Изменение фармакокинетических параметров при заболеваниях печени

Книга «Клиническая фармакология и фармакотерапия» — Глава 13 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ МОЧЕВЫВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ — 13б Изменение фармакокинетики при заболеваниях печени

У больных с заболеваниями печени может значительно меняться фармакокинетика многих лекарств, что требует коррекции дозы препарата. Основой для этих изменений могут быть нарушения метаболизма лекарств в печени, которые могут сопровождаться накоплением препарата или его активных метаболитов в крови с развитием токсических побочных эффектов. Нельзя исключить возможность извращения биотрансформации лекарств у больных с заболеваниями печени. С другой стороны, при циррозе печени наблюдается ряд изменений (гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперферментемия), задержка жидкости, появление дополнительного депо (асцит, увеличение ОЦК), которые меняют основные фармакокинетические параметры: клиренс, объем, распределение, величину связывания с белком, период полуэлиминации, биодоступность препарата. Особенно изменяется фармакокинетика лекарств у больных с асцитом, гепаторенальной недостаточностью. Особую осторожность следует проявлять при назначении лекарств у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью (прекома и кома), с “шунтовой” энцефалопатией.

Следует учитывать, что гепатотоксичность многих лекарств проявляется именно у больных с паренхиматозными заболеваниями печени.

У больных с заболеваниями печени может значительно меняться фармакокинетика многих лекарств, что требует коррекции дозы препарата. Основой для этих изменений могут быть нарушения метаболизма лекарств в печени, которые могут сопровождаться накоплением препарата или его активных метаболитов в крови с развитием токсических побочных эффектов. Нельзя исключить возможность извращения биотрансформации лекарств у больных с заболеваниями печени. С другой стороны, при циррозе печени наблюдается ряд изменений (гипоальбуминемия, диспротеинемия, гиперферментемия), задержка жидкости, появление дополнительного депо (асцит, увеличение ОЦК), которые меняют основные фармакокинетические параметры: клиренс, объем, распределение, величину связывания с белком, период полуэлиминации, биодоступность препарата. Особенно изменяется фармакокинетика лекарств у больных с асцитом, гепаторенальной недостаточностью. Особую осторожность следует проявлять при назначении лекарств у больных с гепатоцеллюлярной недостаточностью (прекома и кома), с “шунтовой” энцефалопатией.

Следует учитывать, что гепатотоксичность многих лекарств проявляется именно у больных с паренхиматозными заболеваниями печени.

источник

Как было отмечено в гл. 3, печень является основным органом, метаболизирующим лекарственные вещества. Поэтому заболевания печени сопровождаются:

• изменением эффекта «первого прохождения», при котором нарушается активация про-лекарств или увеличивается системная биодоступность лекарств, инактивируемых печенью;
• увеличением периода полувыведения ЛВ, что приводит к повышению вероятности развития токсических осложнений лекарственной терапии;
• нарушением механизмов метаболизма ЛВ, активацией альтернативных путей метаболизма, что может приводить к появлению токсических соединений.

При заболеваниях печени в первую очередь изменяются фармакокинетические параметры препаратов, имеющих высокий печеночный клиренс (табл. 4.19). При заболеваниях печени такие препараты применяют в меньшей дозировке и с большими интервалами между приемами, чем обычно, или не применяют вовсе. Дозировку препаратов, имеющих печеночные и внепеченочные системы метаболизма, изменяют только при тяжелых (терминальных) заболеваниях печени.

• 170 —

Режимы дозирования препаратов, которые не метаболизиру- ются печенью, не меняют при заболеваниях этого органа (табл. 4.20). При заболеваниях печени возможно изменение реакции организма на лекарственные средства, поэтому при серьезных ее поражениях следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.
Таблица 4.19. Изменение биодоступности и клиренса лекарственных веществ с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

НД — нет данных.

— 171 —

Таблица 4.20. Окончание

К сожалению, нет прямых тестов, показывающих интенсивность метаболизма в печени и сохранность этих процессов в данном органе при его заболеваниях. Поэтому функцию печени оценивают косвенно81. Даже при ограниченных воспалениях печени в сыворотке крови повышается содержание маркерных ферментов — аланинаминотранс- феразы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Существенное повышение АСТ может свидетельствовать о некрозе гепатоцитов. При тяжелых функциональных поражениях органа в крови повышается содержание лактатдегид- рогеназы (ЛДГ). На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы. Повышение содержания гаммаглу- тамилтрансферазы (ГГТ) может указывать на повышенную метаболическую активность печени или на повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного билирубина в крови повышается при тяжелых заболеваниях паренхимы и механической желтухе. При этом моча окрашивается в интенсивный желтый цвет. О тяжелых поражениях паренхимы печени также свидетельствуют: снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриногена и повышение частичного тромбопластинового времени (табл. 4.21).

Таблица 4.21. Нормативные величины биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени

• 172 —

Таблица 4.21. Окончание

С помощью обычных функциональных тестов иногда трудно оценить способность печени к метаболизму лекарственных веществ, а у конкретного больного невозможно предсказать степень предполагаемого превращения того или иного вещества. Некоторые лекарственные средства, например, рифампицин и фузидиевая кислота, выделяются с желчью в неизмененном виде и могут накапливаться в организме пациентов с внутри- или внепеченочной обструк- тивной желтухой.
Перечисляемые ниже синдромы, сопровождающие заболевания печени, могут сказаться на фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных веществ.
Гипопротеинемия, обычно встречающаяся при тяжелых поражениях печени, сопровождается уменьшением связывания с белками и увеличением токсичности некоторых лекарственных средств (например, фенитоина, преднизолона) с высокой тропностью к белкам.
Снижение свертывания крови. Снижение синтеза в печени факторов свертывания крови, определяемое по увеличению про- тромбинового времени, повышает чувствительность к непрямым антикоагулянтам (например, варфарину и фениндиону).
Печеночная энцефалопатия. При тяжелых заболеваниях печени многие ЛС способны ускорить возникновение и усугубить печеночную энцефалопатию. К таким ЛС относят все седативные препараты, наркотические анальгетики, диуретики, вызывающие гипокалиемию, и средства, снижающие моторику кишечника.
Отечно-асцитический синдром. Отек и асцит при хронических заболеваниях печени могут быть вызваны лекарственными средствами, способствующими задержке жидкости в организме, например НПВС, глюкокортикоиды (ГК) и карбеноксолоном.
Гепатотоксические средства (см. также гл. 6). Гепатотокси- ческое действие может быть дозозависимым или непредсказуемым (идиосинкразическим). Лекарственные средства, вызывающие дозозависимые токсические эффекты, могут действовать так при более низких дозах, чем при нормальной функции печени, а препараты, вызывающие идиосинкразические реакции, действуют так более часто у пациентов с заболеваниями печени. Такие лекарственные средства не следует использовать или их необходимо применять с очень большой осторожностью.

