Как влияют на свертывающую систему крови тяжелые поражения печени

В печени синтезируются многие факторы свертывания: фибриноген (фактор I) , протромбин (фактор II) , фактор V , фактор VII , фактор IХ , фактор X , фактор XI , фактор XII , фактор XIII , а также ингибиторы свертывания и фибринолиза.

Синтез протромбина и факторов VII, IХ и X зависит от наличия витамина К и, следовательно, от всасывания жиров в кишечнике ( витамин К жирорастворим). Витамин К активирует ферменты эндоплазматического ретикулума гепатоцитов , катализирующие гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в предшественниках факторов свертывания. Благодаря гамма-карбоксилированию, в частности, возрастает способность протромбина связывать ионы кальция и фосфолипиды и быстро превращаться в тромбин в присутствии факторов V и X.

Метаболическая функция печени имеет большое значение в регуляции гемостаза . Тяжелое поражение печени ведет к снижению синтеза протромбина . Гипопротромбинемия может усилиться из-за нарушения всасывания витамина К при истощении , введении антибиотиков широкого спектра действия или нарушении всасывания жиров из-за понижения концентрации желчных кислот в кишечнике (например, при холестазе ). В таких случаях для нормализации уровня протромбина назначаются препараты витамина К в/м или в/в.

Однако если коагулопатия возникает в результате нарушения функции гепатоцитов и не связана с холестазом или нарушением всасывания, то введение препаратов витамина К не влияет на синтез протромбина . Т1/2 витамин-К-зависимых факторов свертывания значительно меньше, чем Т1/2 альбумина , поэтому гипопротромбинемия обычно предшествует развитию гипоальбуминемии , особенно при остром поражении печени.

При болезнях печени может нарушиться синтез и других факторов свертывания. Так, тяжелое поражение печени иногда приводит к снижению концентрации в плазме фактора V . Концентрация фибриногена обычно почти не изменяется, кроме тех случаев, когда развивается ДВС-синдром . По неизвестным причинам поврежденная печень может синтезировать повышенное количество фибриногена , а также других белков, которые называют белками острой фазы воспаления ( С-реактивный белок , гаптоглобин , церулоплазмин и трансферрин ). Последний образуется как при повреждении печени, так и при системных заболеваниях — злокачественных новообразованиях , ревматоидном артрите , бактериальных инфекциях , ожогах , инфаркте миокарда . Видимо, синтез белков острой фазы воспаления стимулируется цитокинами , включая ИЛ-1 и ИЛ-6 .

Хотя поврежденная печень может синтезировать нормальное или повышенное количество фибриногена , но его молекулярная структура может быть значительно изменена из-за тонких нарушений синтеза белков. Возможно, это один из механизмов нарушений гемостаза , часто возникающих при хронических болезнях печени .

источник

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Печёночно-клеточная недостаточность, портальная гипертензия и желтуха могут вызывать изменения картины крови. Хронические заболевания печени обычно сопровождаются гиперспленизмом. Часто выявляют уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, поражение печёночной паренхимы и холестатическая желтуха могут вызывать нарушение свёртывания крови. Усугублению этих изменений способствуют неполноценное питание, алкоголизм, кровотечение и нарушения синтеза белков в печени.

Спонтанные кровотечения, наличие синяков и пурпуры в сочетании с анамнестическими указаниями на кровоточивость после минимальной травмы (например, венопункции) у больных с заболеваниями печени являются более важным свидетельством гипокоагуляции, чем лабораторные показатели.

У больных циррозом печени, особенно при наличии асцита, а также при длительной обструктивной желтухе или гепатите, часто увеличен объём плазмы. Эта гиперволемия может частично, а иногда и полностью объяснить снижение концентрации гемоглобина или содержания эритроцитов в крови. Общее количество циркулирующего гемоглобина уменьшено лишь у половины больных.

Эритроциты могут быть гипохромными, что часто является следствием желудочнокишечных кровотечений, приводящих к дефициту железа. При портальной гипертензии анемия развивается вслед за желудочно-пищеводным кровотечением и становится ещё более выраженной при наличии тромбоцитопении и нарушений свёртывания крови. При холестазе или алкогольном циррозе кровотечение может быть следствием язвы или гастрита. Носовое кровотечение, синяки и кровоточивость дёсен усугубляют тяжесть анемии.

Обычно эритроциты нормохромные, что является следствием сочетания микроцитоза на фоне хронической кровопотери и макроцитоза, свойственного больным с заболеваниями печени. Изменение содержания в мембране эритроцитов холестерина и фосфолипидов и их соотношения проявляется различными морфологическими отклонениями, включая появление тонких макроцитов и мишеневидных клеток.

Тонкие макроциты — частая находка, сочетающаяся с макронормобластным характером костномозгового кроветворения. Они исчезают по мере улучшения функции печени.

Мишеневидные клетки, также являющиеся тонкими макроцитами, обнаруживаются при печеночно-клеточной и холестатической желтухе. Они представляют собой плоские макроциты с увеличенной площадью поверхности и повышенной осмотической резистентностью. Особенно часто они обнаруживаются при холестазе, когда повышение концентрации жёлчных кислот может подавлять активность фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [10]. Активность Л

ХАТ в мембране эритроцита снижается, обусловливая повышение в ней содержания холестерина и лецитина. Текучесть мемб раны при этом не меняется.

Шпоровидными клетками называются клетки с необычными вы ростами в виде шипов. Их также называют акантоцитами (рис. 4-1). Они встречаются при дале ко зашедших поражениях печени, обычно у больных алкоголизмом, у которых также выявляются тяжёлая анемия и гемолиз [13, 14]. Появление таких к леток рассматривается как неблагоприятный прогностический признак. Механизм их образования неясен; однако, возможно, они образуются из эхиноцитов [22]. Эти отростчатые клетки обычно не видны при просмотре высушенных мазко в крови, а выявляются при исследовании влажных препаратов или сканирующей электронной микроскопии у многих больных с заболеваниями печени. Они образуются вследствие взаимодействия с аномальными липопротеинами высокой плотности, которые встречаются при за болеваниях печени [22]. Избыточное накопление неэтерифицированного холестерина по срав нению с фосфолипидами приводит к снижению текучести клеточной мембраны и образовани ю шиловидных выростов. Ретикулоэндотелиальные клетки селезёнки модифицируют эти ри гидные клетки, удаляя мембрану.

Толстые макроцит ы, встречающиеся у больных алкоголизмом , вероятно, образуются в результате токсического влияния алкоголя на костный мозг. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты также может вызва ть макроцитоз.

Рис. 4-1. Сканирующ ая электронная микрофотограмма патологических форм эритроцитов больного с алкогольным гепатитом, на ко торой представлены эхиноциты (Е) на разных стадиях развития и акантоцит

Эритроцитоз мож ет осложнять течение гепатоцеллюлярной карциномы вследствие продукции эритропоэтина о пухолевыми клетками [30].

Костный мозг при хронической печёночно-клеточной н едостаточности является гиперпластическим и макр онормобластическим. Несмотря на это, ко личество циркулирующих эритроцитов уменьшено, что свидетельствует о неспособности ко стного мозга полностью компенсировать анемию <относительная недостаточность костного мозга).

Метаболизм фолатов и витамина В12

Печень накапливает фолаты и переводит их в активную депонирующуюся форму — тетрагидрофолат [9]. Хронические заболевания печени могут сопровождаться дефицитом фолатов, что часто встречается у больных алкоголизмом. Это в основном обусловлено алиментарным дефицитом. Уровень фолатов в сыворотке низкий. Целесообразна терапия препаратами фолиевой кислоты. Печень накапливает также витамин В12, запасы которого в печёночной ткани снижены при её поражении. Некроз гепатоцитов приводит к высвобождению витамина В12 в кровь и повышению его концентрации в сыворотке. Это наблюдается при гепатите, активном циррозе и первичном раке печени. При холестатической желтухе выявляются нормальные показатели обмена фолатов и витамина В12.

