровня TNF-α Связывание ГАМК-рецепторов Метаболические нарушения Электролитные нарушения Циркуляторные нарушения Подавление синтеза мочевины Алкоголь, лекарства, экзо- и эндотоксины, инфекция (10 18%), запор Алкогольный гепатит тяжелого течения Бактериальная транслокация Производные бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фенотиазина (10 15%) Ацидоз, азотемия (25 30%), гипогликемия Снижение в сыворотке крови концентрации калия, натрия, магния, повышение уровня марганца Гиповолемия, гипоксия Диуретики (25 30%), уменьшение уровня цинка, ацидоз 76
7 Гепатология Стадии печеночной энцефалопатии Таблица 4 Стадия Минимальная (латентная) Стадия 1 (легкая) Состояние сознания Интеллектуальный статус, поведение Неврологический статус Не изменено Не изменены Изменения выявляются при проведении психометрических тестов Сонливость, нарушение ритма сна Снижение внимания, трудность концентрации, забывчивость Стадия 2 (средняя) Летаргия или апатия Дезориентация, неадекватное поведение Стадия 3 (тяжелая) Стадия 4 (кома) Сомноленция, дезориентация Отсутствие сознания и реакции на боль Дезориентация, агрессия, глубокая амнезия Отсутствует Мелкоразмашистый тремор, изменение почерка Астериксис, атаксия Астериксис, повышение рефлексов, спастичность Арефлексия, потеря тонуса В. Портосистемное шунтирование в отсутствие цирроза печени С. Печеночная энцефалопатия у больных циррозом печени При хронических заболеваниях печени ПЭ проявляется в следующих формах: Минимальная (ранее носившая название латентной) Рецидивирующая Хроническая Минимальная ПЭ занимает особое место в практической деятельности врача, поскольку она трудна для диагностики, характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики, а также отсутствием изменений при регистрации спонтанной электроэнцефалограммы (ЭЭГ). Однако своевременное распознавание этой формы важно по двум причинам: 1) частота минимальной ПЭ достигает 32 85% вне зависимости от этиологии заболевания печени; 2) минимальная ПЭ опасна неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, например при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций. Хроническая персистирующая ПЭ наблюдается редко, преимущественно у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. У пациентов с такой формой ПЭ, помимо типичной психоневрологической симптоматики, отмечаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии атаксия, хореоатетоз, параплегия. Эти нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции. Рецидивирующая ПЭ чаще всего служит причиной госпитализаций больных с циррозом печени. В 90% случаев в возникновении очередного эпизода ПЭ участвуют разрешающие (триггерные) факторы, которые перечислены в табл. 3. Шкала комы Глазго Критерии Таблица 5 Баллы Открывание глаз: спонтанное 4 на звук 3 на боль 2 нет ответа 1 Речь: связная 5 отдельные фразы 4 отдельные слова 3 бормотание 2 отсутствует 1 Движения: по команде 6 локализация боли 5 отдергивание конечности на боль 4 патологические сгибательные движения 3 патологические разгибательные движения 2 отсутствуют 1 Сумма 3 15 Клинические признаки и симптомы Для оценки жизненного прогноза пациента следует правильно определить стадию ПЭ, так как этот критерий входит в систему оценки тяжести цирроза классификацию Child Pugh (табл. 4). Необходимо помнить, что после появления клинически выраженной ПЭ в течение 1 года выживает 42% больных, а в течение 3 лет всего 23%. Для оценки состояния сознания больного с ПЭ, в том числе в динамике на фоне терапии, может также применяться шкала Глазго 77
8 Гепатология Таблица 6 Интерпретация результатов теста связи чисел Время, с Баллы Стадия ПЭ Рис. 1. Пример выполнения теста связи чисел Fig. 1. Example of number connection test results (табл. 5). Сумма баллов определяет сознание пациента от ясного (15 баллов) до атонической комы (3 балла). Диагностика Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты). К клиническим проявлениям минимальной ПЭ относятся: Нарушение зрительного восприятия Снижение внимания и памяти Замедление процесса мышления Нарушение концентрации внимания Снижение работоспособности Снижение быстроты реакции Раздражительность ПЭ также сопровождается изменениями ЭЭГ, которые становятся явными на 2-й стадии и проявляются уплощением кривой альфа-ритма с последующим появлением тета- и дельта-активности. При ПЭ 0 1-й стадий электроэнцефалография проводится с использованием вызванных зрительных потенциалов. Среди дополнительных методов исследования следует отметить определение уровня аммиака в артериальной крови, который у пациентов с ПЭ повышен в 90% случаев. Наиболее чувствительным методом в диагностике минимальной ПЭ и оценке степени ее тяжести служит магнитно-резонансная спектроскопия. При исследовании выявляется