• 173 —

При заболеваниях печени необходима корректировка дозы ЛВ, имеющих высокий печеночный клиренс Режимы дозирования препаратов, частично метаболизиру- ющихся печенью, меняются при тяжелых заболеваниях этого органа.

источник

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени. Хронические заболевания печени связаны с вариабельной степенью снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Изменение дозировки является важным у больных с болезнями печени, получающих терапию различными лекарственными препаратами, так как вероятность нарушений функции печени и развития потенциально серьезных побочных лекарственных эффектов весьма высока у этой категории лиц. Больные с тяжелым циррозом, как правило, имеют нарушение функции почек, что определяет необходимость коррекции дозы лекарственных средств, экскретирующихся почками. К сожалению, не существует простых тестов, способных прогнозировать элиминационную функцию печени для определенных лекарств. Шкала Child-Turcotte-Pugh, часто применяемая для оценки тяжести печеночной дисфункции, может служить ориентировочным руководством в модификации дозового режима лекарственных средств.

Рекомендации Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA) четко регламентируют критерии участия в фармакологических исследованиях для больных с хроническими заболеваниями печени, дисфункция которой может серьезно изменять фармакокинетику ЛС и их активных метаболитов [1, 2]. В соответствии с данными рекомендациями предлагается использовать шкалу Child-Turcotte-Pugh для определения степени нарушения функции печени у данной категории больных.

Вместе с этим количество ЛС, которые имеют специфические рекомендации по дозированию, основанные на использовании шкалы Child-Turcotte-Pugh у больных с патологией печени, весьма и весьма ограничено [3]. В фармакокинетических исследованиях ЛС критерием исключения является наличие у больных тяжелого нарушения функции печени (класс С по шкале Child-Turcotte-Pugh). Практические и этические проблемы, которые связаны с назначением исследуемых ЛС, потенциально не оказывающих положительного влияния на функцию печени, больным с печеночной недостаточностью, требуют тщательного анализа. В таких ситуациях функциональное состояние печени в дополнение к клинической классификации по шкале Child-Turcotte-Pugh должно еще определяться и на основании независимой оценки метаболизма известных маркеров, оказывающих влияние на течение заболевания печени.

В случае отсутствия рекомендаций по режиму дозирования ЛС у больных с дисфункцией печени, тяжесть которой установлена по шкале Child-Turcotte-Pugh, можно использовать следующий алгоритм, предполагающий, что лекарственный препарат преимущественно элиминируется по печеночному механизму (метаболизм, билиарная экскреция):

1. ЛС с относительно высоким индексом печеночной экстракции: их биодоступность при пероральном назначении может быть значительно повышена у больных с хронической патологией печени, поэтому доза должна быть уменьшена. При последующем системном введении (внутривенном, внутримышечном, подкожном) может уменьшаться их плазменный клиренс при условии снижения печеночного кровотока.
2. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и высокой степенью связывания с белками плазмы (>90%): пероральный и парентеральный клиренс этих ЛС определяется внутренней активностью механизмов печеночной элиминации и уровнем свободной фракции препарата в плазме или крови. Снижение внутреннего клиренса может соответствовать классу функциональных нарушений печени и сдвигу реакций метаболического каскада, определяющих элиминацию препаратов. Так как у больных с хроническими заболеваниями печени уровень свободной фракции ЛС в плазме может быть существенно повышен, фармакокинетические тесты должны базироваться на оценке соотношения свободная фракция ЛС/плазменная концентрация ЛС, при этом коррекция дозы может потребоваться даже при нормальном значении этого соотношения.
3. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и низкой степенью связывания с белками плазмы ( Заключение

Пациентам с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью необходимо осторожно назначать лекарственные препараты. Прежде чем назначить ЛС с преимущественной печеночной элиминацией, следует сопоставить их потенциальный терапевтический эффект с риском серьезных токсических реакций. Необходимо жестко придерживаться этих рекомендаций при использовании препаратов с узким терапевтическим индексом, а также седативных средств, наркотических анальгетиков и анксиолитиков, проницаемость которых через гематоэнцефалический барьер повышается при печеночной энцефалопатии. В случае необходимости лечение этими ЛС у больных циррозом печени следует начинать с минимальных доз с последующим их аккуратным титрованием с целью получения желаемого терапевтического эффекта.

1. FDA (2003) Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf. Accessed 16 August 2008.
2. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.
3. Spray J., Willett K., Chase D. et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores. Am. J. Health-Syst. Pharm., 2007, 64, 690-693.

Источник: Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., Малая И.П. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени. // Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (2), стр. 40-47

источник

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 171

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

Режимы дозирования препаратов, которые не метаболизиру ются печенью, не меняют при заболеваниях этого органа (табл. 4.20) . При заболеваниях печени возможно изменение реакции организма на лекарственные средства, поэтому при серьезных ее поражениях следует стремиться к назначению как можно меньшего числа препаратов.

Таблица 4.19. Изменение биодоступности и клиренса лекарственных веществ с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

Таблица 4.20. Принципы дозирования ЛВ при печеночной недостаточности

тяжелых поражениях печени

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 172

тяжелых поражениях печени

К сожалению, нет прямых тестов, показывающих интен

биохимические сивность метаболизма в печени и сохранность этих процес

сов в данном органе при его заболеваниях. Поэтому функ

цию печени оценивают косвенно 81 . Даже при ограничен

ных воспалениях печени в сыворотке крови повышается

содержание маркерных ферментов — аланинаминотранс феразы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). Суще ственное повышение АСТ может свидетельствовать о не крозе гепатоцитов. При тяжелых функциональных пораже ниях органа в крови повышается содержание лактатдегид рогеназы (ЛДГ). На холестаз может указывать повышение щелочной фосфатазы. Повышение содержания гаммаглу тамилтрансферазы (ГГТ) может указывать на повышенную метаболическую активность печени или на повреждение клеточных мембран. Содержание конъюгированного били рубина в крови повышается при тяжелых заболеваниях па ренхимы и механической желтухе. При этом моча окраши вается в интенсивный желтый цвет. О тяжелых поражени ях паренхимы печени также свидетельствуют: снижение показателя Квика, уменьшение концентрации фибриноге на и повышение частичного тромбопластинового времени

Таблица 4.21. Нормативные величины биохимических показателей крови, характеризующих функцию печени

Единицы, подлежащие замене

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 173

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

Единицы, подлежащие замене

сопровождающие заболевания печени

Гепатотоксическое действие ЛВ

С помощью обычных функциональных тестов иногда трудно оценить способность печени к метаболизму лекарст венных веществ, а у конкретного больного невозможно предсказать степень предполагаемого превращения того или иного вещества. Некоторые лекарственные средства, например, рифампицин и фузидиевая кислота, выделяются с желчью в неизмененном виде и могут накапливаться в ор ганизме пациентов с внутри или внепеченочной обструк тивной желтухой.