Мегалобластная анемия редко встречается при хронических заболеваниях печени, и потребность в терапии витамином В12 низка.

Продолжительность жизни эритроцитов и гемолитическая анемия

При печёночно-клеточной недостаточности и желтухе всех типов почти всегда усилен распад эритроцитов [27], о чём свидетельствуют полихромазия эритроцитов и ретикулоцитоз.

Механизм этого процесса чрезвычайно сложный. Главным фактором является гиперспленизм, приводящий к разрушению эритроцитов в селезёнке. Кроме того, в шпоровидных клетках имеются дефекты мембраны, в частности снижение текучести, что в комплексе с нарушением архитектоники усиливает распад клеток в селезёнке. Однако в некоторых случаях селезёнка не является местом распада эритроцитов и спленэктомия или лечение кортикостероидами дают незначительный эффект [27].

Гемолиз может встречаться при болезни Вильсона (см. главу 22). И этот диагноз является наиболее вероятным у молодых больных с гемолизом и нарушением функции печени.

У больных с алкогольным гепатитом и сопутствующей гиперхолестеринемией может развиться острый гемолиз (синдром Зиве) [39].

Редко при хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите наблюдается аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса [7]. Гемолитическая анемия может также развиться после трансплантации печени вследствие попадания лимфоцитов хозяина в несовместимый трансплантат [11] или отсроченной трансфузионной реакции.

Апластическая анемия редко осложняет течение острого вирусного гепатита (обычно типа ни А ни В ни С) |28|. Прогноз заболевания неблагоприятный, требуется проведение трансплантации костного мозга |37|. Апластическая анемия может развиться после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита ни А ни В.

Сыворотка, содержащая HBV, подавляет активность нормальных клеток костного мозга человека [38|.

Изменения лейкоцитов и тромбоцитов

У больных циррозом печени часто обнаруживаются лейкопения и тромбоцитопения, обычно в сочетании с незначительной анемией <гиперспленизм).

Отмечается лейкопения в пределах 1,5—3,0•10 9 /л, в основном уменьшается количество полиморфноядерных клеток. Иногда лейкопения бывает более выраженной.

Холангит, фульминантный гепатит, алкогольный гепатит, абсцесс печени и онкологические заболевания сопровождаются лейкоцитозом. Последний также наблюдается при внепеченочных опухолях, вырабатывающих колониестимулирующий фактор, что может сочетаться с поражением печени |32|. При вирусных инфекциях, например при инфекционном мононуклеозе и вирусном гепатите, в периферической крови выявляются атипичные лимфоциты.

При всех формах заболеваний печени наблюдаются сходные отклонения в количестве, структуре и функции тромбоцитов.

У больных с портальной гипертензией тромбоцитопения, редко тяжёлая, является следствием усиления секвестрации клеток в селезёнке. Это вызвано значительным повышением селезёночного пула тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов при этом минимальное. Т 1/2 тромбоцитов остаётся в пределах нормы, объём их уменьшается [15]. Аналогичные гематологические изменения встречаются при тромбозе портальной вены и других заболеваниях, сопровождающихся спленомегалией.

У части больных может отмечаться повышенное разрушение тромбоцитов. Антитромбоцитарные IgG выявляются при хроническом вирусном гепатите, в частности при гепатите С (в 88% случаев) и гепатите В (в 47% случаев) [21]. Количество антител коррелирует со степенью тромбоцитопении.

У больных циррозом печени, в частности группы С по Чайлду, нарушена функция тромбоцитов, особенно агрегация. При этом происходит нарушение потребления арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов [231, а также снижение содержания в тромбоцитах АТФ и 5-гидрокситриптамина |17|.

Нарушение агрегации тромбоцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свёртывания может играть важную роль в патогенезе тяжёлой печёночной недостаточности.

Снижение образования тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлено избыточным употреблением алкоголя, дефицитом фолиевой кислоты и вирусным гепатитом.

Тромбоцитопения (обычно в пределах 60,0—90,0•10 9 /л) при хронических заболеваниях печени встречается чрезвычайно часто и в основном обусловлена гиперспленизмом. Она проявляется клинически очень редко. Если состояние больного от лейкопении и тромбоцитопении не страдает, селезёнку не следует удалять; для принятия решения о спленэктомии факт наличия уменьшенного количества тромбоцитов и лейкоцитов сам по себе недостаточен. Если функция циркулирующих, хотя и в недостаточном количестве, лейкоцитов и тромбоцитов не нарушена в отличие от таковой у больных лейкозом, то спленэктомия противопоказана. Послеоперационная смертность больных с заболеваниями печени высокая. Сама операция может осложниться тромбозом воротной и селезёночной вен. А это в свою очередь требует проведения последующих оперативных вмешательств на воротной вене, которые могут осложнить осуществление трансплантации печени.

Печень и свёрт ывающая система крови

Механизмы наруше ний свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следс твием изменений пути как образования фиб рина, так и его распада — фибринолиза (рис. 4-2, табл . 4-1). Об изменениях количества и функций тромбоцитов говорилось в предыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмот ря на всю их сложность, становится гипокоагуляция, что требует терапевтического вмешательст ва в случае кровотечения или при планировании про ведения какой-либо процедуры, чреватой кро вотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свё ртывающей системы, за исключением фактора Ви ллебранда и фактора VIII С. К этим белкам относятся витамин К- зависимые факторы II, VII, I X и X, а также лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибрин стабилизирующий фактор XIII. Т 1/2 всех пере численных выше белков системы свёртывания очен ь короткий. Отсюда следует, что острый н екроз печёночных клеток может быстро привести к снижению уровня этих белков. Наиболее заме тно падает концентрация фактора VII, ^ которого составляет 100-300 мин.

Рис. 4-2. Нормальные пути свёртывания крови (а) и фибринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП — ингибитор акти ватора плазминогена; АП — антиплазмин.

Таблица 4-1. Вли яние заболеваний печени на гемостаз

Снижение синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения печенью активированных факторов свёртывания

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов нарушение функции тромбоцитов

Витамин К — жирорастворимый витамин, вырабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако снижение его концентрации может быть также обусловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К- зависимые белки синтезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фермента карбоксилазы трансформироваться в γ -карбоксиглутаминовую кислоту. Для функционирования карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой конверсии. При холестазе парентеральная заместительная терапия витамином К быстро (в течение 24—48 ч) восстанавливает до нормы протромбиновое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием болезни печени, протромбиновое время может улучшиться, но не нормализуется.

Ингибиторы, влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III, белки С и S и кофактор II гепарина. Белки С и S являются витамин К- зависимыми. При фульминантной печёночной недостаточности [18] и циррозе печени [2] количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточность не приводит к тромбозам, возможно, вследствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образованием структурно и функционально

неполноценных белков и факторов свёртывания. Особенно часто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживается дисфибриногенемия. Фибриноген может содержать избыток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Аномалии фибриногена у многих больных с заболеваниями печени вызывают увеличение протромбинового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нормальным содержанием фибриногена и при отсутствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаруживается усиление фибринолитической активности. В 1914 г. Гудпасчер впервые описал ускоренный лизис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингибиторы плазмина, такие как α 2 — антиплазмин и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртывания (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D- димеров) [35]. Считается, что повышение активности ТАП-1, относительно активности ингибитора ТАП-1 и α 2 -антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым

заболеванием печени и признаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС-синдром) у

больных с циррозом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплексные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочетающихся с ДВС-синдромом. Результаты исследования тромбин-антитромбиновых комплексов, растворимого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер) позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24]. К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Независимо от исходного состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития развёрнутого ДВС-синдрома по сравнению с больными с нормальной функцией печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной гипотензии [6].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое количество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибринолиз, вызванный введением активаторов плазминогена, обусловливает коагулопатию [31], которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тромбозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29], снижением уровня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С и S) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий нарушение свёртывания крови у больных с поражением печени и жёлчных путей, — исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогностическое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определяют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплекса, но и факторов XI и XII.

