Ивашкин в т алкогольно заболевания печени

Алкогольная болезнь печени (АБП) относится к группе заболеваний, вызванных повреждающим действием этанола на клетки печени. АБП остается основной причиной осложненного течения заболеваний печени и высокой летальности во всем мире. Наиболее значимой причиной болезни печени, вследствие которой развивается от 40 до 80% всех случаев цирроза, является алкоголь [7]. Среди больных с патологией печени летальный исход от цирроза печени вследствие АБП составляет около 44% смертельных случаев.

медицинскии совет.ыщск №12009

Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., И.В.МАЕВ, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва

Алкогольное поражение печени

во всем мире. Наиболее значимой причиной болезни печени, вследствие которой развивается от 40 до 80% всех случаев цирроза, является алкоголь [7]. Среди больных с патологией печени летальный исход от цирроза печени вследствие АБП составляет около 44% смертельных случаев.

В последнее время АБП стала одной из основных причин смерти в возрастной группе от 45 до 64 лет [12]. Смертность от этой формы болезни печени выше, чем от многих форм рака, таких как рак молочной железы, толстой кишки и простаты. По данным некоторых исследований, летальность от алкогольного цирроза превышает летальность при безалкогольном циррозе.

Количество выпитого алкоголя на душу населения в Соединенных Штатах и Северной Европе за прошедшее десятилетие уменьшилось, а в Латинской Америке и Азии оно увеличилось. В Соединенных Штатах критериям, определяющим диагноз хронического алкоголизма, соответствуют почти 14 млн. человек. В России насчитывается более 10 млн. человек, больных алкоголизмом. Среди этой группы больных более 3 млн. являются потенциальными пациентами гепатологов и около 14 000 человек умирают от цирроза каждый год. Из-за отсутствия статистических данных трудно определить количество смертельных случаев, наступающих вследствие злоупотребления алкоголем.

Н МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА В ПЕЧЕНИ

Основным органом, где осуществляется метаболизм этанола, является печень (рис. 1). Однако выявление желудочной фракции алкогольдегидрогеназы (АДГ) дает основание считать желудок первым органом, в котором происходит окисление этанола. В желудке количество алкоголя, проникающее в печень с портальным кровотоком, лимитируется, что потенциально предупреждает ее алкогольное повреждение. Известно, что активность желудочной АДГ у женщин в сравнении с мужчинами снижена, как и у лиц обоего пола, злоупотребляющих алкоголем. Некоторые лекарственные препараты (нестероидные противовоспалительные препараты (аспирин); антагонисты Ш-гистаминовых рецепторов) также уменьшают активность желудочной фракции АДГ. Несмот-

ря на эти факты, значение желудочной АДГ и самого желудка в метаболизме этанола находится в стадии исследования [1].

Основным ферментом, расщепляющим этанол в печени, является АДГ, которая расщепляет этанол до ацетальдегида — токсического метаболита этанола (рис. 1). Наличие фермента АДГ в сыворотке крови зависит от генетических особенностей, пола и расовой принадлежности. Дальнейшее расщепление ацетальдегида до ацетата происходит при помощи альдегиддегидрогеназы (АЛДГ). Накопление аце-тальдегида вызывает такие клинические проявления, как прилив крови к лицу и шее, тахикардия, ги-потензия и отвращение к алкоголю.

Когда концентрация этанола превышает возможности окисления АДГ, окисление происходит в микросомаль-ной системе окисления этанола (МЭОС) с вовлечением изофермента цитохрома P— 450 CYP 2Е1 (ОТ 2Е1), который

■ Основным ферментом, расщепляющим этанол в печени, является АДГ, которая расщепляет этанол до ацетальдеги-да — токсического метаболита этанола.

изоферментом, появляющимся при хронической алкогольной интоксикации. Полиморфизм CYP 2Е1 зависит от внешних причин и коррелирует с различными повреждениями печени. Кроме того, CYP 2Е1 отвечает за метаболизм лекарств, например ацетами-нофена. Поэтому у пациентов с АБП высок риск повреждения печени при лечении ацетаминофеном в терапевтических дозах [11].

В ПАТОГЕНЕЗ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Поступление алкоголя осуществляется через энте-роциты тонкой кишки в портальную венозную систему, где он вызывает повышение эндотоксиальной абсорбции. Алкоголь в крови стимулирует купферов-

ские клетки. Эндотоксины также стимулируют куп-феровские клетки, вырабатывающие цитокины и свободные радикалы [9]. Вследствие этого усиливается лейкоцитарная инфильтрация и активизируется процесс воспаления печени с возможным формированием гепатита.

Процесс повреждения печени начинается в зоне, расположенной вокруг центральной вены, отвечающей за оксигенацию крови и имеющей высокую концентрацию CYP 2Е1. У пациентов, страдающих алкогольным гепатитом, в крови часто определяются воспалительные цитокины. Хотя наличие цитокинов подтверждает алкогольное поражение печени, важным является также повышение концентрации в крови интер-лейкина-6 (П,-6) и фактора некроза опухоли (МО), коррелирующих с прогнозом заболевания. Эти медиаторы отвечают за повреждение, активацию и лейкоцитарную адгезию. Купферовские клетки (макрофаги в печени) также включены в процесс повреждения, продуцируя воспалительные и фиброгенетические цито-кины, активизирующиеся алкоголем. Хроническая алкогольная интоксикация критически повышает всасываемость алкоголя в тонкой кишке и всасывание эндотоксинов в портальной крови. Это является проявлением действия цитокинов и свободных радикалов из стимулированных алкоголем купферовских клеток.

На действие цитокинов отвечают большинство типов клеток в печени, включая клетки Купфера, ге-патоциты и звездчатые клетки. В раннюю фазу хронической болезни печени продукцию цитокинов стимулируют гепатотоксич-ные агенты-вирусы, этанол и токсины. В последней фазе эндотоксин может быть ключевым средством, стимулирующим продукцию цито-кинов. Клинические особенности хронической болезни печени проявляются такими симптомами, как кахексия, холестаз, фиброз, синтез белков острой фазы и гипергаммаглобулинемия. У пациентов с прогрессивной болезнью печени равновесие между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами сдвигается к преобладанию провоспалительных. Таким образом, нарушение равновесия противодействия цитокинов приводит к неспособности управлять воспалением и фиброзом.

При диагностике АБП для выявления признаков болезни печени необходимо собрать полный анамнез, включающий длительность и интенсивность злоупотребления алкоголем, а также провести полное физикальное и лабораторное исследование. При

■ У пациентов с алкогольным циррозом, получающих полноценную пищу по сравнению с пациентами, питающимися нерационально, наблюдался больший процент 5-летней выживаемости.

Рисунок 1. Метаболизм этанола в печени. Адаптировано из [13]

Рисунок 2. Клинические проявления алкогольной болезни печени. Адаптировано из [13]

Гипертрофия слюнных желез Гинекомастия Боль в правом подреберье — —|

кардиомиопатия, аритмии Гастрит, эзофагит

Спленомегалия Панкреатит Синдром мальабсорбции: снижение содержания фолатов, белка, цинка, магнезии

Пальмарная эритема Контрактура Дюпюитрена Миопатия

этом при анализе данных клинико-лабораторных исследований могут быть получены неопределенные результаты, а признаки АБП — отсутствовать. Очень важно при диагностике АБП определить, действительно ли пациент злоупотребляет алкоголем. Это можно сделать, используя различные анкеты, опросы и специальные тесты.

В настоящее время установлено пороговое ежедневное количество и продолжительность потребления алкоголя, приводящее к развитию АБП. Ежедневное потребление алкоголя в течение 10—12 лет в дозах, превышающих 40—80 г/сут для мужчин и 20—40 г/сут для женщин, может служить причиной алкогольного гепатита/цирроза. Поскольку в алкогольных напитках содержится различное количество спирта, необходимо учитывать только содержание спирта в граммах. Например, в 350 г 5% пива содержится примерно 14 г, в 100 г 12% вина — примерно 10 г, в 50 г 20% крепленого вина — примерно 9 г, в 30 г 40% «коктейлей» — примерно 9 г спирта соответственно.

В каждом конкретном случае точное количество алкоголя, вызывающее АБП, индивидуально. В настоящее время существует множество споров о том, какое количество алкоголя является безопасным, но риск развития болезни печени возникает и при употреблении относительно небольшого его количества. Ежедневная пороговая доза составляет 30 г/день у мужчин и 20 г/день у женщин.

Среди пациентов, длительное время злоупотребляющих алкоголем, ожирение печени развивается в 90—100%, алкогольный гепатит в 10—35%, а алкогольный цирроз — в 8% случаев. В зависимости от возможностей организма и таких сопутствующих внешних факторов, как пол, содержание ферментов, ответственных за метаболизм алкоголя, иммунологических факторов, сочетанное потребление алкоголя с другими веществами/препаратами, наличие вирусных заболеваний печени, недоедание, ожирение и т.д., алкоголь является «потенциальным гепатотокси-ном» в развитии заболевания печени.