Перечисляемые ниже синдромы, сопровождающие заболе вания печени, могут сказаться на фармакокинетике и фарма кодинамике лекарственных веществ.

Гипопротеинемия , обычно встречающаяся при тяжелых поражениях печени, сопровождается уменьшением связыва ния с белками и увеличением токсичности некоторых лекар ственных средств (например, фенитоина, преднизолона) с вы сокой тропностью к белкам.

Снижение свертывания крови. Снижение синтеза в печени факторов свертывания крови, определяемое по увеличению про тромбинового времени, повышает чувствительность к непря мым антикоагулянтам (например, варфарину и фениндиону).

Печеночная энцефалопатия. При тяжелых заболеваниях печени многие ЛС способны ускорить возникновение и усугу бить печеночную энцефалопатию. К таким ЛС относят все се дативные препараты, наркотические анальгетики, диурети ки, вызывающие гипокалиемию, и средства, снижающие мо торику кишечника.

Отечно&асцитический синдром. Отек и асцит при хронических заболеваниях печени могут быть вызваны лекарственными средствами, способствующими задержке жидкости в организме, например НПВС, глюкокортикоиды (ГК) и карбеноксолоном.

Гепатотоксические средства (см. также гл. 6) . Гепатотокси ческое действие может быть дозозависимым или непредсказуе мым (идиосинкразическим). Лекарственные средства, вызыва ющие дозозависимые токсические эффекты, могут действовать так при более низких дозах, чем при нормальной функции пече ни, а препараты, вызывающие идиосинкразические реакции, действуют так более часто у пациентов с заболеваниями печени. Такие лекарственные средства не следует использовать или их необходимо применять с очень большой осторожностью.

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 174

При заболеваниях печени необходима корректировка дозы ЛВ, имеющих высокий печеночный клиренс

Режимы дозирования препаратов, частично метаболизиру ющихся печенью, меняются при тяжелых заболеваниях это го органа.

4.9. Фармакокинетика ЛВ при почечной

недостаточности

Причины изменений фармакокинетических параметров ЛВ при заболеваниях почек

Алгоритм изменения дозировки ЛВ при заболеваниях почек

Практически все лекарственные вещества в той или иной степе ни выводятся из организма почками, поэтому при их заболевани ях ЛВ задерживаются в организме, что приводит к повышению ве роятности развития токсических эффектов. Кроме того, многие за болевания почек сопровождаются изменением рН мочи (см. гл. 3) , что также меняет интенсивность элиминации препаратов.

Использование лекарственных средств пациентами со сни женной функцией почек может вызывать проблемы по не скольким причинам:

• нарушение экскреции лекарственного вещества или его ме таболитов может привести к интоксикации;

• чувствительность к некоторым ЛВ повышается, даже если их элиминация не нарушена;

• многие побочные эффекты плохо переносятся пациентами с почечной недостаточностью;

• некоторые ЛВ становятся неэффективными при снижении функциональной активности почек.

Многих из этих проблем можно избежать, снижая дозу или используя другие лекарственные средства.

Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует снизить, зависит от степени его почечной элиминации (выводится в неизме ненном виде или частично метаболизируется) и токсичности. Для многих лекарственных средств с небольшими или дозонезависи мыми побочными эффектами можно использовать обычную схему снижения дозы. Суммарную дневную поддерживающую дозу ле карственного средства можно снизить либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами. Для некото рых ЛВ при снижении поддерживающей дозы для получения бы строго эффекта важно введение насыщающей (ударной) дозы, так как для достижения стабильной плазменной концентрации необ ходимо время, превышающее 5 Т 1/2 препарата. В связи с тем что время полувыведения в плазме лекарственных средств, экскрети руемых почками, удлиняется при почечной недостаточности, мо жет потребоваться несколько дней, чтобы достичь терапевтиче ской концентрации вещества в плазме путем снижения дозы. На сыщающаядозаобычноравнаначальнойдозедляпациентаснена рушенной функциональной активностью почек.

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 175

Глава 4. Индивидуальные особенности фармакокинетики ЛВ

Нефротоксичные средства (см. гл. 6) по возможности не следует назначать пациентам с заболеваниями почек, так как последствия нефротоксичности могут быть более тяжелыми при уже сниженном резерве почек.

В первую очередь выведение лекарственных средств почка ми из организма зависит от интенсивности процессов гломе рулярной фильтрации, которые оценивают по величине кли ренса креатинина. При снижении величины клиренса креа тинина или уменьшают разовую дозу лекарственного средст ва, или увеличивают интервалы между назначениями.

Следует заметить, что клиренс креатинина можно оценить по его концентрации в плазме крови:

Клиренс креатинина = (140 — возраст, лет) × (масса тела, кг) ; 0,8 (креатинин сыворотки, ммоль/л)

Клиренс креатинина = (140 — возраст, лет) × (масса тела, кг) × 0,85. 0,8 (креатинин сыворотки, ммоль/л)

В зависимости от выраженности изменения клиренса креа тинина судят о сохранности функции почек:

• >80 мл/мин — нормальная функция;

• 50—80 мл/мин — умеренная почечная недостаточность. Подобные изменения могут наблюдаться у пожилых боль ных без заболеваний почек;

• 10—50 мл/мин — выраженная почечная недостаточность;

При тяжелых заболеваниях почек происходит задержка во ды в организме и наблюдается развитие отеков. Отечная жид кость может являться дополнительным «депо» для лекарст венных средств, что приводит к дальнейшему увеличению пе риода их полувыведения из организма.

В первую очередь при почечной недостаточности меняют режимы дозирования антибиотиков 82 . При заболеваниях по чек режимы дозирования лекарственных веществ изменяют

в зависимости от клиренса креатинина.

Определение предела снижения функциональной активности почек, при котором дозу лекарственного средства следует сни зить, зависит от степени его почечной элиминации.

Выведение ЛВ с мочой определяется в первую очередь интен сивностью процессов гломерулярной фильтрации, которые оце нивают по величине клиренса креатинина.

При снижении величины клиренса креатинина или уменьша ют разовую дозу лекарственного средства, или увеличивают ин тервалы между назначениями.