Необходимость исследования отдельных факторов свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора V является прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточностью. Так, у больных с печёночной недостаточностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора V ниже 10% при поступлении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII (содержание его повышено при заболевании печени) и V при поступлении также представляет клиническую ценность.

Исследуют также количество тромбоцитов. Определение времени кровотечения позволяет оценить роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, снижения уровня фибриногена ниже 1 г/л, увеличения количества продуктов деградации фибриногена более 100 мкг/л и тромбоцитопении менее 100•10 9 /л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10 мг/сут в течение 3 дней. Эффект наступает примерно через 3 ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасывания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимущественно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёлчных кислот и введение витамина К, часто уменьшает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ более чем на 3 с (международное нормированное отношение — MHO 1.2) после внутримышечного введения витамина К, является противопоказанием к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры необходимы, нарушение свёртывания можно уменьшить введением свежезамороженной плазмы, которая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2). Однако даже у больных с показателями П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее 17 с и количество тромбоцитов более 30•10 9 /л), может отмечаться увеличение времени кровотечения [3]. Анализ методом множественной линейной регрессии показывает, что время кровотечения независимо коррелирует с уровнем сывороточного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии витамином К,, необходимость в других мероприятиях по восстановлению нормальной функции свёртывающей системы отсутствует. Трансфузия консервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIII и X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма — богатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин, аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени кровотечения и ЧТВ ( но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIII и фактора Виллебранда. Инфузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хроническими заболеваниями печени [5J.

Лечение ДВС-синдрома осуществляют путём устранения факторов, запускающих его развитие, таких как инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её нет, переливают эритроцитную массу и свежезамороженную плазму. Течение ДВС-синдрома обычно нетяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как правило, не возникает.

При тромбоцитопении используют концентраты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у больного с тяжёлой тромбоцитопенией.

Предоперационные нарушения свёртывания крови являются следствием поражения печени. Эти нарушения, а также операционная кровопотеря служат основанием для проведения заместительной терапии 20 дозами эритроцитной массы и 15 дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41. Во время хирургического вмешательства активируются процессы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеоперационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской

печени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации может развиться выраженная дефибринация с последующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2. Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбоцитов

источник

Печёночно-клеточная недостаточность, порталь­ная гипертензия и желтуха могут вызывать изме­нения картины крови. Хронические заболевания печени обычно сопровождаются гиперспленизмом. Часто выявляют уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, поражение пе­чёночной паренхимы и холестатическая желтуха могут вызывать нарушение свёртывания крови. Усугублению этих изменений способствуют непол­ноценное питание, алкоголизм, кровотечение и на­рушения синтеза белков в печени.

Спонтанные кровотечения, наличие синяков и пурпуры в сочетании с анамнестическими указа­ниями на кровоточивость после минимальной трав­мы (например, венопункции) у больных с заболе­ваниями печени являются более важным свиде­тельством гипокоагуляции, чем лабораторные показатели.

У больных циррозом печени, особенно при на­личии асцита, а также при длительной обструк­тивной желтухе или гепатите, часто увеличен объём плазмы. Эта гиперволемия может частично, а иног­да и полностью объяснить снижение концентра­ции гемоглобина или содержания эритроцитов в крови. Общее количество циркулирующего гемог­лобина уменьшено лишь у половины больных.

Эритроциты могут быть гипохромными,что час­то является следствием желудочно-кишечных кро­вотечений, приводящих к дефициту железа. При портальной гипертензии анемия развивается вслед за желудочно-пищеводным кровотечением и ста­новится ещё более выраженной при наличии тром­боцитопении и нарушений свёртывания крови. При холестазе или алкогольном циррозе кровотечение может быть следствием язвы или гастрита. Носо­вое кровотечение, синяки и кровоточивость дёсен усугубляют тяжесть анемии.

Обычно эритроциты нормохромные,что являет­ся следствием сочетания микроцитоза на фоне хро­нической кровопотери и макроцитоза, свойствен­ного больным с заболеваниями печени. Измене­ние содержания в мембране эритроцитов холесте­рина и фосфолипидов и их соотношения проявля­ется различными морфологическими отклонения­ми, включая появление тонких макроцитов и мишеневидных клеток.

Тонкие макроциты частая находка, сочетаю­щаяся с макронормобластным характером костно­мозгового кроветворения. Они исчезают по мере улучшения функции печени.

Мишеневидные клетки,также являющиеся тонки­ми макроцитами, обнаруживаются при печеночно-клеточной и холестатической желтухе. Они пред­ставляют собой плоские макроциты с увеличенной площадью поверхности и повышенной осмотичес­кой резистентностью. Особенно часто они обнару­живаются при холестазе, когда повышение концен­трации жёлчных кислот может подавлять активность фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [10].Активность Л ХАТ в мембране эритро­цита снижается, обусловливая повышение в ней содержания холестерина и лецитина. Текучесть мем­браны при этом не меняется.

Шпоровидными клеткаминазываются клетки с необычными выростами в виде шипов. Их также называютакантоцитами(рис. 4-1).Они встреча­ются при далеко зашедших поражениях печени, обычно у больных алкоголизмом, у которых также выявляются тяжёлая анемия и гемолиз [13, 14].По­явление таких клеток рассматривается как небла­гоприятный прогностический признак. Механизм их образования неясен; однако, возможно, они об­разуются изэхиноцитов [22].Эти отростчатые клет­ки обычно не видны при просмотре высушенных мазков крови, а выявляются при исследовании влаж­ных препаратов или сканирующей электронной микроскопии у многих больных с заболеваниями печени. Они образуются вследствие взаимодействия с аномальными липопротеинами высокой плотно­сти, которые встречаются при заболеваниях печени[22].Избыточное накопление неэтерифицированного холестерина по сравнению с фосфолипидами приводит к снижению текучести клеточной мемб­раны и образованию шиловидных выростов. Рети­кулоэндотелиальные клетки селезёнки модифици­руют эти ригидные клетки, удаляя мембрану.

Толстые макроциты,встречающиеся у больных алкоголизмом, вероятно, образуются в результате токсического влияния алкоголя на костный мозг. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты также может вызвать макроцитоз.

Рис. 4-1.Сканирующая электронная мик­рофотограмма патологических форм эритроцитов больного с алкогольным ге­патитом, на которой представлены эхиноциты (Е) на разных стадиях развития и акантоцит (А).

Эритроцитозможет осложнять течение гепато­целлюлярной карциномы вследствие продукции эритропоэтина опухолевыми клетками [30].

Костный мозгпри хронической печёночно-клеточной недостаточности является гиперпластичес­ким и макронормобластическим. Несмотря на это, количество циркулирующих эритроцитов уменьше­но, что свидетельствует о неспособности костного мозга полностью компенсировать анемию<отно­сительная недостаточность костного мозга).

Метаболизм фолатов и витамина В12

Печень накапливает фолаты и переводит их в активную депонирующуюся форму —тетрагидрофолат [9]. Хронические заболевания печени могут сопровождаться дефицитом фолатов, что часто встречается у больных алкоголизмом. Это в основ­ном обусловлено алиментарным дефицитом. Уро­вень фолатов в сыворотке низкий. Целесообразна терапия препаратами фолиевой кислоты. Печень накапливает также витамин В12, запасы которого в печёночной ткани снижены при её поражении. Некроз гепатоцитов приводит к высвобождению витамина В12 в кровь и повышению его концент­рации в сыворотке. Это наблюдается при гепати­те, активном циррозе и первичном раке печени. При холестатической желтухе выявляются нормаль­ные показатели обмена фолатов и витамина В12.