повышение интенсивности сигнала T1 базальных ганглиев и белого вещества мозга, а также снижение соотношения миоинозитол/креатин и повышение пика глутамина в сером и белом веществе мозга. Все эти изменения коррелируют со степенью тяжести ПЭ. Чувствительность данного метода приближается к 100%. С целью ранней диагностики ПЭ в клинической практике широко применяются психометрические тесты связи чисел, число буква, линии, арифметический, почерка, пересказа и др. Например, при выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги (рис. 1). Оценкой теста служит время, затраченное пациентом на его выполнение, включая время, необходимое для исправления ошибок (табл. 6). Чувствительность психометрических тестов в выявлении ПЭ составляет 70 80%. Таблица 7 Пациенты, подлежащие скринингу для выявления ранних стадий печеночной энцефалопатии среди больных циррозом печени Пациенты, предъявляющие жалобы на когнитивные расстройства Лица, не способные выполнять рутинную работу Группы риска Водители автотранспорта; лица тех профессий, которые нуждаются в концентрации внимания и координации движений: «Я испытываю трудности в выполнении привычной работы» Пациенты, жалующиеся на снижение внимания: «Я часто путаю» Лица, отмечающие снижение памяти: «Я часто забываю» Для более точного представления о пациенте целесообразна беседа с родственниками и/или сослуживцами 78
9 Гепатология Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии Таблица 8 Клинический признак Субдуральная гематома Алкогольный делирий ПЭ Типичный симптом Анамнез Дезориентация в пространстве и времени Боль при поколачивании черепа Травма (событие, которое часто забывается) Галлюцинации Абстиненция после длительного запоя Астериксис Разрешающие (триггерные) факторы Меняется Выраженная Появляется при ПЭ 2-й стадии Поведение Меняется Очень беспокойное, агрессивное Спокойное, при ПЭ 3-й стадии может быть агрессивным Галлюцинации, страх Не характерны Ярко выражены Очень редко Моторика Зависит от локализации Сильное моторное Замедление гематомы беспокойство Тремор Не характерен Мелко- и среднеразма- Астериксис шистый Речь Зависит от локализации Быстрая Замедлена, смазана гематомы Глазные симптомы Изменение зрачка Судороги Группы лиц, которые подлежат скрининговому обследованию для выявления ранних стадий ПЭ, представлены в табл. 7. Дифференциальная диагностика печеночной энцефалопатии Латентное течение заболевания печени делает дифференциальную диагностику печеночной энцефалопатии достаточно сложной (табл. 8) [2]. Как правило, у таких пациентов, несмотря на отсутствие симптомов очагового поражения центральной нервной системы (ЦНС), необоснованно предполагается нарушение мозгового кровообращения или психическое заболевание. При развернутых стадиях ПЭ могут выявляться рефлексы подошвенного разгибания или повышение глубоких сухожильных рефлексов, но при этом очаговая симптоматика анатомически непостоянна. Особенно опасно ошибочное применение в этих случаях диуретических и психотропных средств. Для разграничения названных состояний очень важны такие методы исследования, как осмотр глазного дна, томография головного мозга, анализ спинномозговой жидкости. Последний метод позволяет исключить абсцесс мозга, субдуральную эмпиему, гематому, опухоль, туберкулому и другие локальные процессы, особенно, если у пациента появляются менингеальные симптомы. Клинические признаки ПЭ (описаны выше) неспецифичны и их практически невозможно отличить от других метаболических нарушений (уремия, гиперкапния, гипокалиемия). Выяснение истории заболевания, осмотр и биохимические исследования помогают выявлению заболевания печени, портальной гипертензии и, следовательно, определению печеночной природы энцефалопатии. Всем пациентам с анамнестическими указаниями на хроническое злоупотребление алкоголем требуется обязательное исключение поражения печени, которое нередко протекает без какойлибо клинической симптоматики. Общие принципы лечения 1. Устранение этиологического фактора заболевания печени в тех случаях, когда это возможно (например, при алкогольном циррозе). 2. Устранение триггернных и отягощающих факторов ПЭ остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотнощелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т. д. 3. Санация кишечника. Требуется для удаления азотсодержащих субстанций, что особенно важно в случаях желудочно-кишечного кровотечения, пищевой перегрузки белком и запора. Эффективно применение высоких клизм, позволяющих очистить толстую кишку на максимальном протяжении, вплоть до слепой. В качестве растворов предпочтительнее применение лактулозы (300 мл на 700 мл воды). 4. Диета. Белок в рационе больного ПЭ должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Для предотвращения процессов катаболизма количество поступающего белка должно быть не менее 60 г/сут (на 2 3-й стадиях ПЭ). После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка 79