G_4.qxd 01.08.2005 12:25 Page 176

4.10. Другие особенности индивидуального

назначения лекарственных средств

Личностные особенности — фактор индивидуальной чувствительности к ЛВ

Очевидно, что перечисленные выше факторы не исчерпыва ют особенности индивидуального назначения лекарственных средств, эффективность или неэффективность проводимой те рапии, вероятность развития побочных эффектов. Вероятно, учесть все факторы, влияющие на эффективность терапевти ческих вмешательств, практически невозможно. Это связано с тем, что организм представляет собой целостную систему, поэтому нельзя ожидать, что даже местное заболевание или же местная терапия не окажут системного действия.

Одним из факторов, влияющих на эффективность лекарст венной терапии, могут быть особенности высшей нервной дея тельности. Доказано, что в ряде клинических ситуаций лично стные особенности могут определять эффективность лекарст венной терапии. Возрастающий интерес к этой проблематике отражает прошедшая в мае 2001 г. в Суздале конференция «Би ологические основы индивидуальной чувствительности к пси хотропным средствам». В западной литературе также обсужда ются вопросы индивидуальной чувствительности к лекарст венной терапии 83 . Например, показано, что заместительная гормонотерапия постменопаузальных расстройств более эф фективна у женщин с низкими балльными оценками по шка лам тревожности, инсомнии и соматизации 84 . Мы показали различную эффективность предмедикаментозной подготовки посетителей стоматологического кабинета в зависимости от ре зультатов психологического тестирования по Спилбергеру 85 .

Личностные особенности могут определять не только эффек тивность лекарственной терапии, но и предрасположенность к развитию различных соматических заболеваний 86 . Личностные особенности сопряжены с риском развития привыкания к таба ку 87 . Лица, страдающие злокачественной гипертензией, значи тельно отличаются от здоровых людей по шкалам психологиче ского тестирования, включающим в себя соматизацию, агрес сию, невротизм и др. 88 Согласно результатам психологического тестирования, больные с идиопатическим митральным клапа ном существенно отличаются от здоровых лиц. Продукция ин терферона γ у этих больных зависит от уровня невротизма 89 .

В последние годы широко проводятся исследования по иден тификации нейрохимических систем, ответственных за фор мирование личностных особенностей поведения. При этом на ибольшее значение имеют дофаминергическая и серотонинер гическая системы 90 . В последние годы также появились публи кации об индивидуальных особенностях функционирования и других нейрохимических систем. С нашей точки зрения, инте ресными представляются работы Соколова О.Ю. и соавт. (2001) 91 , согласно которым время полужизни энкефалинов за висит от психотипа. Можно ожидать, что от различной актив ности энкефалин деградирующих ферментов будет зависеть эффективность терапии наркотическими анальгетиками, од нако данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

источник

Константа скорости абсорбции /всасывания/.

Этот параметр характеризует скорость поступления препарата из места введения в системный кровоток при внесосудистом способе введения /обозначение — К₀₁, единица измерения — 4 -1 или мин -1 /.

Данный показатель характеризует степень всасывания ЛС в ЖКТ и поступления его в систему воротной вены. Выражается в процентах. Поскольку способ преодоления энтерогематического барьера для ЛС различен (пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт и т.д.), а на абсорбцию могут оказывать влияние и другие факторы (физико-химические свойства ЛС, вид лекарственной формы и технология ее изготовления, состояние кровотока ЖКТ, его тонуса, активность ферментов, параллельный прием пищи и т.д.), ЛС в систему воротной вены попадают с различной скоростью и степенью. Одни ЛС абсорбируются в ЖКТ достаточно полно (н-р, пропранолол — 95-100%), что позволяет рассчитывать на максимум их резорбтивного действия даже после перорального применения. Другие ЛС, напротив, практически не всасываются в ЖКТ (фталазол, антациды (альмагель, гастал), коллоидный субцитрат висмута и др.), что дает основание к их использованию для лечения желудочно-кишечной патологии с минимальным риском появления нежелательных резорбтивных эффектов.

Однако, особой клинической ценности для практического врача данные показатели (в частности К₀₁) не имеют, поскольку в конечном итоге фармакодинамическое действие ЛС зависит не только от полноты и скорости абсорбции в ЖКТ, а определяется их биодоступностью (см. ниже), тесно связанной с другими параметрами фармакокинетики.

Большей информативностью обладает другой показатель — пик или максимум концентрации ЛС — характеризующий время, через которое препарат не просто появляется в крови после абсорбции с места введения, а накапливается там в терапевтически значимой концентрации. Опираясь на данный показатель, врач получает возможность выбрать оптимальный способ введения ЛС с целью создания условий для проявления максимального терапевтического действия препарата через определенное время (в часах или минутах), продиктованное характером клинической ситуации.

Известно, например, что антиаритмические средства Iа класса (хинидин, новокаинамид, дизопирамид) способны накапливаться в пиковых концентрациях после перорального применения через 1-2 часа, что соответствует развитию через такое же время и их максимального терапевтического действия. Такая же закономерность характерна и для других групп ЛС, например, метилксантинов, антагонистов кальция, бензодиазепиновых транквилизаторов и др.

Связь ЛС с белками плазмы.

Обычно этот показатель в справочной литературе выражается в процентах и отражает наиболее важную проблему, связанную с распределением ЛС после их всасывания и попадания в системный кровоток. Этот показатель имеет важное клинической значение для характеристики распределения ЛС в организме (между кровью и другими тканями и органами), выведения его почками и длительности действия.

Основными компонентами для связывания ЛС в плазме крови являются альбумины, глобулины, альфа-гликопротеин, липопротеины, другие белковые фракции. Известно, что в зависимости от применяемой дозы, степень связывания ЛС с белками изменяется, поскольку возможность белков плазмы связывать ЛС ограничена и зависит во многом от физико-химических свойств последних. В этой связи следует иметь ввиду, что данный показатель обычно рассчитывается для терапевтических доз ЛС.

Степень связывания ЛС с белками плазмы во многом зависит и от характера патологического процесса. Установлено, что снижение способности ЛС к связыванию наблюдается при почечной недостаточности, хроническом нефрите с нефротическим синдромом, заболеваниях печени, миеломной болезни. Наоборот, при болезни Крона и ревматоидном артрите ЛС связываются с белками в большей степени. Замечено, что у больных сахарным диабетом связывание ЛС с белками плазмы, как правило, не изменяется.

По степени связывания с белками крови ЛС условно можно разделить на две группы. Считается, что клинически значимой является способность ЛС связываться с белками на 80 и более процентов, поэтому данный показатель и является критерием этого деления.