Мегалобластная анемия редко встречается при хронических заболеваниях печени, и потребность в терапии витамином В12 низка.

Продолжительность жизни эритроцитов и гемолитическая анемия

При печёночно-клеточной недостаточности и желтухе всех типов почти всегда усилен распад эритроцитов [27],о чём свидетельствуют полихро­мазия эритроцитов и ретикулоцитоз.

Механизм этого процесса чрезвычайно слож­ный. Главным фактором является гиперспленизм, приводящий к разрушению эритроцитов в селе­зёнке. Кроме того, в шпоровидных клетках име­ются дефекты мембраны, в частности снижение текучести, что в комплексе с нарушением архи­тектоники усиливает распад клеток в селезёнке. Однако в некоторых случаях селезёнка не явля­ется местом распада эритроцитов и спленэктомия или лечение кортикостероидами дают незначи­тельный эффект [27].

Гемолиз может встречаться при болезни Виль­сона (см. главу 22).И этот диагноз является наи­более вероятным у молодых больных с гемолизом и нарушением функции печени.

У больных с алкогольным гепатитом и сопут­ствующей гиперхолестеринемией может развиться острый гемолиз (синдром Зиве) [39].

Редко при хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите наблюдается аутоиммунная гемолити­ческая анемия с положительной реакцией Кумбса [7]. Гемолитическая анемия может также раз­виться после трансплантации печени вследствие попадания лимфоцитов хозяина в несовместимый трансплантат [11]или отсроченной трансфузион­ной реакции.

Апластическая анемияредко осложняет течение острого вирусного гепатита (обычно типа ни А ни В ни С) |28|. Прогноз заболевания неблагоприятный, требуется проведение трансплантации костного мозга |37|. Апластическая анемия может развить­ся после трансплантации печени по поводу фуль­минантного гепатита ни А ни В.

Сыворотка, содержащая HBV, подавляет актив­ность нормальных клеток костного мозга челове­ка [38|.

Изменения лейкоцитов и тромбоцитов

У больных циррозом печени часто обнаружи­ваются лейкопения и тромбоцитопения, обычно в сочетании с незначительной анемией <гипер­спленизм).

Отмечается лейкопения в пределах 1,5—3,0•10 9 /л, в основном уменьшается количество полиморф­ноядерных клеток. Иногда лейкопения бывает бо­лее выраженной.

Холангит, фульминантный гепатит, алкоголь­ный гепатит, абсцесс печени и онкологические заболевания сопровождаются лейкоцитозом. Пос­ледний также наблюдается при внепеченочных опухолях, вырабатывающих колониестимулирую­щий фактор, что может сочетаться с поражением печени |32|. При вирусных инфекциях, например при инфекционном мононуклеозе и вирусном ге­патите, в периферической крови выявляются ати­пичные лимфоциты.

При всех формах заболеваний печени наблюда­ются сходные отклонения в количестве, структуре и функции тромбоцитов.

У больных с портальной гипертензией тромбо­цитопения, редко тяжёлая, является следствием усиления секвестрации клеток в селезёнке. Это выз­вано значительным повышением селезёночного пула тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов при этом минимальное. Т1/2тромбоцитов остаётся в пределах нормы, объём их уменьшается [15].Ана­логичные гематологические изменения встречаются при тромбозе портальной вены и других заболева­ниях, сопровождающихся спленомегалией.

У части больных может отмечаться повышенное разрушение тромбоцитов. Антитромбоцитарные IgGвыявляются при хроническом вирусном гепа­тите, в частности при гепатите С (в 88%случаев) и гепатите В (в 47%случаев) [21].Количество анти­тел коррелирует со степенью тромбоцитопении.

У больных циррозом печени, в частности груп­пы С по Чайлду, нарушена функция тромбоцитов, особенно агрегация. При этом происходит нару­шение потребления арахидоновой кислоты, необхо­димой для синтеза простагландинов [231, а также снижение содержания в тромбоцитах АТФ и 5-гидрокситриптамина |17|.

Нарушение агрегации тромбоцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свёртыва­ния может играть важную роль в патогенезе тяжё­лой печёночной недостаточности.

Снижение образования тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлено избыточным упот­реблением алкоголя, дефицитом фолиевой кисло­ты и вирусным гепатитом.

Тромбоцитопения (обычно в пределах 60,0—90,0•10 9 /л) при хронических заболеваниях печени встречает­ся чрезвычайно часто и в основном обусловлена гиперспленизмом. Она проявляется клинически очень редко. Если состояние больного от лейко­пении и тромбоцитопениине страдает,селезёнкуне следуетудалять; для принятия решения о сплен­эктомии факт наличия уменьшенного количества тромбоцитов и лейкоцитов сам по себе недостато­чен. Если функция циркулирующих, хотя и в не­достаточном количестве, лейкоцитов и тромбоци­тов не нарушена в отличие от таковой у больных лейкозом, то спленэктомия противопоказана. Пос­леоперационная смертность больных с заболева­ниями печени высокая. Сама операция может ос­ложниться тромбозом воротной и селезёночной вен. А это в свою очередь требует проведения пос­ледующих оперативных вмешательств на воротной вене, которые могут осложнить осуществление трансплантации печени.

Печень и свёртывающая система крови

Механизмы нарушений свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следствием изменений пути как об­разования фибрина, так и его распада —фибри­нолиза (рис. 4-2,табл. 4-1).Об изменениях коли­чества и функций тромбоцитов говорилось в пре­дыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмотря на всю их сложность, ста­новится гипокоагуляция, что требует терапевтичес­кого вмешательства в случае кровотечения или при планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свёртывающей системы,за исключе­нием фактора Виллебранда и фактора VIIIС. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторыII, VII, IXи X,а также лабильный фактор V,фак­тор VIII,контактные факторы XIи XII,фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII.Т1/2 всех перечисленных выше белков системы свёр­тывания очень короткий. Отсюда следует, что ост­рый некроз печёночных клеток может быстро при­вести к снижению уровня этих белков. Наиболее заметно падает концентрация фактора VII,^ко­торого составляет 100-300мин.

Рис. 4-2.Нормальные пути свёртывания крови (а) и фиб­ринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП —ингибитор активатора плазминогена; АП —антиплазмин.

Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на ге­мостаз

Снижение синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения печенью активированных фак­торов свёртывания

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов нарушение функции тромбоцитов

Витамин К жирорастворимый витамин, вы­рабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако сни­жение его концентрации может быть также обус­ловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К-зависимые белки син­тезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фер­мента карбоксилазы трансформироваться в-карбоксиглутаминовую кислоту. Для функциониро­вания карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой кон­версии. При холестазе парентеральная замести­тельная терапия витамином К быстро (в течение24—48ч) восстанавливает до нормы протромби­новое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием бо­лезни печени, протромбиновое время может улуч­шиться, но не нормализуется.

Ингибиторы,влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III,белки С иSи кофактор IIгепа­рина. Белки С и Sявляются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недоста­точности [18]и циррозе печени [2]количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточ­ность не приводит к тромбозам, возможно, вслед­ствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образо­ванием структурно и функционально неполноцен­ных белков и факторов свёртывания.Особенно ча­сто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживаетсядисфибриногенемия.Фибриноген может содержать из­быток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Ано­малии фибриногена у многих больных с заболева­ниями печени вызывают увеличение протромби­нового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбо­пластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нор­мальным содержанием фибриногена и при отсут­ствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаружи­вается усиление фибринолитической активности.В1914г. Гудпасчер впервые описал ускоренный ли­зис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингиби­торы плазмина, такие как2-антиплазмин и ин­гибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртыва­ния (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D-димеров) [35].Считает­ся, что повышение активности ТАП-1, относи­тельно активности ингибитора ТАП-1 и2-антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и при­знаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртываниикрови(ДВС-синдром)у больных с цир­розом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплекс­ные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочета­ющихся с ДВС-синдромом. Результаты исследова­ния тромбин-антитромбиновых комплексов, раство­римого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер)позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24].К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Независимо от исходного состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития развёрнутого ДВС-синдрома по сравне­нию с больными с нормальной функцией печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной ги­потензии [6].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое ко­личество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибри­нолиз, вызванный введением активаторов плазми­ногена, обусловливает коагулопатию [31],которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тром­бозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29],снижением уров­ня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С иS) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий на­рушение свёртывания крови у больных с пораже­нием печени и жёлчных путей, —исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогности­ческое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определя­ют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплек­са, но и факторов XIи XII.