10 Гепатология должно быть увеличено до г (1 1,5 г/ кг). Необходимо учитывать, что у каждого больного циррозом свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности его дефицит нужно восполнять парентеральными инфузиями. Калорийность пищи ( ккал/сут) обеспечивается адекватным поступлением жиров ( г) и углеводов ( г). Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что больным циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулина. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактат-ацидоза. Учитывая способность пищевых волокон стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, а также адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у больных циррозом, осложненным асцитом, и соответственно для профилактики спонтанного бактериального перитонита (СБП). Пища больного ЦП должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов; при нарушении всасывания витаминов показано их парентеральное введение. 5. Медикаментозная терапия включает применение лактулозы, орнитин-аспартата (способствуют связыванию аммиака) и антибиотиков (для подавления аммониепродуцирующей флоры). Лактулоза назначается 2 3 раза в сутки, дозировка препарата индивидуальна; в качестве простого, но надежного критерия эффективности рассматривается увеличение частоты стула до 2 3 раз в сутки. Антибиотики применяются в лечении печеночной энцефалопатии с целью подавления аммониепродуцирующей кишечной микрофлоры. В настоящее время одобрены следующие препараты рифаксимин, неомицин, метронидазол,. В последние годы предпочтение отдается более современному и безопасному рифаксимину. Рифаксимин имеет широкий спектр антибактериальной активности, воздействуя на большинство грамположительных и грамотрицательных как аэробных, так и анаэробных бактерий. Препарат практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), что было убедительно доказано в экспериментальных исследованиях на животных, а затем в клинических исследованиях у здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями кишечника. Всасыванию рифаксимина препятствует наличие в его молекуле пиридоимидазогруппы, электрический заряд и ароматическое кольцо которой затрудняет прохождение через эпителий кишечника. Установлено, что при пероральном приеме натощак, в крови обнаруживается не более 0,4% от принятой дозы. Минимальное всасывание действующего вещества в плазму крови снижает риск возникновения системных побочных эффектов, внекишечных лекарственных взаимодействий с другими препаратами, а у пациентов с заболеваниями печени и почек нет необходимости в коррекции дозы. В последние десятилетия эффективность рифаксимина активно изучалась в зарубежных и российских плацебоконтролируемых исследованиях у больных циррозом с ПЭ от легкой до выраженной стадии. Было доказано положительное действие препарата как на уровень аммония в крови, так и на динамику клинических проявлений ПЭ в условиях монотерапии, в комбинации с последней, при непереносимости лактулозы, а также для профилактики ПЭ после портосистемного шунтирования. В ряде исследований показано уменьшение числа госпитализаций на фоне приема рифаксимина у пациентов с рецидивирующей энцефалопатией. Рекомендуется следующая схема приема препарата: 1200 мг/сут (по 3 таблетки 200 мг 2 раза в день) в течение 7 10 суток, при необходимости постоянно ежемесячно на протяжении длительного времени. В случае эффективности возможно применение малых доз (по 1 таблетке 2 раза в день) в течение нескольких месяцев и даже лет. При таком применении доказано достоверное снижение частоты госпитализаций больных по причине ПЭ [14, 20, 23]. Патогенетически обоснованным представляется назначение рифаксимина для профилактики СБП и других инфекционных осложнений у больных с циррозом печени; клинические исследования в этом направлении продолжаются. L-орнитин-L-аспартат (LOLA). Принимая во внимание патогенез развития ПЭ, обоснованно применение данного препарата для ее лечения. Орнитин и аспартат играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Орнитин входит в этот цикл в качестве субстрата и служит стимулятором для одного из главных ферментов в цикле мочевины; аспартат также включается в цикл превращения аммиака и служит субстратом для синтеза глутамина. Таким образом, прием LOLA усиливает метаболизм аммиака, что способствует уменьшению клинических проявлений ПЭ. В течение последних 10 лет проведено несколько рандомизированных исследований, показавших высокую эффективность и безопасность применения препарата в лечении ПЭ [19]. LOLA выпускается в виде раствора для внутривенной инфузии и в форме гранулята для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение г препарата в течение 7 14 дней с последующим переходом на пероральный прием 80