Клинические признаки АБП варьируют от полного отсутствия каких-либо симптомов до классической картины тяжелых форм поражения печени с симптомами печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Пациенты часто жалуются на слабость, отсутствие аппетита, тошноту и рвоту, нарушение ритма сна и бодрствования, снижение либидо, повышение температуры тела и т.д. Физикальных

признаков, патогномоничных для АБП, не существует [6]. Типичными проявлениями являются:

■ сосудистые звездочки (телеангиоэктазии);

■ гипертрофия слюнных желез.

Невозможно дифференцировать АБП от других форм повреждений печени только по физикальным данным.

Спектр АБП включает три отдельных патологических диагноза:

Эти диагнозы могут встречаться в любой комбинации [4]. Алкогольный стеатоз печени обычно имеет бессимптомное течение, но у пациентов могут возникать неспецифичные жалобы, такие как усталость, тошнота или умеренный дискомфорт в верхнем правом квадранте живота. У 70% госпитализированных пациентов со стеатозом была выявлена гепатомега-лия, а у одной трети из них наблюдались изменения

ПрВДСТИРНКЛКТ» Ь Мккве! » » I К]Ц/фшй£: («5) ЬТЪ-ЪУЛЬ

■ урооон — препарат первого выВора Ц7М патогенетической терапии

ЧабгиГ-РНЛ! ГЕ-Ти печеки и ЖС, I |(.|. IXIII ИХ 11уТЙ!Й

• Бощя»СГВуС] НЛ исс иЖиимс |]н.’м:-к патогенез заболеваний печени

и жйтчейлводяЁЦЮс |[у-гей. Атианое вещество препарата Е-се имеет аналогов по мекаштчму действия

■ Урсосам внесен к Федеральный

> 1ы 011 ил Г: спнюж лекарстви и 1ых средств (приказ Рскзцразнадзорд (И 27.12.2jOM № 702-[]р/04)

— Высока« эффективность доказана

КДУЩИМ[( мвпидинсиши [-^Е-ГГрйМСТ

— Стандарты Шйпй Еирш 1сйСки1 и Союза (сертификаты СМРи 1ЬО)

биохимических показателей. Клинические проявления, связанные с алкогольным гепатитом, включают:

Возможно также наличие лейкемоидных реакций и гепаторенального синдрома. Выявление портальной гипертензии возможно даже при отсутствии цирроза. Вероятность развития цирроза после выявления у пациента алкогольного гепатита повышается на 10—20% ежегодно, а c формированием цирроза — у 70%. К пациентам, имеющим более высокий риск развития цирроза, относятся лица, продолжающие при наличии алкогольного гепатита тяжелого течения злоупотреблять алкоголем, а также женщины. Алкогольный цирроз обычно протекает бессимптомно или с наличием малых признаков, но в результате у большинства пациентов развивается портальная гипертензия и печеночная недостаточность.

При диагностике АБП могут быть очень полезны биохимические исследования, но невозможно точно определить тяжесть процесса и его

ПРИНЦИПИАЛЬНО новый ГЕПА ТОПРОТЕКТОР

Рч НгЛ№1НМЬ- UT ltd та SOUÎ HV ItîlCPLMH Л ïï ОТ !■: SU JW: I Ft HzJICP-UOlHW СУ iïT 1т5 Ы Ш ■

Таблегки га 0,25 г №10×3 Концентрат 40%, 10 ампул по 5 мл Растеср 4%, 10 ампул по 5 мл

ГЕРЕД ПРРНЕНЕНГСИ ПРЕПАРАТА □ ЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНЕТРУШИЕИ. _

мкюисп npoTHBonowawHi 1 (ТчИЕнЯ1ь № ИаШчШиЮ SF*4a’

этиологию, только учитывая эти показатели. Уровень аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и аланиновой трансаминазы (АЛТ) редко превышает 300 Ед/мл. У пациентов с АБП соотношение АСТ/АЛТ часто превышает 2. Уровень аминот-рансфераз, превышающих 300 Ед/мл у пациента, злоупотребляющего алкоголем, позволяет предположить наличие повреждения ткани печени другой этиологии.

У пациентов с АБП уровни щелочной фосфатазы (ЩФ) часто находятся в пределах нормы или незначительно повышены, а уровни у-глутаматтранспепти-дазы (ГГТП) обычно увеличиваются, независимо от наличия болезни печени, у больных, злоупотребляющих алкоголем. Специфичность ГГТП ограничена, т.к. большинство лекарственных средств вызывают повышение активности данного фермента. Кроме того, активность ГГТП повышается при большинстве заболеваний печени.

Типичные лабораторные признаки АБП [2].

■ Сывороточные ферменты-. ACT > АЛТ; повышение гамма-ГТ и ЩФ.

■ Метаболические нарушения: гипергликемия; ги-пертриглицеридемия; гиперурикемия; электролитные нарушения (низкий уровень калия, магния и фосфора).

■ Тесты, отражающие состояние функции печени: сывороточный альбумин, билирубин и протромби-новое время (протромбиновый индекс) обычно изменяются только при выраженном повреждении печени.

■ Гематологические показатели-. макроцитарная анемия; количество тромбоцитов колеблется в пределах нормы с тенденцией к снижению; количество лейкоцитов обычно повышено (при алкогольном гепатите возможны лейкемоидные реакции).

При острых и хронических гепатитах различной этиологии, коматозных состояниях, энце-фалопатиях может применяться глутаргин — соль аргинина и глутаминовой кислоты, который обезвреживает и выводит из организма аммиак; обладает также гепатопротекторными и антитоксическими свойствами. Препарат применяют у взрослых внутривенно. Вводят капельно 2 раза в день по 5 мл (2 г), растворяя в 150—250 мл изотонического раствора натрия хлорида, со скоростью 60 капель в минуту. При тяжелых состояниях до 15—20 мл/сут. Курс лечения — 5—10 дней. Затем при необходимости можно перейти на прием таблеток глутаргина.

Наличие лейкоцитоза и тромбоцитопении характерно для алкогольного гепатита. Хроническое злоупотребление алкоголем сопровождается.

■ увеличением корпускулярного объема эритроцита.

Наличие карбогидратного трансферрина может быть специфичным признаком при АБП, но это исследование недостаточно чувствительно, что ограничивает его использование для диагностики хронического алкоголизма.

Маркерами алкогольного гепатита тяжелого течения и/или цирроза является повышение билирубина, удлиненное протромбиновое время (ПВ) и гипоаль-буминемия. Для прогноза течения используется Maddrey’s Discriminant Function, а вычисления проводятся по следующему уравнению.

4.6 x [ПВ пациента — ПВ контроля] + общий билирубин (мг/дл)

Если полученное значение превышает 32, летальность в течение 1 месяца приближается к 50%. Также существуют данные, что серологические концентрации TNFa и IL-6 и IL-8 коррелируют с летальностью больных с алкогольным гепатитом, но анализы по измерению уровня этих цитокинов еще не получили распространения в обычной клинической практике.

Самым чувствительным и точным тестом для оценки степени повреждения ткани печени и фиброза является биопсия печени, а у пациентов с бессимптомным течением она остается единственным методом, позволяющим точно определить наличие стеатогепа-тита. Для выяснения этиологии болезни печени также желательно проведение гистологической оценки.

Терапия АБП проводится в комплексе и включает в себя изменение образа жизни, ограничение, а желательно — полное воздержание от приема алкоголя, отказ от курения, коррекцию питания, медикаментозную терапию (обычные и альтернативные методы).

Для предотвращения дальнейшей прогрессии повреждения ткани печени, фиброза и, возможно, гепа-тоцеллюлярного рака необходимо воздержание от приема алкоголя. Прекращение приема алкоголя может привести к полному разрешению алкогольного стеатоза. Исследований на тему влияния отказа от алкоголя на прогрессию АБП было немного, но фактически все они показывают, что воздержание от приема алкоголя увеличивает продолжительность жизни больных с данным заболеванием. Кроме того, в ходе проведенного исследования [14] было показано, что продолжительность жизни при АБП увеличивается даже при уменьшении количества приема алкоголя. Самыми простыми формами психологической терапии для больных алкоголизмом, которые могут быть осуществлены без участия психиатра, являются так называемые «краткие вмешательства». Они направлены на обучение и информирование пациентов относительно характера их заболевания, а также изменений, которые необходимо внести в их образ жизни. Всем пациентам с АБП необходимо рекомендовать полный или частичный отказ от алкоголя.