Необходимость исследования отдельных факто­ров свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора Vявляется прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточ­ностью. Так, у больных с печёночной недостаточ­ностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора Vниже 10%при поступ­лении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII(содержание его по­вышено при заболевании печени) и Vпри поступ­лении также представляет клиническую ценность.

Исследуют также количество тромбоцитов. Оп­ределение времени кровотечения позволяет оце­нить роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, сни­жения уровня фибриногена ниже 1г/л, увеличе­ния количества продуктов деградации фибрино­гена более 100мкг/л и тромбоцитопении менее 100•10 9 /л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10мг/сут в течение 3дней. Эффект наступает при­мерно через 3ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасы­вания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимуще­ственно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёл­чных кислот и введение витамина К, часто умень­шает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ бо­лее чем на 3с (международное нормированное от­ношение —MHO 1.2)после внутримышечного введения витамина К, является противопоказани­ем к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры не­обходимы, нарушение свёртывания можно умень­шить введением свежезамороженной плазмы, ко­торая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2).Однако даже у больных с показателя­ми П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее17с и количество тромбоцитов более 30•10 9 /л), может отмечаться увеличение времени кровотече­ния [3]. Анализ методом множественной линей­ной регрессии показывает, что время кровотече­ния независимо коррелирует с уровнем сыворо­точного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии ви­тамином К,, необходимость в других мероприяти­ях по восстановлению нормальной функции свёр­тывающей системы отсутствует. Трансфузия кон­сервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIIIи X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма —бо­гатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин,аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени крово­течения и ЧТВ (но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIIIи фактора Виллебранда. Ин­фузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хронически­ми заболеваниями печени [5J.

Лечение ДВС-синдрома осуществляют путём ус­транения факторов, запускающих его развитие, та­ких как инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её нет, пе­реливают эритроцитную массу и свежезаморожен­ную плазму. Течение ДВС-синдрома обычно не­тяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как правило, не возникает.

При тромбоцитопении используют концентра­ты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у боль­ного с тяжёлой тромбоцитопенией.

Предоперационные нарушения свёртывания кро­ви являются следствием поражения печени. Эти на­рушения, а также операционная кровопотеря слу­жат основанием для проведения заместительной те­рапии 20дозами эритроцитной массы и 15дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41.Во время хи­рургического вмешательства активируются процес­сы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеопе­рационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской пе­чени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации мо­жет развиться выраженная дефибринация с после­дующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2.Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбо­цитов

Полное воздержание от приёма ал­когольных напитков не менее чем в течение недели до вмешательства Внутримышечные инъекции вита­мина К по 10мг

Переливание свежезамороженной плазмы Переливание тромбоцитной масы

При гемолитической желтухе высвобождается значительное количество гемоглобина, которое может достигать 45г/сут при норме 6,25г/сут. Соответственно отмечается нарастание уровня би­лирубина в сыворотке, 85%которого составляет неконъюгированная фракция. Повышение уровня конъюгированного билирубина происходит, воз­можно, вследствие задержки его выведения.

Даже при максимальной выработке жёлчного пигмента (1500мг/сут, что в 6раз превышает нор­му) уровень билирубина в сыворотке повышается лишь до 35—50мкмоль/л (2—3мг%). Это обуслов­лено способностью печени связывать большие ко­личества пигмента. Если у больных с гемолитичес­кой желтухой уровень билирубина превышает 70— 85мкмоль/л, то возможно наличие дополнительного фактора (печёночно-клеточная дисфункция или по­чечная недостаточность). Следует учесть, что ане­мия сама по себе подавляет функцию печени.

Неконъюгированный билирубин не растворяет­ся в воде и не выделяется с мочой. Даже при по­вышении уровня конъюгированного билирубина в сыворотке при гемолизе с помощью чувствитель­ных тестов в моче можно обнаружить лишь не­большие количества билирубина.

Существенно возрастает экскреция жёлчных пигментов, и в кале обнаруживаются большие ко­личества стеркобилиногена. Каждый миллиграмм стеркобилиногена соответствует распаду 24мг гемоглобина. Этот показатель является лишь при­близительным, так как значительная часть пигмен­та гема в фекалиях происходит не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других источников.

Распад гемоглобина сопровождается высвобож­дением железа, в связи с чем большинство типов гемолитической анемии сопровождается тканевым сидерозом.

Печень имеетнормальные размеры и красно-ко­ричневую окраску вследствие повышенного отло­жения железа. Гистологическое исследование вы­являет гранулы железа в клетках Купффера, круп­ных макрофагах портальных трактов и в меньшей степени в паренхиме печени (рис. 4-3).

При тяжёлой анемии отмечаются центрозональное расширение синусоидов и жировые измене­ния. Локальные очаги некроза гепатоцитов связа­ны с обструкцией сосудов, впадающих в синусои­ды, лизирующимися повреждёнными клетками или с непосредственным влиянием гемолиза на печё­ночные клетки. Клетки Купффера обычно набух­шие, изредка встречаются гиперпластические оча­ги эритропоэза. Жёлчный пузырь и жёлчные пути содержат тёмную вязкую жёлчь. У половины или двух третей больных обнаруживаются пигментные конкременты из билирубината кальция. Вторич­ный холецистит может осложниться образовани­ем множественных фасетчатых, смешанных по со­ставу жёлчных камней.

Селезёнкаувеличена, мягкой консистенции и забита эритроцитами.

В красном костном мозгеотмечаются гиперплас­тические изменения.

Картина заболевания зависит от этиологии, но определённые симптомы и признаки характерны для всех форм гемолиза.

Выраженность анемиизависит от соотношения скорости распада и образования эритроцитов. Она быстро нарастает при кризах, когда у больного отмечаются боли в животе и конечностях, лихо­радка, головная боль, а иногда даже падение арте­риального давления и коллапс.

Желтухаобычно слабо выражена, кожа имеет лимонно-жёлтый оттенок. Желтуха быстро усили­вается при гемолитических кризах или при нали­чии сопутствующего нарушения экскреции жёл­чи, например при вирусном гепатите, холедохолитиазе или почечной недостаточности.

Пигментные жёлчные камнимогут сопровож­даться признаками хронического холецистита.

Рис. 4-3.Гемолитическая желтуха. Архитектоника печени не нарушена. В гепатоцитах, клетках Купффера и особенно в крупных макрофагах портальных трактов (П) видно увели­ченное количество железа. Окраска ферроцианидом, х90.

Камни общего жёлчного протока могут вызывать механическую желтуху, а одновременное наличие двух типов желтухи затрудняет интерпретацию кли­нической картины. При наличии жёлчных камней у детей всегда следует иметь в виду их возможную гемолитическую природу.

Язвы или пигментация в местах их заживления, обычно в области внутренней или наружной ло­дыжки, встречаются при некоторых типах гемоли­тической анемии.

Анемия бывает выражена в разной степени, и в мазке периферической крови будет видна активная регенерация. Количество ретикулоцитов обычно нарастает до 20%.Количество лейкоцитов, как пра­вило, увеличено.

В костном мозге отмечаются гиперпластические изменения, отношение количества клеток эритро­идного ростка к количеству клеток миелоидного ростка повышено.