11 Гепатология 9 18 г/сут. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способов. Комбинированная терапия в сочетании с лактулозой способствует элиминации аммиака как из кишечника, так и из крови, что обусловливает суммацию лечебных эффектов. Следует помнить, что применение данного препарата должно быть ограничено в случае патологии почек, протекающей с явлениями почечной недостаточности с повышенным уровнем креатинина. При побочном действиях бензодиазепинов назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Препарат применяется внутривенно струйно в дозе 0,2 0,3 мг, затем капельно 5 мг/ч, после улучшения состояния пер орально в дозе 50 мг/сут, однако следует отметить кратковременный эффект при его использовании. С целью коррекции аминокислотного равновесия при ПЭ показано энтеральное или парентеральное назначение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью для уменьшения белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшения обменных процессов в головном мозге. Рекомендуемая доза 0,3 г/кг/сут. Эффективность проведенной терапии определяется по обратному развитию клинической симптоматики. Асцит Асцит патологическое накопление жидкости в брюшной полости, встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% пациентов, в течение пяти лет менее 50% [13]. Клинические проявления Объективно можно обнаружить симптомы, характерные для заболеваний печени «печеночные знаки», желтуху, энцефалопатию, гинекомастию, венозные коллатерали на передней брюшной стенке. При перкуссии над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л) вместо тимпанита определяется тупой звук. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена, печень и селезенка могут баллотировать. Классификация В практической работе очень удобна классификация асцита, предложенная Международным клубом по изучению асцита (International Ascetic Club), которая включает три степени в зависимости от его выраженности: 1-я степень жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании, 2-я степень проявля- ется симметричным увеличением живота, 3-я степень представляет напряженный асцит [13]. Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению клинической симптоматики асцита, то его называют резистентным, что встречается в 10% случаев. Выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%. Диагностические критерии резистентного асцита: 1. Длительность лечения интенсивная терапия мочегонными препаратами (максимальные дозировки: антагонисты альдостерона 400 мг/сут, фуросемид 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут 2. Отсутствие ответа на лечение снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня 3. Ранний рецидив возврат асцита 2 3-й степени в течение 4 недель от начала лечения 4. Осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов: портосистемная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов; почечная недостаточность вследствие диуретической терапии: повышение содержания сывороточного креатинина на 100% со значением >2 мг/дл у пациентов, которые ответили на лечение диуретиками; гипонатриемия понижение концентрации сывороточного Na более чем на 10 ммоль/л до уровня 5,5 ммоль/л. Диагностика При обращении к врачу пациента с впервые выявленным асцитом обязательно исследование асцитической жидкости абдоминальный парацентез. Цель выявление причины возникновения асцита с использованием биохимического и цитологического анализов. Если больному с асцитом ранее уже был установлен и доказан диагноз ЦП, то показаниями к проведению диагностического парацентеза служат: Факт госпитализации пациента Признаки перитонита или инфекции Печеночная энцефалопатия Ухудшение функции почек Желудочно-кишечное кровотечение (перед назначением антибиотиков) Больным с напряженным асцитом для облегчения их состояния и уменьшения одышки выполняется лечебный объемный парацентез. Парацентез достаточно безопасная процедура, при правильном проведении осложнения составляют менее 1%. Забор АЖ проводят в стериль- 81