Большинство людей, употребляющих алкоголь, также курят. Курение, как было показано европейскими исследователями, увеличивает скорость прогрессии фиброза при АБП. Кроме того, у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, а также курящих, развитие

Сотрудниками С.-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова доц. Авалуевой Е.Б., асс. Скворцовой Т.Э., асп. Сафроненковой разработаны методические рекомендации по применению новой медицинской технологии с использованием БАД к пище «Медвежья желчь с солянкой холмовой» компании «Фито-сила». Данная БАД является натуральным источником ур-содезоксихолевой кислоты и состоит из смеси масла расторопши, сухой медвежьей желчи, экстракта солянки холмовой, эмульгированных в масляную форму и заключенных в мягкие желатиновые капсулы. БАД обладает гепатопротективным действием, способностью улучшать реологические свойства желчи, нормализовывать моторную функцию били-

арного тракта. Сырье для БАД «Медвежья желчь с солянкой холмовой» безопасно для здоровья человека и прошло ветеринарный контроль. Массовая доля содержания желчных кислот составляет не менее 65%, урсодезокси-холевой кислоты (УДХК) не менее 80% от общего количества желчных кислот. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о хорошей эффективности БАД к пище «Медвежья желчь с солянкой холмовой» в лечении больных с патологией гепатобилиарной системы. Применение данного препарата в течение 2 месяцев по 2 капсулы однократно на ночь у больных с сочетанной функциональной патологией печени, билиарной системы и синдромом раздраженного кишечника приводило к положительному клиническому эффекту у большинства больных.

медицинскии М С С0вет. к »22009

Рисунок 3. Соотношение между количеством принятых калорий и течением алкогольного гепатита легкой и тяжелой степени тяжести

заболевания ускоряло наличие гепатита С (ГС). Курение вызывает оксидантный стресс, который может являться основным механизмом для выявленного ускорения развития заболевания печени у курильщиков. Ожирение влечет за собой развитие ожирения печени и неалкогольного стеатогепатита. По данным некоторых исследований, индекс массы тела является независимым фактором риска для развития АБП. Таким образом, первым шагом в терапии АБП является изменение образа жизни, борьба с ожирением, а также снижение потребления алкоголя и отказ от курения.

Распространенной проблемой у больных с патологией печени, особенно при более тяжелых формах хронической болезни печени, является недоедание. Вероятно, самыми обширными исследованиями пищевого статуса у подобных больных были исследования [14], проведенные у пациентов с алкогольным гепатитом. По результатам первого из этих исследований было продемонстрировано, что фактически у каждого пациента с алкогольным гепатитом была какая-либо степень недоедания. Суточное потребление алкоголя у таких пациентов составляло в среднем 228 г/сут (почти 50% общей поступавшей в организм энергии было получено от алкоголя, имеющего небольшую пищевую ценность). Тяжесть заболевания печени зависит от степени недоедания. Подобные данные были получены в последующем исследовании алкогольного гепатита [14]. В этих исследованиях пациенты получали сбалансированную постоянную диету, содержащую 2500 ккал, тщательно подобранную врачом-диетологом. Во втором исследовании пациенты также получали парентеральное питание, содержащее большое количество аминокислот с разветвленной цепью (АКРЦ) и анаболический стероид оксандролон (80 мг/сут). В случае невозможности перорального приема пищи в условиях исследования пациентам не проводилось кормление через зонд (вероятно, этот недостаток был оценен ретроспективно). Произвольный рацион питания создавался пошаговым способом с 6-месячными данными по летальности. Таким образом, в группе пациентов, потребляющих >3000 ккал/сут, не было отмечено летальности, тогда как в группе, потребляющей 80% и была связана с развитием серьезных осложнений, таких как энцефалопатия, асцит и гепаторенальный синдром [10].

У пациентов с алкогольным циррозом, получающих полноценную пищу по сравнению с пациентами, питающимися нерационально, наблюдался больший процент 5-летней выживаемости [10]. Результаты некоторых исследований свидетельствуют в поддержку концепции парентерального питания у больных с циррозом. У амбулаторных пациентов,

получающих продукты для тонкокишечного парентерального питания (1000 ккал, белок на 34 г), значительно увеличилось потребление белка, за счет чего уменьшилось количество госпитализаций [10]. Впоследствии те же самые исследователи давали тонкокишечную добавку амбулаторным больным с алкогольным циррозом, в результате чего наблюдалось улучшение пищевого статуса и иммунитета. Ночные перекусы и ночные тонкокишечные добавки АКРЦ доказали усиление пищевого статуса у больных с циррозом. Значительных положительных результатов терапии у больных с тяжелым недоеданием выявлено не было, возможно потому, что недоедание было столь сильным, что никакая диетотерапия помочь им не могла. В ходе исследований было также показано, что у пациентов с АБП, госпитализированных для проведения лечения, которым была предложена тонкокишечная пищевая добавка через зонд, значительно улучшились показатели билирубина и функция печени. Кроме того, в ходе рандомизированного исследования энтерального питания в сравнении со стероидами у больных с алкогольным гепатитом были получены результаты, свидетельствующие о меньшей частоте возникновения инфекций в группе больных, где проводилась диетотерапия. Таким образом, традиционное пищевое дополнение явно улучшает пищевой статус, а в некоторых случаях — функцию печени при алкогольном гепатите/циррозе. Кроме того, после госпитализации пациентам с АБП в случае необходимости проводят энтеральное питание через назога-стральный зонд [13].

В МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ (ОБЫЧНЫЙ И АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПОДХОДЫ)

На сегодняшний день не существует определенной методики для лечения алкогольного цирроза и алкогольного гепатита, несмотря на то что АБП остается основной причиной осложненного течения и

смертности. Однако существует несколько препаратов, получивших широкое распространение. Ниже будут обсуждены методики, эффективность которых была подтверждена результатами больших рандомизированных клинических исследований. Первая линия в терапии АБП включает применение кортикос-тероидов и пентоксифиллина.

Кортикостероиды были наиболее экстенсивно изученной группой лекарственных препаратов для лечения алкогольного гепатита, но их применение до сих пор ограничено. Мотивацией для использования стероидов служит потенциальное снижение иммунного ответа и уровня цитокинов. Большинство промежуточных результатов исследований свидетельствует в пользу назначения стероидов при лечении тяжелого острого алкогольного гепатита [11]. Независимая от прогнозов эффективность терапии за 28 дней в этом промежуточном анализе зависела от стероидного препарата, возраста пациента и уровня креатинина. Важно отметить, что пациенты для этого исследования были тщательно отобраны, а критериями исключения из исследуемой группы являлись инфекционные осложнения (например, спонтанный бактериальный перитонит), желудочно-кишечное кровотечение и др. Большинство клиницистов согласны, что кортикостероиды можно назначать только при тяжелом заболевании печени (ДФ > 32) и, возможно, при печеночной энцефалопатии. Побочные эффекты стероидов достаточно хорошо изучены и включают увеличение риска развития инфекции, который уже достаточно высок у больных с АГ. Таким образом, главным недостатком кортикостероидов является невозможность их применения у всех пациентов с АГ.

Пентоксифиллин (ПТФ) — неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, который увеличивает внутриклеточные концентрации аденозин 3,5-цикличес-кого монофосфата и гуанозин 3,5-циклического монофосфата и уменьшает продукцию способствующих воспалению хемокинов/цитокинов, включая ШБ-а. Многофакторный анализ показал отсутствие зависимости результатов лечения с использованием ПТФ от уровня креатинина. В некоторых центрах в настоящее время применяют ПТФ (400 мг перораль-но 3 раза ежедневно) у больных с АГ и алкогольным циррозом, т.к. он обладает противовоспалительным действием, снижает риск возникновения гепаторе-нального синдрома и относительно безопасен.

Н ПРЕПАРАТЫ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) — урсосан, обладая высокими полярными свойствами, образуют нетоксичные смешанные мицеллы, уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, эффективно

способствуют разрешению внутрипеченочного хо-лестаза. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, и делает их невосприимчивыми к действию цитотоксических мицелл. Уменьшая насыщенность желчи холестерином за счет угнетения ее адсорбции в кишечнике и подавления секреции в желчь, УДХК уменьшает ли-тогенный индекс желчи. Капсулы урсосана назначаются из расчета 10—15 мг/кг/сут под контролем клинико-лабораторных показателей холестаза [3]. Возможность назначения УДХК практически при любой клинической форме АБП обусловливает многообразие биохимических и иммунологических эффектов препарата. Безусловно, УДХК показана при холестатическом варианте острого алкогольного гепатита, т.к. приводит к существенному уменьшению зуда и улучшению биохимических показателей. Выявленные при гистологическом исследовании печени признаки внутрипеченочного холестаза ассоциированы с плохим прогнозом. В связи с этим наличие биохимических или гистологических указаний на холестаз при хроническом алкогольном гепатите, компенсированном и суб-компенсированном циррозе, является показанием для включения УДХК в схемы терапии. Цитопротек-тивный эффект, оказываемый УДХК, позволяет назначать препарат также при выраженном стеатозе в отсутствие воспаления, особенно если пациент продолжает употребление алкоголя.