Продолжительность жизни меченых эритроци­тов уменьшена, отмечается их усиленный захват селезёнкой.

При некоторых наследственных анемиях может отмечаться перегрузка железом, не связанная с транс­фузиями. Она особенно выражена при значитель­ной неэффективности эритропоэза, например при врождённых дизэритропоэтических анемиях, врож­дённой сидеробластной анемии и промежуточной та­лассемии, а также может встречаться при дефиците пируваткиназы |15|. Остаётся неясной роль гетеро- или гомози готности по гену наследственного гемохроматоза.

Кал тёмного цвета с повышенным содержанием стеркобилиногена. В моче повышено содержание уробилиногена. Когда имеется выраженная жел­туха, билирубин в моче выявляется довольно ред­ко. При быстром распаде эритроцитов в моче может появиться свободный гемоглобин, а микроскопи­ческое исследование мочи выявляет пигментиро­ванные цилиндры.

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЫВОРОТКИ

В сыворотке повышен уровень неконъюгиро­ванного билирубина. В то же время уровень конъ­югированного билирубина повышается лишь не­значительно.

Активность ЩФ, уровни альбумина и глобулинов в пределах нормы. Уровни гаптоглобинов в сыво­ротке снижены. Снижен также уровень сывороточ­ного холестерина. При чрезвычайно остром гемоли­зе в сыворотке может обнаруживаться метгемальбумин. Уровень сывороточного ферритина повышен. Возможно выявление свободного гемоглобина.

Отличить гемолитическую желтуху от других форм желтухи обычно не представляет трудностей. Отсутствие болей, зуда, тёмный цвет кала и нор­мальная активность ЩФ являются ключевыми критериями, позволяющими отличить её от холес­татической желтухи. Отсутствие признаков печё­ночного поражения, нормальные уровни активно­сти АлАТ и белков сыворотки позволяют отграни­чить гемолитическую желтуху от вирусного гепатита и цирроза печени.

Дифференциальный диагноз гемолитической желтухи и врождённой неконъюгированной гипер­билирубинемии может быть затруднён в связи с уменьшением продолжительности жизни эритро­цитов у многих больных с синдромом Жильбера.

Печень при гемолитических анемиях

Наследственный сфероцитоз [4]

Основными признаками являются желтуха, ане­мия, спленомегалия и жёлчные камни, однако за­болевание характеризуется более широким спект­ром клинических проявлений, начиная с отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая внутриутроб­ной гибелью плода. Тип наследования доминант­ный или рецессивный. В 70%случаев молекуляр­ным дефектом является мутация в анкирине —од­ном из компонентов цитоскелета эритроцитов |5|.

В дошкольном и подростковом возрасте желту­ха встречается редко. Средний уровень сывороточ­ного билирубина составляет 35мкмоль/л (2мг%) и колеблется от 10до 100мкмоль/л. Интенсивная желтуха наблюдается редко. Она может развиться у новорождённых и привести к появлению при­знаков ядерной желтухи.

Образование жёлчных камней зависит от возраста и редко встречается у детей младше 10лет. При­близительно у половины больных наличие кам­ней сопровождается клиническими проявлениями. Камни удаляют обычно во время спленэктомии.

Наследственный эллиптоцитоз обычно неопас­ное заболевание с компенсированным гемолизом. Генетический дефект обусловлен мутацией в бел­ке мембраны цитоскелета эритроцитов. Изредка у больных может развиться активная декомпенси­рованная гемолитическая анемия.

Различные дефекты ферментов

Известно, что многие наследственные несфероцитарные анемии являются следствием различных дефектов в метаболизме эритроцитов. Последние включают дефицит пируваткиназы или триозофосфатизомеразы или ферментов пентозофосфатного пути —таких, как Г-6-ФД. Эти состояния играют особенно важную роль в этиологии желтухи ново­рождённых. Клонирован ген, обусловливающий де­фицит Г-6-ФД, и раскрыто множество мутаций. Этими мутациями можно объяснить широкий спектр клинических проявлений данного состоя­ния: от гемолиза неонатального периода (после ин­фекции или после приёма некоторых лекарств) до хронической анемии, не связанной ни с одним из этих факторов. В настоящее время раскрыты ва­рианты гена, при которых не наблюдается суще­ственного снижения ферментативной активности эритроцитов [1].

Вирусный гепатит может усиливать разрушение эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, и вызывать, таким образом, острую гемолитическую анемию с очень высоким уровнем билирубина в сыворотке.

Аномальный гемоглобин кристаллизуется в эрит­роцитах при сниженном насыщении крови кисло­родом. Заболевание проявляется гемолитически­ми кризами с острым болевым синдромом. При кризах может развиваться острое поражение пече­ни. Отмечаются боли в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, интенсивная желтуха, которые сопровождаются системными и гематологическими признаками серповидноклеточной анемии. Это помогает отличить серповидноклеточную анемию от камня общего жёлчного протока. Редко наблю­дается фульминантная печёночная недостаточность [13].Болезнь может проявиться клинической кар­тиной внутрипеченочного холестаза, однако это не является характерным [10].При гистологическом исследовании выявляют внутриканальцевый холе­стаз, дилатацию синусоидов, гиперплазию клеток Купффера и эритрофагоцитоз.

Может наблюдаться хроническое повышение активности сывороточных трансаминаз или ЩФ с образованием рубцов печени. Это бывает обуслов­лено несколькими факторами, включая микровас­кулярный стаз с повторными эпизодами ишемии и трансфузионные осложнения (гемосидероз и ви­русный гепатит) [3].

Желтуха, сопровождающая серповидноклеточную анемию, всегда чрезвычайно интенсивная; при этом высокий уровень билирубина в сыворотке обуслов­лен сочетанием гемолиза и нарушения функции ге­патоцитов. Сама по себе интенсивность желтухи не является показателем тяжести процесса. Особенно высокий уровень билирубина встречается при со­путствующем вирусном гепатите или обструкции жёлчных протоков.

Жёлчные камни обнаруживают у 25%детей и50-70%взрослых, гомозиготных по серповиднок­леточной анемии. Чаще камни находятся в жёлч­ном пузыре, реже —в протоках. У двух третей боль­ных камни не дают симптомов [2]. Около 55%кам­ней рентгеноконтрастны. Высокая частота камней жёлчного пузыря частично может быть обусловле­на изменениями объёма жёлчного пузыря и его сократительной функции [6].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Активные и зажившие участки некроза могут быть результатом аноксии, вызванной обструкци­ей сосудов вклинившимися серповидными эрит­роцитами или клетками Купффера, набухшими в результате фагоцитоза проходящих через печень эритроцитов. В просвете расширенных синусои­дов становится видна пеноподобная сеть фибри­на. Этот внутрисинусоидальный фибрин может привести позднее к отложению волокон в простран­стве Диссе и сужению синусоидов. Хорошо замет­ны жёлчные сгустки. Жировые изменения прежде всего обусловлены анемией, а гемосидероз —мно­жественными трансфузиями.

Классическими признаками являются наличие внутри синусоидов серповидных эритроцитов, эритрофагоцитоз клетками Купффера и ишемичес­кий некроз. Однако на основании этих гистологи­ческих признаков трудно объяснить тяжёлое на­рушение функции печени [8|. Эти изменения на­ходят главным образом при исследовании аутоп­сийного материала. При биопсии печени чаще выявляют гистологическую картину, более харак­терную для заболеваний, осложняющих основное заболевание, например септицемии или сопутству­ющего вирусного гепатита |11].

Электронно-микроскопические изменения при серповидноклеточной анемии аналогичны таковым при гипоксии. Выявляются синусоидальные агре­гаты из серповидных эритроцитов, фибрина и тромбоцитов с увеличенным количеством колла­гена, а иногда фрагменты базальных мембран в про­странстве Диссе.