Среди препаратов, которые способны связываться с белками плазмы более чем на 80% следует выделить ЛС из группы НПВС, препараты дигиталиса и глюкокортикостероидов, сульфаниламидов пролонгированного действия, антикоагулянтов кумаринового типа, антагонистов кальция, некоторые бета- адреноблокаторы (пропранолол, ацебутолол, алпренолол) и др.

Каковы же последствия связывания ЛС с белками плазмы?

1). Прежде всего данное явление приводит к сосредоточению ЛС внутри сосудистого русла и затруднению их проникновения в другие органы и ткани, что сопровождается снижением объема распределения лекарств (см. ниже). В свою очередь, это может уменьшить скорость наступления и выраженность фармакологического эффекта, тем более, что с точки зрения общей фармакологии белки, связывающие ЛС, представляют собой места временной потери фармакологической активности медикаментов. Необходимо помнить, что связь с белками, как правило, обратимая и через определенное время «потерянная» фармакологическая активность снова может появиться, создавая условия для материальной кумуляции, пролонгирования действия или передозировки ЛС. Это тем более реально, если с учетом указанных явлений, не производить корректировку доза применяемых лекарств.

2). Важным последствием рассматриваемой проблемы является и то, что ЛС, интенсивно связывающиеся с плазменными белками, плохо выделяются через почки, если механизм их экскреции клубочковая фильтрация. Необходимо отметить, что для ЛС, удаляемых из организма путем канальцевой секреции, процент связывания с белками не играет роли в отношении их экскреции.

3). Не менее важной в клиническом плане является и проблема возможной конкуренции лекарств за места связывания с белками крови. Так, например, кордарон может вытеснять из белковых комплексов дигоксин, а сульфаниламиды, особенно пролонгированные, способствуют высвобождению из связи с белками бутамиды, бензилпенициллина, дикумарина. Это может способствовать появлению в крови избыточных концентраций активных фармакологических субстанций и усилению их фармакодинамики.

Данный показатель представляют собой величину, характеризующую степень захвата препарата тканями из плазмы (сыворотки) крови (обозначение Vd, единица измерения — л, мл). В клинических условиях помогает определить способность ЛС к депонированию и кумуляции в организме, что может лежать в основе передозировки и появления токсических эффектов.

Этот показатель является условным и обозначает тот объем биологических жидкостей организма, в котором должно было бы равномерно распределиться введенное в кровь количество вещества, чтобы получилась концентрация, найденная в плазме крови. Vdопределяют по формуле:

где Д- количество введенного вещества /мг/, а С — концентрация вещества в плазме /мг/л.

Из этой формулы можно получить другую:

по которой в клинических условиях определяют величину нагрузочной дозы, требуемой для достижения необходимой концентрации препарата в крови. На практике используют также и показатель удельного объема распределения (обозначение — Vd, единица измерения — л . кг -1 ). Его определяют по формуле:

где G- масса тела пациента /кг/.

Чем больше dприближается в цифровом выражении /0,04/л/кг/ к объему плазмы /4%/, тем в большей степени введенное ЛС остается в крови и не проникает за пределы сосудистой системы. Еслиdприближается к значению 0,2 л/кг, то это говорит о том, что ЛС распределяется в основном во внеклеточной жидкости, составляющей, как известно, 20% массы тела. И последнее, чем большеVdпревышает истинное количество жидкости в организме, тем в большей степени ЛС депонируется в тканях. Например,Vdкордарона равен 300 л, что проявляется выраженной способностью препарата к депонированию в тканях и кумуляции. Период полуэлиминации кордарона в связи с этим растягивается до 30-45 суток. Все эти особенности фармакокинетики препарата используются на практике при построении схемы его применения и дозирования.

Следует учитывать и то, что Vd- величина приблизительная, поскольку прежде чем выяснить концентрацию ЛС в плазме, необходимо выждать определенное время, за которое данное ЛС распределиться в организме. Однако за этот срок часть ЛС может выделиться из организма и подвергнуться биотрансформации, что обусловит снижение его концентрации, а значит увеличитVd. Такие потери учесть порою очень трудно.

Процесс метаболизма или биологической трансформации ЛС происходит, главным образом, в печени с помощью ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эта группа ферментов, в силу своей субстратной неспецифичности, получила название оксидаз смешанного многоцелевого действия. Лекарственно-метаболические реакции кроме печени протекают в почках, кишечнике, крови, легких и плаценте, однако основная роль принадлежит печеночным ферментным ансамблям.

Главная цель метаболических процессов заключается в превращении ЛС в более легко выводимые из организма полярные соединения через водные среды (моча, слюна, пот, фекалии и др.) и поэтому липофильные лекарственные молекулы в большей степени подвергаются ферментной модификации, чем гидрофильные, которые из организма выделяются в основном в неизмененном виде.

Одни ЛС подвергаются химическим изменениям в реакциях окисления, восстановления или гидролиза с образованием метаболитов, другие — коньюгируются с остатками серной, уксусной или глюкуроновой кислот, укрупняясь в размерах и превращаясь в коньюгаты. Возможна последовательная смена одного процесса другим, однако итог этих модификаций один — появление более легко удаляемых из организма гидрофильных соединений.

Основным последствием биологической трансформации ЛС является снижение или повышение их биологической активности. В этой связи следует рассмотреть несколько клинически важных проблем лекарственного метаболизма.

а) Фармакологически активные метаболиты /ФАМ/

ЛС, подвергаясь метаболизму, в основном распдаются на фармакологически (биологически) неактивные субстанции. Однако некоторые ЛС, напротив, могут превращаться в еще более активные соединения. Клиническое значение при этом имеют те ФАМ, которые по своей активности равны или превышают исходное лекарственное вещество.

Известно большое количество ЛС, которые метаболизируются в организме с образованием ФАМ. К ним относятся аминазин, варфарин, карбамазепин, клонидин, новокаинамид, теофиллин и многие другие. В клиническом плане проблема ФАМ представляет интерес в нескольких направлениях.

Во-первых, этот учет образования тем или иным ЛС ФАМ с целью коррекции доз препаратов при проведении длительной фармакотерапии. В связи с тем, что ФАМ обладает обычно фармакологическим действием того же характера, что и исходный препарат, а также учитывая их более длительную элиминацию из организма, степень фармакологических эффектов таких препаратов за счет явления материальной кумуляции может значительно возрастать. Это дает основание для плавного снижения доз используемых ЛС через 1-2 месяца после начала длительного лечения. Одним из примеров может служить проведение ФТ с помощью неселективного бета- адреноблокатора пропранолола, когда несоблюдение вышеуказанных закономерностей может сопровождаться выраженной брадикардией или остановкой сердца.