На улучшение клинико-био-химических показателей на фоне применения УДХК у больных алкогольным циррозом указывало первое сообщение, сделанное Plevris (1991 г.). В проведенном исследовании Bettini и Gorini (2002 г.) УДХК применяли в дозе 450 мг в день на протяжении 6 месяцев, что привело к существенному улучшению показателей функции печени. Лучшие результаты были получены у группы больных, которым УДХК назначали в комбинации с силимари-ном. Рандомизированное контролированное исследование Pelletier (2003 г.) не показало положительного влияния УДХК, назначаемого в дозе 13— 15 мг/кг/сут в течение 6 месяцев, на выживаемость больных алкогольным циррозом. Вместе с тем необходимо заметить, что в группе больных, принимавших УДХК, исходный уровень сывороточного билирубина был выше, чем в группе плацебо (163 и

Урсодезоксихолевая кислота, содержащаяся в БАД к пище «Медвежья желчь с солянкой холмовой», обладает прямым цитопротективным действием на мембрану гепатоцитов и холангиоцитов (мембраностаби-лизирующее действие), имму-номодулирующим, а также ан-тилитогенным и холелитолити-ческим эффектами. Многолетний опыт применения урсоде-зоксихолевой кислоты и хено-дезоксихолевой кислоты указывает на их хорошую переносимость и практическое отсутствие побочных эффектов.

145 мкмоль/л соответственно), что изначально предопределяло худший прогноз больных из первой группы. Авторы пришли к выводу, что полученные результаты могут быть обусловлены недостаточной дозировкой препарата. Обычно УДХК при АБП назначается в дозе 13—15 мг/кг/сут, а целесообразность применения более высоких доз требует подтверждения в клинических исследованиях.

В МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТА УРСОСАН

Антихолестатический. УДХК — лекарственное средство, устраняющее все виды внутрипеченочного холестаза: ■ внутридольковый (паренхиматозно-ка-наликулярный); ■ протоковый (дуктулярный).

Механизмы действия: ■ урсосан уменьшает концентрацию токсичных для печеночной клетки желчных кислот, путем активации Са-зависимой альфа-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоци-тах; ■ индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник.

Гипохолестеринемический. Урсосан снижает содержание холестерина в крови.

Механизмы действия: ■ снижение всасывания холестерина в кишечнике; ■ уменьшение синтеза холестерина в печени.

Гепатопротективный. Защищает клетки печени от гепатотоксичных факторов.

Механизмы действия: ■ УДХК образует двойные молекулы, которые встраиваются в фосфолипидный биослой мембраны гепатоцитов: ■ стабилизирует структуру мембраны гепатоцитов; защищает клетки печени от повреждающего действия гепатотоксич-ных факторов.

Цитопротективный. Защищает клетки желчных протоков и эпителиоциты слизистой оболочки желудка и кишечника от агрессивных факторов.

Механизмы действия: ■ УДХК встраивается в клеточные мембраны холангиоцитов и эпителиоцитов, стабилизируя их структуру; ■ УДХК образует смешанные мицеллы с токсичными желчными кислотами (хе-нодезоксихолевой, литохолевой, дезоксихолевой) и предупреждает их повреждающее действие на клетки).

Антифибротический. Предупреждает развитие фиброза печени.

Механизмы действия: ■ УДХК снижает освобождение цитохрома С, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы; ■ подавляет активность звёздчатых клеток и перисинусоидальное коллаге-нообразование.

Иммуномодулирующий. Уменьшает аутоиммунные реакции против клеток печени и желчных путей и подавляет аутоиммунное воспаление.

Механизмы действия: ■ уменьшает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA 1 на гепатоци-тах и Н1А 2 на холангиоцитах; ■ уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксичных Т-лимфоцитов, снижает «атаку» им-мунокомпетентными Ig (в первую очередь ^ М) клеток печени; ■ снижает продукцию провоспалитель-ных цитокинов (IL-6, ИЛ-8).

Антиоксидантный. Предупреждает оксидативное повреждение клеток печени и желчных путей.

Механизмы действия: ■ блокирует высвобождение свободных радикалов; ■ подавляет процессы пе-рекисного окисления липидов (ПОЛ).

Пациентам с АБП необходимо значительно снизить или полностью отказаться от употребления алкоголя, а также изменить свой образ жизни, соблюдать сбалансированную диету.

При проведении терапии у некоторых пациентов может оказаться эффективным назначение определенных препаратов, например кортикостероидов или пентоксифиллина.

Препаратами выбора при лечении АБП являются производные урсодезоксихолевой кислоты — по 15мг/кг/сут, принимая всю дозу вечером, в течение 1—6 месяцев.

Некоторым пациентам с болезнью печени в терминальной стадии показано проведение трансплантации печени.

Главными осложнениями АБП являются:

■ варикозное расширение вен пищевода.

Необходимо своевременно диагностировать и лечить осложнения АБП для того, чтобы поддерживать качество жизни больных, а также уменьшить частоту летальных исходов. Применение различных видов терапии может уменьшить или полностью предотвратить возникновение подобных осложнений, но часто они оказывают только паллиативный эффект.

1. Буеверов АО., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. // Рос. мед. журн. — 2001. — Т. 3, № 2. — С. 61—65.

2. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3, № 6. — С. 256—260.

3. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. Москва. Издательство Литтерра. С. 407—417.

Полный список литературы вы можете запросить в редакции.

источник

Известна общность патогенеза алкогольной болезни печени (АБП) и неалкогольной жировой болезни печени (НЖАБП). Неотъемлемое звено терапии патологии печени токсического и метаболического генеза — эссенциальные фосфолипиды. Доказано, что препарат Эссенциале

It’s well-known that there is a generality of pathogenesis of alcoholic liver disease (ALD) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Essential phospholipids are the integral chain of the therapy of toxic and metabolic genesis pathology. Essenciale Forte N medication is proven to be effective in ALD and NAFLD therapy.

Алкогольная болезнь печени (АБП) — это различные морфологические формы поражения печени, возникающие при употреблении гепатотоксичных доз алкоголя и обусловленные этим клинические проявления. Выделяют три основных формы АБП — жировая дистрофия, алкогольный гепатит и цирроз печени.

О распространенности АБП можно судить по статистическим данным, которые отражают размер среднедушевого ежегодного употребления алкоголя и масштаб медицинских последствий. Эксперты полагают, что в России 13,5 млн человек больны алкоголизмом, алкогольными психозами и другими тяжелыми болезнями, вызванными последствиями алкогольной интоксикации. Употребляет алкоголь в опасных для здоровья дозах 1/3 мужчин трудоспособного возраста [1].

Известно, что в России высокий уровень среднедушевого потребления алкоголя сочетается с положительной алкогольной установкой, традициями, «северным типом употребления» (крепкие напитки, большие дозы), низким качеством алкоголя. Алкоголизация населения в РФ — тяжелая социальная и медицинская проблема [2, 3].

Так, среди госпитализированных в возрасте 20–59 лет хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) выявлена в 27,0–46,6% [2, 4]. Среди пациентов, госпитализированных по поводу патологии печени и заболевания желудочно-кишечного тракта, количество лиц с ХАИ значительно выше.

Как видно из табл., прослежена прямая зависимость характера поражения печени от дозы ежедневно употребляемого алкоголя [5]. Следует отметить, что тип напитка значения не имеет, важным является количество спирта [5, 6].

Проблема патологии печени, вызванной алкоголем, является актуальной и для Европы, и для Северной Америки. Этой проблеме было уделено значительное внимание на 47 ежегодном конгрессе Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the study of the liver, EASL) (Барселона, апрель 2012 г.). В рамках конгресса двухдневная программа последипломного образования была посвящена алкогольной болезни печени [14].

Было отмечено, что алкоголь является главной причиной печеночной патологии в Европе, при этом был констатирован преобладающий рост заболеваний печени алкогольного генеза в Восточной Европе, хотя подобная динамика наблюдается и в таких странах, как Великобритания, Ирландия и Финляндия. Прослежена четкая и прямая корреляция количества потребленного этанола и смертности от болезней печени в каждой стране Европейского Союза.

Обращено также внимание на связь типа потребления и характер поражения печени. Весьма негативную оценку получил такой тип употребления, как «кутежное» (too much too fast), т. е. 5 и более доз для мужчин за 2 часа [7].

В России ежегодно от АБП умирают около 14 тыс. человек, а вклад алкоголизма в общую смертность составляет от 11,9 до 23,4% [1]. АБП отличает высокая распространенность и зависимость от количества употребленного алкоголя, типа пьянства и длительности алкоголизации [8].