При бессимптомном течении обычно отмечают­ся повышение активности сывороточных транс­аминаз и гепатомегалия [12].Трансфузионная те­рапия может осложняться гепатитом В и С, а так­же перегрузкой железом.

Приблизительно у 10%больных серповидно-клеточные кризы протекают с избирательным по­ражением печени. Криз продолжается 2—3нед и проявляется болями в животе, лихорадкой, желту­хой, увеличенной плотной печенью и повышени­ем активности трансаминаз. У некоторых больных криз провоцируют сальмонеллезная инфекция или дефицит фолиевой кислоты.

Острая печёночная недостаточность, которая обычно сопровождается холестазом, встречается редко. Отмечается очень интенсивная желтуха со значительным увеличением ПВ и энцефалопатией, но только при умеренном повышении активности трансаминаз. Биопсия печени выявляет изменения, характерные для серповидноклеточной анемии, с выраженным некрозом зоны 2и холестазом. Диф­ференциальная диагностика между серповидноклеточным кризом и вирусным гепатитом затруднена. В целом при вирусном гепатите боли менее интен­сивные, более выражена желтуха и длительно со­храняется повышение активности трансаминаз. Раз­граничению помогают биопсия печени и исследо­вание маркёров вирусов гепатита. Облегчение может принестиобменное переливание крови [13].

Обменное переливание крови оказывается эф­фективным также и при длительном внутрипече­ночном холестазе, вызванном серповидноклеточ­ной анемией 110].

Острый холецистит и холедохолитиаз могут си­мулировать печёночный криз или вирусный ге­патит. Важным исследованием, направленным на исключение обструкции жёлчных путей, является эндоскопическая или чрескожная холангиография. Холецистэктомия часто сопровождается осложне­ниями и в связи с этим показана только при боль­ших трудностях дифференциальной диагностики с абдоминальными кризами или при наличии явных симптомов желчнокаменной болезни. Частоту позд­них послеоперационных осложнений можно умень­шить проведением предоперационной обменной трансфузии [2[.

К частым проявлениям относятся язвы на ниж­них конечностях. Верхняя челюсть гипертрофиро­вана, немного выдаётся вперёд. Пальцы рук напо­минают барабанные палочки. Рентгенологически вы­являются признаки деформации костей, включая разрежение и сужение коркового слоя длинных кос­тей, и кажущаяся «волосатость» черепа.

При талассемии гемолитические кризы с лихо­радкой и реактивными изменениями в костном мозге сходны с наблюдаемыми при серповидноклеточной анемии. В печени выявляется сидероз, а иногда фиброз. Прогрессирование гемосидероза может приводить к развитию истинного гемохро­матоза, требующего постоянного лечения деферроксамином (см. главу 21).Количество окрашива­емого железа в гепатоцитах может быть больше у больных с удалённой селезёнкой, которая, как из­вестно, депонирует железо.

Посттрансфузионный гепатит В и С может при­вести к хроническому заболеванию печени.

Также возможно развитие внутрипеченочного холестаза, механизм которого неясен. Течение за­болевания может осложняться образованием жёлч­ных камней.

В недалёком прошлом наиболее частой причи­ной смерти больных с гомозиготной талассемией была сердечная недостаточность, однако с повы­шением качества лечения, в частности с примене­нием хелаторов железа, клиническое течение за­болевания изменилось.

Лечение талассемии может включать фолиевую кислоту, гемотрансфузии, применение хелаторов железа, противовирусные препараты, пневмокок­ковую вакцинацию и в ряде случаев спленэкто­мию. Также возможна трансплантация костного мозга, однако выживаемость после этой процеду­ры у больных с заболеваниями печени ниже [9].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия —ред­кое заболевание, которое проявляется внутрисо­судистым комплементопосредованным гемолизом. Дефект обусловлен мутацией генаPIG-Aна Х-хромосоме [14],что приводит к недостаточному био­синтезу гликозилфосфатидилинозитольного якоря. Это ведёт к отсутствию некоторых белков на по­верхности эритроцитов, которые становятся чув­ствительными к лизису при более низком рН крови, отмечаемом во время сна. При эпизоде ге­молиза вследствие гемоглобинурии утренняя пор­ция мочи может быть коричневого или краснова­то-коричневого цвета.

У больных остро появляются тёмная, с красно­ватым оттенком желтуха и увеличение печени. Вследствие гемолиза может быть повышена актив­ность АсАТ, и исследование сыворотки показыва­ет дефицит железа (в результате потери с мочой гемоглобина). Гистологическое исследование пе­чени обнаруживает незначительный центрозональный некроз и сидероз.

Заболевание может осложняться тромбозом пе­чёночных вен. Описаны изменения жёлчных про­токов, аналогичные наблюдающимся при первич­ном склерозирующем холангите, которые, возмож­но, обусловлены ишемией [7].

Приобретённая гемолитическая анемия

Гемолиз при приобретённой гемолитической анемии обусловлен внеэритроцитарными причи­нами. Отмечаются незначительный сфероцитоз и лёгкое нарушение осмотической устойчивости эритроцитов.

В сыворотке повышен уровень неконъюгирован­ного билирубина, однако в тяжёлых случаях по­вышается уровень конъюгированного билирубина и отмечается его появление в моче. Это может быть связано с перегрузкой билирубином при наличии поражения печени. Кожные покровы умеренно желтушны. Трансфузия крови усиливает желтуху вследствие сниженной выживаемости донорских эритроцитов.

Гемолиз может быть идиопатическим.Нарастаю­щий гемолиз является в таком случае следствием аутоиммунизации. Проба Кумбса положительная.

Приобретённыйгемолиз может осложнять тече­ние других заболеваний, особенно поражающих ретикулоэндотелиальную систему. К ним относят­ся болезнь Ходжкина, лейкозы, ретикулосаркома, карциноматоз и уремия. При печёночно-клеточной желтухе анемия также частично обусловлена гемо­лизом. Проба Кумбса обычно отрицательная.

Аутоиммунная гемолитическая анемия является редким осложнением аутоиммунного хроническо­го гепатита и первичного билиарного цирроза.

Болезнь Вильсона может впервые проявиться гемолитическими кризами (см. главу 22).

Гемолитическая болезнь новорождённыхописана в главе 24.

Трансфузия несовместимой крови

Переливание несовместимой крови сопровожда­ется ознобом, лихорадкой, болями в спине и по­яснице с последующим развитием желтухи. В моче выявляется уробилиноген. Функциональные печё­ночные пробы не изменены. В тяжёлых случаях в крови и моче обнаруживается свободный гемогло­бин. Трудности диагностики возникают при появ­лении желтухи после гемотрансфузии на фоне за­болевания, которое само по себе может осложнить­ся печёночно-клеточной недостаточностью или обструкцией жёлчных путей.

Печень при миело- и лимфопролиферативных заболеваниях

В печени находятся полипотентные клетки, ко­торые могут дифференцироваться на ретикулоэн­дотелиальные, миелоидные и лимфоидные клет­ки, которые могут подвергнуться злокачественно­му перерождению (лейкоз, лимфома). Оно обычно сочетается с системным заболеванием, редко раз­вивается как первичное заболевание печени. Сни­женная гемопоэтическая активность в костном мозге приводит к появлению очагов внекостномоз­гового гемопоэза в печени. При ретикулоэндоте­лиальных болезнях накопления поражаются как пе­чень, так и другие органы. В настоящем разделе рассматривается поражение печени при этой об­ширной группе заболеваний.

Печень может вовлекаться в разной степени. Клинические проявления поражения печени обыч­но отсутствуют, однако отмечается лёгкое откло­нение от нормы биохимических показателей её функции. В постановке диагноза помогает биопсия печени. Для установления типа клеток или забо­левания может понадобиться окраска срезов с ис­пользованием моноклональных антител. При оча­говом поражении требуется исследование серии срезов. Если сканирование выявляет очаговое по­ражение, целесообразна прицельная биопсия.