Во вторых, это использование отдельных ФАМ в качестве ЛС, причем такие ЛС могут иметь некоторые преимущества в сравнении со своими предшественниками. Так, N-ацетилпрокаинамид, активный метаболит прокаинамида (новокаинамид), можно назначать всего 2 раза в сутки без какого-либо риска развития отрицательного инотропного действия и синдрома красной волчанки, характерного для прокаинамида. Как самостоятельное антиангинальное средство с пролонгированным эффектом используется в лечении ИБС фармакологически активный метаболит изосорбид-динитрата (нитросорбит) — изосорбид — 5 — мононитрат (мономак, моникор, опикард и др.). Рядом преимуществ по сравнению со своими предшественниками обладают ФАМ диазепама — оксазепам (тазепам) и имипрамина -дезипрамин.

В-третьих, это использование пролекарств, что является одним из направлений современной ФТ. С помощью этого направления удается повысить безопасность фармакологической коррекции и создать стойкий и пролонгированный лечебный эффект. Пролекарство — это химическое соединение, которое для проявления своей фармакологической активности обязательно должно пройти путь метаболической трансформации, в результате которой и образуются ФАМ, непосредственно вызывающие желаемые фармакодинамические эффекты.

К пролекарствам относят фталазол (активная субстанция норсульфазол фторафур (фторурацил), метлдопа (3-метилнорадреналин), энаприл (эналоприлат) и многие другие ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента (н-р, рамиприл, периндоприл, беназеприл).

Лекарства, которые подвергаются в организме интенсивному метаболизму могут при «первичном прохождении» через печень после абсорбции в ЖКТ в значительной мере подвергаются метаболической трансформации. Такой вид биотрансформации часто называют пресистемным метаболизмом, степень которого во многом зависит от скорости кровотока в печени.

Некоторые ЛС могут в значительной степени подвергаться пресистемному метаболизму. К таким препаратам относят ацетилсалициловую кислоту, верапамил, алпренолол, лидокаин, метоклопрамид, метапролол, нитроглицерин, пентазоцин, бупренорфин, пропранолол, этмозин и многие другие.

При высоких концентрациях препарата в печени возможно насыщение печеночных ферментов, в результате чего при приеме ЛС в больших дозах может произойти резкое и непропорциональное увеличение их биодоступности. Это явление характерно и изучено для алпренолола и пропранолола.

В клиническом отношении наибольшее значение имеет проблема, связанная с коррекцией низкой биодоступности ЛС, которые подвергаются в организме интенсивному пресистемному метаболизму (подробнее об этом в разделе о биодоступности).

в) Индукция и ингибирование ферментов лекарственного метаболизма

Известно, что около 300 лекарственных препаратов способны вызывать повышение (индукцию) активности ферментов лекарственного метаболизма. Различают быструю или одномоментную индукцию, связанную с увеличением активности существующих молекул ферментов, и медленную — наблюдаемую при увеличении синтеза новых молекул ферментов.

Ранее считали, что повышение активности ферментов лекарственного метаболизма может произойти только в результате многодневного назначения ЛС, однако сейчас известно, что индукция ферментов может наблюдаться и после однократного применения ЛС через несколько часов.

Существует термин и аутоиндукции, под которой понимают процесс стимуляции некоторыми ЛС собственного метаболизма. Такое явление характерно для нитратов.

В результате индукции уменьшается величина периода полуэлиминации самого лекарства — индуктора или другого ЛС, который назначался больному одновременно, если для элиминации этого препарата велик вклад метаболизма индуцируемого фермента. Клинически это сопровождается снижением выраженности фармакодинамических эффектов лекарств-участников комбинации или развитием лекарственной толерантности.

Среди ЛС наиболее активными и наиболее изученными индукторами метаболических ферментов являются фенобарбитал (и другие производные барбитуровой кислоты), рифампцицин и фенитоин. Такими же свойствами обладают диазепам, спиронолактон, карбамазепин, трициклические антидепрессанты (некоторые), мепробамат и другие ЛС.

Индукторы могут ускорять метаболизм и эндогенных субстратов, таких как билирубина, холестерина, витаминов Д и К, эстрогенов и кортикостероидов.

Под действием некоторых препаратов может происходить и обратное явление — снижение скорости метаболизма других ЛС — за счет их ингибирующего влияния на ферменты лекарственного метаболизма. Это может приводить к увеличению периода полуэлиминации, к росту стационарной концентрации веществ в крови и к повышению фармакологического эффекта.

Активными ингибиторами метаболизма лекарств являются толбутамид, циметидин, аллопуринол, изониазид, циклосерин, ПАСК, тетурам, пропранолол.

Этот эффект может усиливаться на фоне печеночной патологии, что необходимо учитывать при проведении ФТ (особенно комбинированной у больных с заболеваниями печени.

Проблема биодоступности (БД) начала изучаться примерно лет 30 назад, исходя из положения о том, что чтобы ЛС вызвало терапевтический эффект, оно должно всасываться с такой скоростью и в такой степени, чтобы создать соответствующую концентрацию в течении определенного периода времени.

БД выражается в процентах и характеризует степень, с которой ЛС всасывается с места введения в системный кровоток и накапливается там в терапевтически значимой концентрации, а также скорость, с которой этот процесс происходит.

Клиническая оценка параметра БД наиболее важна для ЛС с низкой широтой терапевтического действия (сердечные гликозиды, противоаритмические и противосудорожные средства, НПВС, антимикробные средства, гипогликемические препараты и т.д.), для ЛС с ярко выраженной зависимостью «дрза — эффект», а также ЛС с опасными токсическими побочными дозозависимыми эффектами.

На БД могут влиять многие факторы. Из них следует выделить физико-химическое состояние лекарственного вещества (липофильность), состав и количество вспомогательных веществ, вид лекарственной формы, особенности технологии производства препаратов, физиологические особенности организма (возраст, пол, вес, функции органов элиминации), процент абсорбции в ЖКТ, параллельный прием пищи, доза ЛС, путь его введения, характер метаболизма и элиминации из организма и многие другие.

Общепризнано, что изучение БД ЛС следует производить в процессе разработки новых ЛС и во время их производства (в порядке постоянного контроля качества), а также при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на разных производствах.

Поскольку параметр БД является интегральным показателем, характеризующим степень и скорость накопления терапевтических концентраций ЛС в крови, определяющих в конечном итоге их терапевтическую эффективность, в клиническом плане весьма существенна проблема создания таких концентраций и их поддержания в течение необходимого для лечения периода

Учитывая полифакторность зависимости терапевтически значимых концентраций многих ЛС (например, верапамил, теофиллин, лидокаин и др.), БД которых может колебаться, особенно в сторону снижения, врачам часто приходится решать задачи, связанные с поиском путей повышения БД тех или иных ЛС, что тесно сопряжено с проблемой повышения эффективности ФТ.