При АБП самым частым проявлением поражения печени является жировая дистрофия печени (ЖДП) — патология, вызванная нарушением метаболизма липидов в гепатоците, приводящим к накоплению жира в печени. При этом количество жира, главным образом триглицеридов, составляет более 5% сухого вещества органа [9, 10]. ЖДП определяют также как стеатоз печени, гепатостеатоз, жировой гепатоз, жирная печень (fat liver).

Гистологическое исследование позволяет диагностировать ЖДП при выявлении гепатоцитов, в цитоплазме которых имеются жировые включения — крупнокапельные или мелкокапельные. При крупнокапельной ЖДП размер жировых вакуолей превышает или соответствует диаметру ядра клетки. Как правило, такие гепатоциты расположены в третьей и второй зоне [1, 9].

ЖДП по степени жировой инфильтрации подразделяют на незначительную, умеренную и выраженную. Более точная градация: 1+ — менее 25% гепатоцитов содержат жир, 2+ — 25–50% гепатоцитов содержат жир, 3+ — 50–75% и 4+ — 75% и более гепатоцитов. При мелкокапельном стеатозе в гепатоците выявляют большое количество мелких жировых капель, ядро остается в центре. Считается, что накопление микровезикул связано с большим поражением митохондрий и более активным синтезом липидов [9].

При стеатозе печени часто отмечается анизокариоз, когда ядра гепатоцитов в перицентральной зоне имеют разную форму и размеры. Синусы обычно расширены, и в их просвете встречаются нейтрофилы. Подчеркивается, что ЖДП не сопровождается воспалительной инфильтрацией портальных трактов [1, 11].

Изначально ЖДП была выявлена и тщательно изучена у лиц, длительно и регулярно употреблявших алкоголь в гепатотоксичных дозах. Определены механизмы накопления липидов в гепатоцитах, показано, что эти механизмы тесно связаны и обусловлены метаболизмом алкоголя в организме.

Перорально поступивший алкоголь окисляется до ацетальдегида при участии фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ), 10–15% алкоголя окисляется в слизистой желудка, 80–85% — в печени, 5% выделяется с мочой в неизмененном виде. Ацетальдегид, образовавшийся в цитозоле, весьма токсичен. Его патогенный эффект зависит от количества образовавшегося ацетальдегида, что обусловлено в первую очередь объемом поступившего алкоголя и скоростью его окисления. Темп окисления этанола прямо связан с активностью имеющихся у индивидуума изоферментов АДГ. Количество находящегося в печени ацетальдегида зависит как от темпа его образования, так и от скорости дальнейшего метаболизма. Ацетальдегид при участии альдегиддегидрогеназы (АлдДГ) трансформируется в ацетил-КоА, далее либо в ацетат, с последующим метаболизмом до углекислого газа и воды, либо, включаясь в цикл лимонной кислоты, трансформируется в другие соединения, в том числе и жирные кислоты. Эффективность АлдДГ во многом определяется преобладанием изоформы фермента с разной активностью [2].

Таким образом, личная и, как выяснилось, даже этническая устойчивость к алкоголю, т. е. степень его токсичности, в значительной мере обусловлена совокупным эффектом активности изоферментов АДГ и АлдДГ, т. е. суммарным эффектом первого и второго этапов метаболизма этанола. Количество и длительность действия ацетальдегида во многом определяют и форму алкогольной патологии, и скорость прогрессирования патологического процесса в печени [2].

ЖДП не является застывшей структурой. Прекращение приема алкоголя без воздействия других гепатотоксических факторов приводит к полной морфологической нормализации гепатоцита.

При продолжающейся алкоголизации следующим этапом прогрессирования алкогольного повреждения печени является алкогольный гепатит, когда при микроскопическом исследовании печени выявляют некроз гепатоцитов. Особенностью некроза гепатоцитов на фоне ЖДП является формирование мелких гранулем либо из одних макрофагов, либо, что чаще, инфильтрат носит смешанный характер. Этот вариант определяют как «липогранулема». Внутридольковые некрозы и липогранулемы рассматривают как первые признаки стеатогепатита, а нарастание их количества и увеличение размера как усиление активности и ухудшение прогноза [1].

При алкогольном гепатите также наблюдают баллонную дистрофию гепатоцитов. Считается, что баллонная дистрофия вызвана задержкой воды в гепатоците и нарушением функциональной способности микротрубочек, в частности, способности осуществлять экскрецию белков [9, 12, 13].

Всегда внимание при алкогольном гепатите привлекают тельца Мэллори (алкогольный гиалин). Тельца Мэллори при окраске гематоксилином и эозином являют собой пурпурно-красные включения в цитоплазме гепатоцита. Они образованы скоплением органелл, промежуточных филаментов и состоят из цитокератиновых белков. Выявление алкогольного гиалина говорит о разрушении гепатоцита [9, 12, 13].

При алкогольном гепатите в зоне III выявляют склерозирующий гиалиновый некроз — максимальное скопление коллагена, волокна которого расположены перисинусоидально и окружают гепатоциты. Алкогольный гепатит рассматривают как предшественник алкогольного цирроза.

Патогенез накопления триглицеридов в печени при жировой дистрофии любой этиологии включает следующие основные звенья [4]:

увеличение поступления свободных жирных кислот (СЖК);
повышение синтеза липидов в митохондриях гепатоцитов;
снижение активности бета-окисления липидов в митохондриях гепатоцитов;
замедление элиминации триглицеридов (ТГ) из печени.

В генезе каждой этиологической формы ЖДП имеется преобладание отдельных из основных механизмов. Алкоголь в ткани печени как органический растворитель может повреждать мембраны клеток и митохондрий, но ведущим фактором развития алкогольной ЖДП (АЖДП) считают высокую и длительную концентрацию в ткани печени ацетальдегида и ассоциированное с этим высокое содержание НАДН. При этом интенсифицируется периферический липолиз и повышается захват печенью жирных кислот. При воздействии ацетальдегида увеличивается синтез ТГ в митохондриях печени, снижается бета-окисление жирных кислот, а также формирование липопротеинов и их выход из печени. Увеличение в гепатоците количества и размеров жировых включений приводит к фатальному нарушению метаболизма печеночной клетки и ее гибели, т. е. к стеатонекрозу [1, 9, 10].

Стеатонекроз при алкогольной интоксикации (АИ) является одним из пусковых механизмов развития алкогольного стеатогепатита (АСГ). В генезе АСГ участвуют и другие последствия токсических эффектов ацетальдегида. Основным звеном служит запуск при его участии перекисного окисления липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ приводит к увеличению потребности в кислороде в печеночной дольке, развитию гипоксии, особенно в центролобулярной зоне, что приводит к дальнейшему некрозу гепатоцитов. Наблюдается также истощение содержания глутатиона. Важным в понимании патогенеза является эффект связывания ацетальдегида с фосфолипидами, что приводит к разрушению клеточной мембраны и мембран митохондрий. Ацетальдегид сенсибилизирует Т-клетки, увеличивая продукцию провоспалительных цитокинов, повреждает микротрубочки цитоскелета и нарушает репаративные процессы в ядре гепатоцита.

Жировая и баллонная дистрофия сопровождается увеличением объема гепатоцитов, повышением внутриклеточного давления. Ацетальдегид увеличивает экспрессию гена коллагена, активирует клетки. И это, суммируясь с воспалительными последствиями некроза гепатоцитов, является основой развития фиброза и цирроза печени.

Можно предположить, что на фоне истощения антиоксидантной защиты при хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) «толчком» к «оксидантному стрессу» может служить алкогольный эксцесс, особенно с употреблением жирной пищи.

При исследовании печени лиц, не злоупотреблявших алкоголем, в 1980 г. Ludwig J. и соавт. [15] обнаружили гистологическую картину, идентичную алкогольному гепатиту. Динамика этого этиологического варианта патологии печени, получившего название «неалкогольная жировая болезнь печени» (НАЖБП), аналогична алкогольному: ЖДП (неалкогольный стеатоз) — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — цирроз печени. Критериями диагноза НАЖБП явлются [16]:

данные пункционной биопсии: жировая дистрофия печени или воспалительные изменения, сходные с алкогольным гепатитом;
отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах;
отсутствие другой патологии печени.

Эпидемиологическое соотношение АБП/НАЖБП составляет 10–15:1. При пункционной биопсии по поводу диффузной патологии печени НАСГ обнаружен в 7–9% [17].

В России в 2007 г. была проведена скрининговая программа по выявлению распространенности НАЖБП и определению факторов риска развития заболевания. В эту программу были включены все пациенты в возрасте 18–80 лет, приходившие на прием к терапевтам поликлиник независимо от причины обращения (с явными признаками заболевания печени или с отсутствием таковых).

При обследовании 30 787 пациентов в поликлинике НАЖБП была отмечена у 26,1% пациентов. В этой группе стеатоз определен в 79,9%, НАСГ — у 17,1%, цирроз печени — у 3% [18].