12 Гепатология Рис. 2. Места введения катетера при выполнении парацентеза Fig. 2. Catheter injection sites for paracentesis ных условиях. Врач обязательно должен надеть перчатки и маску. Кожу пациента обрабатывают антисептиком, затем место прокола обкладывают стерильной тканью. Методика выполнения парацентеза и последующий уход за пациентом. Эвакуация АЖ осуществляется с помощью мягкого катетера, который входит в состав стерильного набора для выполнения парацентеза. Катетер вводят на 2 см ниже пупка по срединной линии тела либо на 2 4 см медиальнее и выше переднего верхнего отростка подвздошной кости (рис. 2). Для предотвращения последующего подтекания АЖ перед введением троакара кожу смещают вниз на 2 см. Перед проведением парацентеза необходимо получить информированное согласие пациента на проведение процедуры (приложение 1). Исследование асцитической жидкости Обычно АЖ прозрачна и имеет соломенный цвет, примесь крови наблюдается при злокачественном процессе в брюшной полости либо малом тазу, недавно проведенном парацентезе или выполнении инвазивных процедур. Электролитный состав аналогичен другим внеклеточным жидкостям. В АЖ подсчитывают также количество лей- коцитов (и их процентное соотношение), эритроцитов, осуществляют поиск атипичных клеток и бактерий. Подсчет лейкоцитов важен для выявления СБП, который встречается у 15% госпитализируемых пациентов с ЦП и асцитом. Содержание нейтрофилов >250 клеток/мм 3 (0, /л) является критерием СБП при отсутствии перфораций или воспаления органов брюшной полости. Уровень эритроцитов при цирротическом асците обычно не превышает 1 тыс. клеток/мм 3 ; геморрагический асцит (>50 тыс. клеток/мм 3 ) обнаруживается у 2% пациентов с циррозом, из которых 1/3 имеет ГЦК. У половины больных с геморрагическим асцитом причину его установить не удается. При биохимическом исследовании в АЖ обычно определяют уровень общего белка, альбумина, глюкозы, амилазы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов. Всем пациентам необходимо выполнять посев АЖ на стерильность. Для исследования на аэробную и анаэробную культуру полученную АЖ следует немедленно поместить во флаконы с питательной средой и отправить в лабораторию. В многих исследованиях установлено, что немедленный посев на гемокультуру позволяет идентифицировать микроорганизм в 72 90% случаев СБП. Обязательные и дополнительные лабораторные тесты при исследовании асцитической жидкости Обязательные Определение количества лейкоцитов с подсчетом нейтрофилов Определение концентрации альбумина Определение концентрации общего белка Посев на микрофлору у постели больного (если полиморфноядерных лейкоцитов более 250 в мм 3, рост бактерий более, чем в 80% случаев) Дополнительные Определение амилазы (подозрение на панкреатит или перфорацию кишечника) Определение глюкозы и ЛДГ (подозрение на вторичный перитонит) Цитологическое исследование (атипичные клетки, перитонеальный карциноматоз, подозрение на опухолевую природу асцита) Повышенный билирубин (перфорация желчного протока или кишечника) Дифференциальная диагностика причин развития асцита в зависимости от уровня СААГ Таблица 9 Величина градиента 1,1 г/дл (портальная гипертензия) 13 Гепатология Портальный асцит 3,0 500 7,5 225 Злокачественный асцит Клеточный состав + (полиморфноядерные, мононуклеарные) > 45 Холестерин (мг/дл) 1 4,5 Инфицированный > 10 Фибронектин (мг/дл) 2,5 Раково-эмбриональный антиген (нг/мл) > 250 α 1 -антитрипсин > 200 Ферритин (мг/дл) Бактериология + + Цитология Амилаза, липаза Амилаза: АЖ/сыворотки >1 Панкреатогенный асцит Рис. 3. Этапы дифференциальной диагностики между портальным, инфицированным, злокачественным и панкреатогенным асцитом Fig. 3. Differential diagnostics stages for portal, infection, malignant and pancreatogenic ascites На основании полученных при исследовании АЖ данных необходимо провести дифференциальную диагностику асцита, этапы выполнения которой показаны на рис. 3. Если цирротическая этиология асцита доказана, как правило, достаточно оценки содержания общего белка, альбумина, количества нейтрофилов в 1 мл АЖ и ее посева на стерильность. Со степенью портальной гипертензии тесно коррелирует сывороточно-асцитический градиент альбумина (СААГ), который рассчитывается по следующей формуле: СААГ = альбумин сыворотки альбумин АЖ. Значения СААГ 1,1 г/дл и больше в 80% случаев свидетельствуют в пользу портальной гипертензии как причины развития асцита (табл. 9) [18]. Лечение В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита пациенты с 1-й степенью заболевания не нуждаются в лечении и/или назначении диеты с ограничением соли (приложение 2). При 2-й степени выраженности асцита больному рекомендуется диета с ограничением поступающего с пищей натрия до 4,6 6,9 г соли в день, что означает приготовление пищи без добавления соли. В дополнение к диете назначается спиронолактон (верошпирон) в начальной дозе мг/сут или амилорид 5 10 мг/сут. Дозу верошпирона увеличивают постепенно: шаг 100 мг в 7 дней, максимальная доза 400 мг/сут. Критерий эффективности проводимой терапии: уменьшение массы тела не менее чем на 2 кг в неделю. Неэффективность монотерапии верошпироном или развитие гиперкалиемии служит основанием для добавления фуросемида [21] в начальной дозе 40 мг/сут с постепенным увеличением на 40 мг каждые 7 дней до максимальной 160 мг/сут. В случае гиперкалиемии назначает- 83
источник