Можно выделить несколько путей, с помощью которых эту проблему в какой-то степени удается решить на практике. Например, БД ЛС для энтерального применения можно повысить с помощью изменения их лекарственной формы, поскольку известно, что данный параметр для одного и того же лекарства будет выше в случае использования ЛС в виде раствора, нежели суспензии, капсул или таблеток. Можно изменить путь введения ЛС, например, энтеральный на парентеральный и наоборот. Общеизвестно, что с помощью подъязычного применения нифедипина (10-20 мг) или каптоприла (25 мг) удается у многих больных снять кризовое течение артериальной гипертензии, а БД таблеток нитроглицерина или опиоидного анальгетика бупренорфина становится максимальной и клинически значимой лишь при всасывании из подъязычной области.

БД можно увеличить путем повышения разовой дозы ЛС в расчете на субстратное ингибирование микросомальных ферментов и снижение метаболической деградации активной лекарственной субстанции. Иногда БД лекарства удается повысить путем увеличения скорости его поступления в системный кровоток. Так поступают при проведении мероприятий по купированию приступа суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии с помощью верапамила. Учитывая значительную способность препарата связываться с белками плазмы и подвергаться биотрансформации, его введение обычно осуществляется без разведения и с помощью болюса, что позволяет создавать условия для развития в первую очередь желаемой фармакодинамики.

Наконец, БД ЛС можно повышать путем регламентирования их приема с пищей (БД анаприналина, например, при применении во время или после еды в 1,6-2 раза выше, чем при его назначении до приема пищи [11] или с помощью метода хронофармакологии (известно, что теофиллин полнее абсорбируется в ЖКТ в утренние часы).

В процессе клинической интерпретации параметров фармакокинетики, наряду с БД, используется и понятие биоэквивалентность /БЭ/. Оно имеет клиническое, фармацевтическое и экономическое значение. Под БЭ понимают соответствие, применяемых в одинаковых лекарственных формах, родственных (фармакологически) препаратов по их клиническим эффектам. Степень клинической значимости данной проблемы во многом зависит от количества появляющихся на лекарственном рынке патентованных (коммерческих) названий одного и того же ЛС, т.е. определяется числом фармацевтических фирм, групп и компаний, занятых производством данного лекарства. Например, в настоящее время антагонист кальция дигидропиридинового ряда нифедипин имеет более 26 фирменных названий (адалат, коринфар, фенигидин, кордафен и т.д.). Клинические наблюдения показывают, что при применении таких препаратов часто возникают трудности при переходе с лечения одним ЛС на такое же, но имеющее другое фирменное название, в чем не малая роль принадлежит различиям в их БД. Наиболее значительные различия в БД ЛС через призму проблемы БЭ обнаружены у микрокапсулированных нитратов, дигоксина, хлорамфеникола, тетрациклина, римфампицина, гидрохлортиазида, теофиллина и у некоторых других.

К сожалению, клиническая практика не располагает большим объемом информации по проблеме сравнительной БД и БЭ родственных ЛС, родственных ЛС, однако то, что известно в этой области, позволяет значительно рационализировать ФТ. Например, известно, что для создания терапевтической концентрации нитроглицерина необходимо назначать пациентам со стенокардией напряжения не 3 /как сустак-форте/, а 4 таблетки сустонита-форте /Польша/.

Данный параметр еще называют периодом полужизни или полусуществования ЛС /обозначение — Т_50­, единица — ч, мин/. Характеризует время, за которое концентрация ЛС в плазме крови снижается в 2 раза как за счет метаболизма, так и выведения. Для разных ЛС Т₅₀колеблется от нескольких минут до нескольких дней и может в широких пределах для одного и того же ЛС в зависимости от индивидуальных особенностей организма больного, пола, возраста, активности ферментных систем, сопутствующих заболеваний и т.д. Поэтому Т₅₀обычно определяется для здорового человека среднего возраста при использовании терапевтических доз ЛС.

Практически за один Т₅₀из организма выводится 50% ЛС, за два периода — 75%, а за три — 90%. Т₅₀является функциейVdи клиренса ЛС, поэтому не служит точным показателем выведения препаратов.

Т₅₀служит главным образом, для определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации ЛС в крови, что обычно равно 5-7 периодам его полувыведения. Чем короче Т₅₀ЛС, тем скорее достигается равновесная концентрация, т.е. состояние, когда количество всасывающегося ЛС равно количеству выводимого, что и проявляется клиническими эффектами препарата.

Равновесная /стационарная/ концентрация ЛС в плазме крови

Как отмечено выше, равновесная концентрация ЛС /обозначение Сss, единица — мкг/л, кг/мл/ это концентрация, которая установится в плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью в случае введения или приема препарата через одинаковые промежутки времени и в одинаковых дозах. Используются также понятия максимальной и минимальной Сss. Существует определенный диапазон терапевтических концентраций ЛС в плазме, превышение которого может вызвать токсический эффект. Для многих ЛС этот диапазон установлен: дигоксин — 0,8 — 2 нг/мл, теофиллин — 10-20 нг/мл, новокаинамид — 4-10 нг/мл и т. д. Есть препараты с узким и широким диапазоном Сss. Последние более безопасны и их применение возможно и без обязательного контроля уровня концентрации в крови. Для препаратов с узким диапазоном, наоборот, такой контроль во многих случаях обязателен.

Следует учитывать и тот факт, что для получения одной и той же концентрации медикамента в плазме разным лицам могут назначаться неодинаковые дозы ЛС. Также может наблюдаться и вариабельность установления СssЛС у одного и того же пациента. Все это затрудняет определение терапевтической концентрации ЛС и создает трудности по ее клинической интерпретации.

Константа скорости элиминации.

Данный параметр характеризует скорость исчезновения /элиминации/ препарата из организма путем экскреции и биотрансформации /обозначение — Кэл, единица ч _1 , мин -1 /.

С помощью этого показателя можно рассчитывать коэффициент элиминации, который характеризует часть ЛС, находящуюся в данный момент в организме и элеминирующуюся в течение суток из организма. Коэффициент элиминации позволяет рассчитать дозу ЛС для поддерживающей терапии, если достигнут терапевтический эффект и при этом известно, какое количество медикамента находится в организме. Например, коэффициент элиминации дигитоксина равен 7%. Это значит, что если к моменту развития максимального эффекта в организме пациента находится 2 мг этого препарата, то достаточно вводить 7% от 2 мг, т.е. 0,15 мг препарата. С помощью Кэл можно определить и Т₅₀ЛС по формуле:

Этот параметр характеризует скорость выведения ЛС с каким-либо экскретом — мочой, калом, слюной, молоком и т.д. /обозначение Кэ, Кех, единица — ч -1 , мин -1 /.