В патогенезе НАЖБП традиционно рассматривают два этапа — два «толчка» (рис.). Первый обусловлен нарушением углеводного и липидного обмена. При этом отмечают высокую роль инсулинорезистентности в генезе НАЖБП и НАСГ. Отмечено, что НАЖБП весьма часто сопровождает метаболический синдром (МС), при котором инсулинорезистентность является ведущим звеном [19, 20].

В соответствии с этапами патогенеза выделяют первичную и вторичную НАЖБП. При первичной НАЖБП, когда этиологическими факторами являются ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, дисгиперлипидемии, выявляют высокое содержание ТГ, липопротеинов и СЖК в крови и в печени. Накопление СЖК в печени способствует высокому уровню инсулина в крови, гиперинсулинизм, сопровождающий ожирение, СД 2-го типа и МС, является патогенетическим фактором, поскольку инсулин стимулирует синтез СЖК, ТГ, а также снижает бета-окисление СЖК и эвакуацию липидов из печени. Такой патогенез соответствует первичному варианту НАЖБП.

Предполагается, что «первым толчком» при первичном варианте НАСГ является накопление СЖК в гепатоците. СЖК являются высокореактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). Этот процесс с образованием активных радикалов приводит к повреждению митохондрий и клеточных мембран (рис. 1).

Возникло понимание, что только избыточное накопление в печени СЖК является необходимым, но недостаточным для возникновения «оксидантного стресса». Сформулировалось представление о «втором толчке», приводящем к НАСГ. Индукторами, дополнительными факторами «второго толчка» рассматривают воздействие лекарств, дефицит в пище антиоксидантов, гормональный дисбаланс. Со «вторым толчком» возникло положение о вторичном варианте НАЖБП.

Список заболеваний и ситуаций, при котором возникают «вторичные» НАЖБП и НАСГ, весьма широк и включает: синдром нарушенного всасывания, особенно при операциях по поводу ожирения, интенсивное снижение массы тела, длительное, несбалансированное парентеральное питание, болезни накопления [17].

Определены также лекарства, прием которых весьма часто сопровождается развитием НАСГ, это — амиодарон, глюкокортикостероиды, тетрациклин, НПВП, метотрексат, синтетические эстрогены, тамоксифен.

Показано, что тетрациклин снижает скорость бета-окисления СЖК. Амиодарон угнетает процесс бета-окисления и способствует образованию активных кислородных радикалов, он также подавляет лизосомальный метаболизм липидов. Эстрогены снижают бета-окисление, влияя на функцию и структуру митохондрий [17].

Таким образом, прослеживается общность звеньев патогенеза АБП и НАЖБП, это прежде всего активация ПОЛ, окислительный стресс, поражение фосфолипидов мембран митохондрий, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена, нарушение системного и клеточного звеньев липидного обмена.

Также можно предположить «перекрест» предрасполагающих факторов ожирения, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, нарушения кишечного пищеварения.

Патология пищеварения, приводящая к НАСГ, сопровождается снижением поступления в печень метионина, холина, участвующих в метаболизме липидов, а также снижением уровня антиоксидантов.

В клинической картине АЖБП значительную роль играют системные, полиорганные последствия ХАИ. Причем органные последствия ХАИ, такие как хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью, хронический атрофический гастрит, приводят к мальабсорбции, что при вторичной НАЖБП является этиологическим фактором. Алкогольный энтерит, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке могут быть причиной эндотоксемии.

Как общий фактор можно рассматривать и нарушение пищевого поведения. Известно, что у трети больных АЖБП отмечают повышенный индекс массы тела (ИМТ) [21]. Это объяснимо добавочными алкогольными калориями (1,0 г этанола — 7 ккал), стимулированием кислотопродукции алкоголем, приводящим к повышению аппетита, острые закуски, неконтролируемое потребление пищи с избытком животных жиров. При «голодном» пьянстве возникает дефицит белков, ненасыщенных жирных кислот, антиоксидантов, витаминов.

Можно отметить еще несколько схожих позиций при анализе звеньев патогенеза АЖБП и НАЖБП.

При ХАИ отмечено нарушение липидного обмена, проявляющееся в повышении в крови содержания ТГ и холестерина. Прослежена связь «пикового» повышения с алкогольным эксцессом и алкогольным абстинентным синдромом (ААС) [21].

Исследование уровня инсулина в крови при алкоголизме продемонстрировало его повышение, степень повышения четко была ассоциирована с характером поражения: так, если в контрольной группе уровень иммунореактивного инсулина натощак был 13,8 ± 1,2, то при ЖДП — 24,85 ± 3 (р ≤ 0,05), а при алкогольном гепатите 44,8 ± 9,7 (р ≤ 0,05). Выявлено, что при алкогольной болезни у лиц с повышенной массой тела ИМТ был существенно повышен. Исследование С-пептида подтвердило наличие гиперинсулинизма при АЖБП и АСГ [22].

Одно из перспективных направлений представляет изучение характера питания, ожирения и инсулинорезистентности как факторов, предрасполагающих к проявлению токсических свойств этанола.

Избыточное общее развитие жировой ткани может способствовать развитию и прогрессированию АБП вследствие высокого уровня продукции в ней свободных радикалов, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и профиброгенных веществ (ангиотензина II, катехоламинов, нейропептида Y и лептина).

Одним из критериев диагноза НАСГ является: отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, т. е. идентификация НАСГ основана на определении негепатотоксичной дозы [15, 16, 23]. Идеальным было бы включить в критерии НАСГ позицию «исключение употребления алкоголя». Но это невозможно.

Следует учитывать при уточнении количества употребленного алкоголя, что больные склонны уменьшать в диалоге с врачом дозу выпитого.

В анамнезе следует выявить, что доза употребленного оказывается больше планируемой, что имеется постоянное желание выпить, прослеживается безуспешность осуществления отказа от приема алкоголя даже в неподходящих ситуациях. Особого внимания заслуживают дефекты социальной и профессиональной деятельности, изменение толерантности, похмельный синдром.

При дифференциальном диагнозе с НАЖБП следует обратить внимание на: расширение сосудов носа, инъецированность склер, эритему ладоней, а также увеличение околоушных желез, геникомастию, контрактуру Дюпюитрена.

Объективными маркерами ХАИ служат результаты лабораторных исследований:

повышение активности в крови гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ);
повышение содержания в крови IgA;
увеличение среднего объема эритроцитов;
повышение в крови активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающей активность аланинаминотрансферазы (АЛТ);
повышение содержания в крови трансферрина.

Основной результат, позволяющий при физическом исследовании объективизировать предположение о патологии печени, — обнаружение гепатомегалии и значительно реже спленомегалии. На практике гепатомегалию обычно выявляют в следующих ситуациях: выявлении «факторов риска» АЖБП и НАЖБП, при жалобах и анамнезе, позволяющих предположить патологию печени, при «патологических» биохимических исследованиях, нередко гепатомегалию выявляют случайно — при УЗИ.

При НАЖБП и АЖБП пациенты чаще предъявляют жалобы, обусловленные сопутствующей патологией, т. к. сами НАЖБП и АЖБП не имеют специфических клинических признаков. Следует отметить, что в группах больных НАСГ и АСГ имеется различие в излагаемых жалобах и клинических данных. Пациенты с АСГ реже испытывают боли в правом подреберье (или меньше жалуются на них). Известно, что больные с алкоголь-ассоциированной патологией отличаются такой особенностью: боли у них менее выражены, это эффект обезболивающего, антидепрессивного, эйфорирующего действия алкоголя и следствие вызванной алкоголем висцеральной полинейропатии. Астенические жалобы встречаются чаще у лиц с АСГ.

При АЖБП могут быть жалобы, входящие в «синдром выходного дня», когда в понедельник (после употребления алкоголя в пятницу и субботу) имеет место астенический синдром и синдромы желудочной и кишечной диспепсии. При НАЖДП пациенты предъявляют жалобы, обусловленные чаще всего дискинезией желчного пузыря, и жалобы, характерные для функциональной желудочной диспепсии по варианту либо синдрома эпигастральной боли, либо постпрандиального дистресс-синдрома.

При АСГ чаще наблюдают симптомы кишечной диспепсии. При НАСГ чаще отмечали признаки «вовлечения» желчного пузыря. Лабораторные показатели цитолиза при НАСГ отражают выраженность активности гепатита. «Точку» в диагнозе ставит пункционная биопсия печени. Она позволяет определить этиологию, степень активности, выраженность фиброза, верифицировать цирроз, оценить эффективность лечения.

Следует иметь в виду, что биопсия печени — инвазивное вмешательство с возможным развитием осложнений от незначительных (около 30% пациентов испытывают боль) до более тяжелых (включая смертность примерно в 0,03% случаев). Кроме того, боль в месте прокола и побочные эффекты анестезии заставляют до 1/3 больных избегать биопсии, что приводит к замедлению принятия решения о начале противовирусной терапии и о продлении сроков госпитализации [40].

В связи с этим повышается значение неинвазивных методов оценки структурного состояния печени. Обязательным является ультразвуковое исследование (УЗИ). В настоящее время УЗИ помимо размеров, структуры, характера паренхимы, с применением специальной аппаратуры позволяет определить степень жировой инфильтрации и фиброза. Выделяют четыре основных ультразвуковых признака стеатоза печени [16]:

дистальное затухание эхосигнала;
диффузная гиперэхогенность паренхимы печени («яркая печень»);
увеличение эхогенности печени по сравнению с почками;
нечеткость сосудистого рисунка.

В практику входят методы неинвазивной оценки степени фиброза — эластография, диагностические шкалы.

Лабораторные показатели цитолиза при АСГ зависят от времени, прошедшего с момента употребления алкоголя, но четко уровень ГГТ при АСГ заметно выше, чем при НАСГ. Это объясняет гистологические проявления каналикулярного холестаза в центролобулярной зоне.

Течение и прогноз и НАСГ, и АСГ во многом определяет наличие общих факторов прогрессирования, таких как: высокая степень ожирения, гипертриглицеридемия, инсулинорезистентность, высокая активность печеночных ферментов крови, пожилой возраст, неполноценность питания. Сочетание этиологических факторов АБП и НАЖБП определено как коморбидность [24]. Запрет приема алкогогля считается обязательным при лечении НАЖБП.

Отмечено, что за 10 лет прогрессирование НАСГ с развитием фиброза и цирроза печени происходит у 10% больных [24]. Прогрессирование АСГ зависит от длительности ХАИ, количества употребляемого алкоголя, типа употребления, характера питания. Прогноз при АСГ значительно хуже, так, при НАСГ 10-летняя выживаемость 59%, а при АСГ — 15% [10].

Общие звенья патогенеза позволяют обсуждать и общие позиции в подходах к лечению АБП и НАЖБП.

Поскольку ожирение и инсулинорезистентность — главные факторы развития НАЖДП и НАСГ, основной задачей немедикаментозной терапии является уменьшение калорий в диете за счет главным образом жиров и углеводов, увеличение физической нагрузки. Снижение массы тела идивидуализированно. Общие принципы — снижение массы тела медленное (1,5–2 кг в месяц), резко ограничивают прием простых углеводов, насыщенных жиров. Диета должна включать достаточное количество пищевых растительных волокон (30–40 г/сут), целесообразно использовать пшеничные отруби, семя льна.

Известно, что соблюдают рекомендации отказа от алкоголя не более 1/3 пациентов. Лечение алкогольной болезни печени включает следующее: отказ от алкоголя, увеличение белка в диете (1,0–1,5 г/кг), увеличение ненасыщенных жирных кислот, применение эссенциальных фосфолипидов, применение средств растительного происхождения, содержащих флавоноиды, препаратов урсодезоксихолевой кислоты, адеметионин, колхицин.

Отказ от приема алкоголя — важный фактор лечения. Считается, что 1/3 снижает дозу спиртного, а 1/3 продолжает употреблять в привычном объеме. Прекращают пить, как правило, лица с невысокой толерантностью, с отсутствием или слабым синдромом похмелья, мнительные (кодирование!) и лица с высоким социальным статусом.

Применение эссенциальных фосфолипидов на фоне снижения дозы алкоголя, но при продолжении приема в среднем 40 г этанола ежедневно уменьшило темп образования фиброза у пациентов по сравнению с получавшими плацебо [25].

При АСГ и НАСГ существуют общие факторы, влияющие на стеатоз печени. Это прежде всего несбалансированный рацион питания. Около трети лиц, злоупотребляющих алкоголем, имеют избыток массы тела, что в первую очередь обусловлено повышением аппетита при стимуляции кислотопродукции алкоголем, снижением контроля за рационом и высокоэнергетической ценности алкоголя (1 г этанола = 7 ккал). Другая категория, входящая в группу «голодного пьянства», имеет дефицит массы тела и рацион без белка и витаминов.

Для достижения снижения веса применяют ингибиторы панкреатической и желудочной липазы, средства, повышающие чувство насыщения, увеличивающие чувствительность к инсулину.

С большой осторожностью следует относиться к назначению препаратов, направленных на устранение гипертриглицеридемии и дислипидемии. Важным является использование препаратов с гепатопротективным и антиоксидантным эффектом.

В терапии НАЖБП используют эссенциальные фосфолипиды, альфа-липоевую кислоту, адеметионин, флавоноиды, урсодезоксихолиевую кислоту, витамин Е, витамин С.

Важнейшим патогенетически обоснованным, хорошо себя зарекомендовавшим средством, направленным на терапию основных повреждающих звеньев, являются эссенциальные фосфолипиды.

Эссенциальные фосфолипиды это фосфатидилхолин, в состав которого входят полиненасыщенные жирные кислоты, главным образом линолевая (около 70%), а также линоленовая и олеиновая. Фосфатидилхолин, содержащий столь большое количество полиненасыщенных жирных кислот, также обозначают термином «полиенилфосфатидилхолин» (polyenylphosphatidilcholine, РРС). Здоровый человек получает полиненасыщенные жирные кислоты с пищей, главным образом из растительных масел. В промышленных целях для создания лекарственных препаратов РРС экстрагируют из соевых бобов. В составе РРС имеет главное значение и составляет 50% 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин (DLPC). Именно это вещество обладает наиболее высокой биодоступностью и выступает как активный ингредиент лекарственных препаратов эссенциальных фосфолипидов [26].

Механизм их действия многогранен и складывается из нескольких основных компонентов, таких как [27]:

мембранопротективное действие: поддержание нормальной текучести и репарации мембран гепатоцитов за счет восстановления их фосфолипидного состава путем встраивания экзогенных молекул фофолипидов в поврежденные клеточные мембраны;
антиоксидантный эффект: уменьшение окислительного стресса за счет предотвращения окисления липидов в гепатоцитах;
подавление процессов воспаления и фиброзообразования в паренхиме печени посредством уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа и интерлейкин ИЛ-1-бета);
защита митохондриальных и миросомальных ферментов от повреждения;
усиление детоксикационного, экскреторного и обменного потенциала гепатоцитов;
антифибротический эффект: препятствие развитию фиброза и ускорение его обратного развития за счет замедления синтеза коллагена, повышения активности коллагеназы, а также подавления трансформации звездчатых клеток печени в продуцирующие коллаген миофибробласты.

Также в механизме лечебного эффекта эссенциальных фосфолипидов рассматривают [31]:

интенсификацию восстановления целостности мембраны гепатоцитов за счет усиления синтеза эндогенных фосфолипидов;
активацию мембранных ферментов;
уменьшение трансформации клеток Ито в миофибринобластоподобных клетках;
снижение активности апоптоза;
обратное развитие ЖДП;
нормализацию системного липидного обмена.

Эссенциале® форте Н убедительно занимает ведущую позицию в группе гепатопротекторов. Препарат широко и успешно применяют во многих странах мира более 50 лет [28]. Эффективность и безопасность Эссенциале® форте Н продемонстрированы в большом количестве клинических исследованиях, в том числе, что важно, в двойных слепых. Производители генерических препаратов до настоящего времени аналогичных исследований не проводили [26]. Препарат Эссенциале® форте Н является наиболее изученным среди препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды.

Широкий патогенетический спектр лечебного действия, достоверные положительные результаты клинического применения позволили препарату Эссенциале® форте Н в течение более 30 лет являться в России ведущим гепатопротектором.

Позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен явилось залогом успешного применения Эссенциале® форте Н при АЖБП и НАЖБП, учитывая «перекрест» патогенеза [29–32]. Более того, доказано, что содержание фосфатидилходина у пациентов с НАЖБП достоверно снижено по сравнению со здоровыми [43].

В работах, посвященных применению Эссенциале® форте Н при жировой дистрофии печени алкогольного и неалкогольного генеза, продемонстрировано уменьшение гепатомегалии и улучшение эхографической картины печени [33, 34].

Рандомизированное двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование пациентов с гистологически доказанной жировой болезнью печени было проведено с участием 30 пациентов, разделенных на две группы по 15 человек. Первая группа получала Эссенциале® форте Н, вторая — плацебо. Длительность терапии составляла 6 месяцев. По результатам исследования было установлено значительное уменьшение размеров печени у пациентов, принимавших Эссенциале® форте Н, в отличие от группы пациентов, принимавших плацебо [44].

Терапия Эссенциале® форте Н при АСГ и НАСГ привела к достоверному снижению активности АЛТ, АСТ, ГГТ, билирубина и, что очень важно, к улучшению гистологической картины, включая уменьшение элементов воспаления и отсутствие прогрессирования фиброза при сравнении с контролем [35, 36].