Данный параметр характеризует скорость «очищения» организма от ЛС, он условно соответствует той части Vd, которая очищается от препарата в единицу времени /обозначение — Сl_t, единица — мл/мин, л/час/.

13. Почечный /ренальный/ клиренс

Параметр, характеризующий скорость очищения организма от ЛС путем его экскреции почками /обозначение — Сl_r,Cl_r, единица — мл/мин, л/ч/. Величина Сl _rсоответствует /условно/ той частиVd, которая очищается от препарата в единицу времени за счет выведения его с мочой.

где Кех, — константа скорости экскреции препарата с мочой.

Внепочечный /экстраренальный/ клиренс препарата

Данный параметр отражает скорость очищения организма от препарата другими путями, помимо выделения с мочой, в основном за счет биотрансформации ЛС и экскреции с мелью. Условно соответствует той части Vd, которая очищается от ЛС в единицу времени суммарно всеми путями элиминации, кроме экскреции почками. Обозначение -Cl_er,Cl_nr; единица — мл/мин, л/ч/.

Площадь под кривой «концентрация-время»

Синонимом этого параметра является площадь под фармакокинетической кривой /обозначение — АИС или S, единица — ммоль/мин/л -1 ; ммоль/ч/л -1 ; мкг/мин/л -1 и т.д./.

На графике в координатах «концентрация ЛС в плазме и время после введения препарата» АИС соответствует площади ограниченной фармакокинетической кривой, отражающей процесс концентрации ЛС во времени и осями координат.

Величина АИС связана с VdЛС и обратно пропорциональная общему клеренсу препарата /Clt/.

Часто на практике пользуются площадью не под всей кривой /от нуля до бесконечности по времени/, а площадью под частью кривой /от нуля до некоторого времени/. Этот параметр обозначают АИС t, например, АИС₈, что означает время от 0 до 8 час.

Возможные направления практического использования параметров клинической фармакокинетики.

Таким образом, учет и использование параметров фармакокинетики позволяет правильно подойти к оценке процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС из организма, а также к рациональному выбору индивидуального дозового режима при клиническом применении уже известных или испытании новых ЛС, разрешить проблему лекарственной несовместимости, обеспечить эффективную и безопасную фармакотерапию пациентов, объяснить почему иногда введение ЛС оказывается малоэффективным или опасным.

Все это вполне реально и не только благодаря увеличению уровня знаний врачей в области клинической фармакокинетики и возрастанию их умений применять эти знания на практике. Еще большее значение для оптимизации современной ФТ может иметь организация и проведение клинико-фармакокинетических исследований у конкретных больных при осуществлении им фармакологического лечения. Такие исследования обычно проходят на стыке нескольких дисциплин и поэтому для их проведения необходимо участие специалистов разного плана: врачей-клиницистов, врачей-лаборантов, клинических фармакологов и фармацевтов, биохимиков, химиков-аналитиков, микробиологов, биофизиков, программистов и математиков.

Совместное обсуждение такими специалистами полученных результатов клинико-фармакокинетических исследований позволит правильно оценить их как с клинической, так и с фармакокинетической точек зрения, разработать на их основе методы оптимального и индивидуального назначения ЛС.

Больничная служба клинической фармакокинетики должна быть оснащена современной аппаратурой для проведения фармакокинетического анализа и статистической обработки полученных данных, что даст возможность осуществить их клиническую интерпретацию с высокой долей объективности.

Клинико-фармакокинетические исследования могут проводиться в нескольких направлениях. Одним из важных является изучение фармакокинетики новых ЛС, влияния различных факторов на поведение лекарств в организме и исследование биодоступности новых лекарственных форм.

Вторым направлением деятельности службы клинической фармакокинетики могут быть исследования индивидуальных особенностей фармакокинетики ЛС у больного с целью определения оптимальной схемы дозирования, исследования динамики уровня препарата в сопоставлении с динамикой эффекта, а также терапевтический мониторинг уровня ЛС в процессе курсового лечения с целью контроля и поддержания эффективного и безопасного уровня препарата.

Кроме того, служба клинической фармакокинетики может с успехом решать проблемы судебно-медицинского и клинико-токсикологического характера, включающие диагностику отравлений лекарствами, установление структуры препарата — токсина, определение уровня токсинов для прогноза и выбора тактики лечения и контроля за ходом дезинтоксикационных мероприятий.

Тема : «Клиническая фармакология антибронхообструктивных средств».

Понятие, основные причины и симптомы бронхообструктивного синдрома.

Бронхообструктивный синдром (БОС) — это патологическое состояние, которое характеризуется нарушением бронхиальной проходимости в результате функциональной или органической патологии. БОС обычно проявляется приступообразным кашлем, одышкой и приступами удушья.

Основными причинами БОС являются:

а) бронхоспазм — сужение просвета бронхов за счет повышения тонуса гладких мышц их стенок; по происхождению бронхоспазм может быть рефлекторным, аллергическим и медиаторным, аллергическим и медикаментозным;

б) воспалительный отек (клеточная инфильтрация) слизистой бронхов инфекционного, аллергического или гемоориалического (застой крови в малом круге кровообращения) происхождения;

в) нарушение мукоципларного транспорта (МЦТ), приводящее к накоплению в просвете бронхов вязного секрета (подробнее о МЦТ будет сказано ниже).

В этиологии БОС кроме того могут иметь место гиперпластические изменения стенок бронхов (утолщения фиброзного типа), трахеобронхиальная дискинезия и экспираторный (на выдохе) коллапс мелких бронхов вследствие снижения их эластичности на фоне энфиземы, а также многие другие прицессы и состояния (всего около 100!).

БОС наиболее часто встречается при бронхиальной астме (БА), хроническом бронхите, эмфиземе легких и пневмониях.

Принципы фармакотерапии при БОС.

Выделяют следующие принципы медикаментозного лечения БОС:

а). Воздействие на причинный фактор. При этом выделяют два принципиальных варианта когда:

возможности ограничены: например, при атонической БА- устранение контакта с аллергеном или гипосенсибилизация;

возможности реальны: например, устранение механической обтурации бронхов (опухоль, инородное тело и др.), устранение застойных явлений в легких на фоне сердечной недостаточности или проведение антибактериальной терапии ХОБ.

б). Воздействие на патогенез БОС: это основа леченияя больных с БОС, направленная на механизм развития БОС, позволяющая значительно улучшить бронхиальную проходимость.

Лекарственные средства, применяемые при БОС.

источник