Эффективность препарата Эссенциале® форте Н при алкогольных поражениях печени была доказана в ряде исследований.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании больных острым алкогольным гепатитом 53 пациента принимали Эссенциале® форте Н по 12 капсул/сут, 51 пациент получал плацебо в течение 2 лет. В ходе исследования была отмечена заметная тенденция к увеличению выживаемости в исследуемой группе по сравнению с плацебо (69% и 49% соответственно, р = 0,11) [42].

В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участием 40 пациентов с алкогольным жировым гепатозом: 20 больных принимали Эссенциале® форте Н по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 12 нед, 20 больных — принимали плацебо. В результате терапии у больных 1-й группы, получавших Эссенциале® форте Н, отмечалось значимое снижение активности АЛТ, АСТ, ГГT и щелочной фосфатазы, билирубина [45].

Гепатопротекторное действие Эссенциале® форте Н явилось основанием эффективного применения препарата при лекарственных поражениях печени [37].

Успешный результат отмечен при сочетании НАЖБП с метаболическим синдромом, при котором риск сердечно-сосудистых осложнений весьма высок, особенно у женщин в период менопаузы [38, 39].

Продолжительность применения препарата Эссенциале® форте Н (капсулы) не ограничена инструкцией [41]. Рекомендуемый нами курс Эссенциале® форте Н состоит из введения 5–10 мл (1–2 ампулы) внутривенно в течение 10–15 дней и одновременно перорального приема по 2 капсулы 3 раза в сутки во время еды, далее следует принимать по 2 капсулы 3 раза/сут в течение 2–3 месяцев. Целесообразно проведение 2–3 курсов в год. Клинически значимых результатов можно добиться при длительном применении. Прием препарата может продолжаться 6–12 месяцев и более. Препарат хорошо переносится.

Таким образом, алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени — это заболевания, в патогенезе которых много общего. В этом кроется объяснение тому факту, что неотъемлемым звеном терапии патологии печени токсического и метаболического генеза являются Эссенциальные фосфолипиды, среди которых Эссенциале® форте Н является патогенетически обоснованным, высокоэффективным оригинальным средством. Эссенциале® форте Н — это препарат, который доказал свою эффективность при различных поражениях печени как во многих клинических исследованиях, так и повседневной практике. Во многом, отвечая современным требованиям к гепатопротекторам, Эссенциале® форте Н выгодно отличается от подавляющего числа других гепатопротекторов, представленных на российском рынке, благодаря чему его можно рекомендовать как гепатопротектор выбора в терапии алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени.

Хомерики С. Г., Хомерики Н. М. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012, 1, с. 27–34.
Моисеев В. С. Проблемы диагностики и лечения алкоголь-ассоциированной патологии / Лекции для практикующих врачей. ХI российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2004. С. 370–381.
Костюкевич О. И. Алкогольное поражение печени: социальное звучание, клинические последствия и аспекты патогенетической терапии // РМЖ. 2007, 2, с. 62–67.
Моисеев С. В. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни // Врач. 2004, с. 15–18.
Хазанов А. И. Важная проблема современности — алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнтерологии и гепатологии. 2003, 2, с. 13–20.
Gronback M., Jeksen M. K., Lohansen D. et al. Intake of beer, wine and spirit and risk of heavy drinking and alcoholic cirrhosis // Biol. Res. 2004, vol. 37, № 2, p. 195–200.
Cortez-Pinto H. Increasing burden of alcoholic liver disease in Europe. Postgraduate coure syllabus. Alcoholic liver disease. EASL the international liver congress. 2012, p. 11–16.
Махов В. М. Диагностика и лечение алкоголь-зависимой патологии органов пищеварения. М., 2005. 24 с.
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: практическое рук. Пер. с англ. под ред. З. Т. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: Гэотар- Мед. 2002. 859 с.
Подымова С. Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum: Экстра-выпуск. 2001, с. 3–5.
Павлов Ч., Золотаревский В. Б, Ивашкин В. Т. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологические исследования ее ткани // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии. 2007, 1, с. 90–95.
Маер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. М.: Гэотар- Мед. 2004. С. 720.
Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 199 с.
Bataller L., Hadengue A., Zoulim F. Alcoholic Liver Diseases. EASL Postgraduate Course. Barselona. Spain. 18–19 April 2012. Электронная ссылка на 13 июля 2012: http://www.easl.eu/_events/the-international-liver-congress/the-international-liver-congress-2012.
Ludwig J., Viqgiano T. R, McGill D. B. Ob Bj Nonalcoholic statohepatitis: Meyo Clinic experience with a hitherto unnamed disease // Meyo Clin Proc. 1980; 55: 434, 8.
Полунина Т. Е., Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2012, 1, с. 35–40.
Вовк Е. И. Лечение неалкогольной жировой болезни печени в практике терапевта: Что? Где? Когда? // РМЖ. 2011, 11, с. 1038–1046.
Драпкина О. М., Смирин В. И., Ивашкин В. Т. Патогенез, лечение и эпидемиология НАЖБП — что нового? Эпидемиология НАЖБП в России // РМЖ. 2011, 28, с. 1717–1721.
Маколкин В. И. Метаболический синдром. М.: МИА, 2010. С. 142.
Larter C. Z., Farrell G. C. Insulin resistance, adiponectin, cytokines in NASH: Which is the best target to treat // J. Hepatol. 2006, 44, 253–261.
Захарченко В. М. Пищевое поведение, ожирение и алкоголь. Сборник материалов к 1-му Междисциплинарному научному конгрессу «Человек и алкоголь-2007». СПб: Реноме, 2007; 44–52.
Махов В. М., Гитель Е. П., Угрюмова Л. Н. Оценка гормонопродуцирующей функции поджелудочной железы при хроническом алкоголизме // Лабораторное дело. 1987, 1, с. 16–21.
Ивашкин В. Т., Шульпекова Ю. О. Неалкогольный стеатогепатит // Болезни органов пищеварения. 2000, 2, с. 41–45.
Seitz H. K. Alcohl consummation as s co-factor for other liver disease. Postgraduate coure syllabus. Alcoholic liver disease. EASL the international liver congress. 2012, p. 121–130.
Шульпекова Ю. О. Алкогольная болезнь печени: опираясь на замечательные работы Чарльза С. Либера // РМЖ. 2010, 13, с. 815–818.
Schumacher К. Дилинолеоилфосфатидил-холин — основной элемент Эссенциале? // Consilium medicum. Гастроэнтерология. 2010, 8, с. 3–7.
Гундерманн К. Новейшие данные о механизмах действия и клинической эффективности эссенциальных фосфолипидов // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, 2, с. 28–31.
Kurtz E. The essential phospholipids in hepatology — 50 years of experimental and clinical experiments // Gastroenter. 1991, vol. 29, suppl. 2, p. 7–13.
Буеверов А. О., Ешау В. С., Маевская М. В., Ивашкин В. Т. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза // Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2008, № 1, с. 17–22.
Минушкин О. Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами // Consilium medicum. Экстра-выпуск. 2001, с. 9–11.
Подымова С. Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени // Consilium medicum. Экстра-выпуск. 2001, с. 3–5.
Калинин А. В. Эссенциале форте Н — опыт применения препарата при алкогольной болезни печени // Consilium medicum. Экстра-выпуск. М., 2001.
Knuchel F. // Med. Welt. 1977, vol. 30, р. 411–416.
Hazuka V., Ronbal K. // Elin Jer. 1987, vol. 123, р. 369–375.
Shuller-Perez А., Gonzales San Martin // Mel. Weet. 1985, vol. 36, р. 217–221.
Panos M. Z. et al. // Eur Gastroenterology. 1990, vol. 2, р. 351–355.
Байкова И. Е., Никитин И. Г. Лекарственное поражение печени // РМЖ. 2009, 1, с. 1–4.
Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. Гастроэнтерология/гепатология. 2010, 15, с. 1–5.
Драпкина О. М., Корнеева О. Н., Ивашкин В. Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды // Лечащий Врач. 2010, 2, с. 18–24..
Вельков В. В. Неинвазивные биомаркеры фиброза. До свиданья, биопсия? // Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 30: 34–44.
Инструкция по медицинскому применению Эссенциале форте Н. Рег. Номер: П N011496/01–220911.
Panos M. Z. et al. // Eur Gastroenterology. 1990, vol. 2, р. 351–355.
Шульпекова Ю. О. Патогенетическое значение липидов при НАЖБП // РЖГГ. 2012: 1: 45–56.
Gonciarz P., Besser P., Lelek E., Gunderman K. J., Johannes K. J. Essentiale Fatty Liver Diabete_Actualite Therapeutique, M.C.D. 1988; 17; 1: 61–65.
Schuller Perez А. Kontrollierte Studie mit mehrfach ungesattigtem Phosphatidylcholin im Vergleich zu Placebo bei alkoholischer Lebersteatose // Die MedizinischeWelt. 1985; 36, с. 517–210.

В. М. Махов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

источник