Редко первичное заболевание печени осложня­ется фульминантной печёночной недостаточнос­тью вследствие вытеснения гепатоцитов злокаче­ственными клетками. Это описано при остром лимфобластном лейкозе [10],неходжкинской лим­фоме [51],монобластной трансформации при хро­ническом миелолейкозе [36]и злокачественном гистиоцитозе [5]. Важно отдифференцировать эти заболевания от печёночной недостаточности вслед­ствие вирусного или лекарственного гепатита, так как при гемобластозе трансплантация печени про­тивопоказана [51].

Острые и хронические отклонения функциональ­ных печёночных проб могут быть следствием ле­чения основного заболевания, в связи с чем необ­ходимо пересматривать назначенные препараты.

Использование более агрессивной химиотерапии повышает риск гепатотоксических лекарственных реакций. Множественные гемотрансфузии являют­ся частой причиной гепатита С и ни А ни В ни С и в меньшей степени гепатита В. Гепатит у больных с иммунодефицитом обычно характеризуется мягким течением. HBVспособен реактивироваться на фоне цитостатической или иммунодепрессивной терапии, после прекращения которой может развиться эпи­зод, подобный фульминантному гепатиту. Полага­ют, что это обусловлено эффектом «рикошета» на фоне восстановления функции иммунной системы и гибелью большого количества гепатоцитов, содер­жащих вирус [7, 27].

Миелопролиферативные заболевания, лейкозы или лимфомы могут осложняться желудочно-ки­шечным кровотечением. В ряде случаев это обус­ловлено пептическими язвами или эрозиями. Воз­никающий на фоне гиперкоагуляции тромбоз пе­чёночной, воротной или селезёночной вены может осложниться портальной гипертензией. У 14из 33 больных с тромбозом воротной вены неопухоле­вой природы были обнаружены признаки миело­пролиферативного заболевания [47].

Иногда портальная гипертензия является пресинусоидальной и обусловлена инфильтративны­ми поражениями портальных зон и синусоидов. В других случаях важную роль играет повышенный кровоток вследствие спленомегалии. При повы­шении давления заклинивания в печёночной вене и нормальном градиенте внутриселезёночного дав­ления может быть показана спленэктомия [29]. При системном мастоцитозе [9]и миелоидной метаплазии [38]возникновению портальной ги­пертензии может способствовать образование но­вых волокон в синусоидах. Портальный и центролобулярный фиброз может быть следствием ци­тостатической терапии, проводимой в связи с основным заболеванием.

При миелолейкозе печень увеличена, имеет глад­кую поверхность и плотную консистенцию; на раз­резе видны маленькие бледные узлы.

При микроскопическом исследовании (рис. 4-4 и 4-5)выявляют инфильтрацию портальных трак­тов и синусоидов незрелыми и зрелыми клетками миелоидного ряда. Незрелые клетки располагают­ся снаружи от стенки синусоидов.

Расширение портальных трактов отмечается за счёт инфильтрации миелоцитами и полиморфно­ядерными лейкоцитами (нейтрофилами и эозино­филами): видны также круглые клетки. Тяжи печеночных клеток сдавлены лейкемическими скоп­лениями.

Рис. 4-4.Миелолейкоз. Архитектоника печени не измене­на. однако в синусоидах и портальных трактах (П) увеличе­но количество клеток миелоидного ряда. В —печёночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Рис. 4-5.Миелолейкоз. В стенке синусоидов видны клетки миелоидного и лимфоидного ряда, лежащие кнаружи от эн­дотелиального слоя. Окраска по Лейшмену, х350.

Макроскопически печень умеренно увеличена с бледными участками на разрезе.

Микроскопически (рис. 4-6)лейкемическая ин­фильтрация выявляется только в портальных трак­тах, являющихся в норме участками локализации лимфоидной ткани в печени. Портальные тракты расширены и содержат зрелые и незрелые клетки лимфоидного ряда. Синусоиды не поражаются. Печёночные клетки не изменены.

Рис. 4-6.Лимфолейкоз. Архитектоника печени не наруше­на, однако портальный тракт (П) содержит много клеток лимфоцитарною ряда. Синусоиды не поражены. В —печё­ночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Обычно имеет место вовлечение печени, однако специфические клинические и биохимические при­знаки её поражения наблюдаются редко. Гистоло­гическое исследование выявляет инфильтрацию синусоидов и портальных трактов мононуклеар­ными светлыми клетками с застоем в синусоидах и их четкообразными изменениями [52J. Ангиоматозные поражения, обычно перипортальные, представляют собой заполненные кровью полос­ти, выстланные волосатыми клетками. В залитых метакрилатом гистологических препаратах ткани печени в волосатых клетках обнаруживают актив­ность тартратрезистентной кислой фосфатазы [52].

Трансплантация костного мозга

У большинства больных в пределах 12мес после трансплантации костного мозга (ТКМ) развиваются печёночные нарушения [15].Изменения варьиру­ют от изолированного нарушения функциональ­ных печёночных проб до нарушения коагуляции, развития асцита и печёночно-почечной недоста­точности. Эти изменения могут быть вызваны мно­гими причинами и их сочетанием (табл. 4-3).На­личие предшествующего заболевания печени по­вышает риск их развития.

В первые 15нед наиболее частыми причинами печёночных нарушений являются острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), внутри-печёночная веноокклюзионная болезнь, реакции на лекарственные препараты и инфекции [44].

Системные проявления острой БТПХ(сыпь и понос) сопровождаются желтухой и повышением активности печёночных ферментов. Это осложне­ние развивается обычно через 3—8нед после ТКМ. Печёночные нарушения могут сохраняться длитель­ное время и приводить к развитию холестатичес­кой хронической БТПХ с поражением внутрипе­ченочных жёлчных протоков. Хроническая БТПХ может возникать такжеdenovo.

Появление желтухи, болезненно увеличенной печени, увеличение массы тела и асцит в первые недели после ТКМ свидетельствуют в пользу диа­гноза веноокклюзионной болезни.Её развитие яв­ляется следствием проведения за 5—10дней до инфузии костного мозга лечения цитостатиками в высоких дозах. По данным разных авторов, ча­стота этого осложнения колеблется примерно от5до 60%и более. Это, вероятно, отражает разли­чие между группами больных, режимами пред­операционной подготовки и диагностическими критериями. У лиц с тяжёлым поражением ле­тальность высокая и составляет около 50%.Еди­ное мнение о необходимости гистологического подтверждения венозной окклюзии отсутствует. Обычная чрескожная биопсия печени часто про­тивопоказана из-за тромбоцитопении, гипокоагуляции и асцита. Опасность развития осложнений существенно снижается при проведении чрезвенозной биопсии печени, однако и при ней воз­можны геморрагические осложнения [42].При чрезвенозной биопсии можно измерять также дав­ление заклинивания в печёночной вене [42].Для лечения больных веноокклюзионной болезнью пе­чени (например, для проведения тромболитичес­кой терапии) может понадобиться биопсия для под­тверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Четыре гистологических признака коррелируют с тяжестью клинических проявлений заболевания: окклюзия печёночных венул, эксцентрическое сужение просвета (флебосклероз), некроз гепатоцитов и синусоидальный фиброз [41].Эти признаки свидетельствуют о том, что обширное повреждение структур зоны 3обус­ловлено цитостатической терапией.

Оппортунистические грибковые и бактериальные инфекцииразвиваются на фоне нейтропении и мо­гут вызывать нарушения функции печени;вирус­ные инфекциивозникают позднее.

Для установления причины поражения печени следует учитывать:

1)временную связь между возникновением за­болевания и приёмом лекарств, введением химио­препаратов, лучевой терапией и инфузией кост­ного мозга;

2)дозу цитостатиков в процессе подготовки к ТКМ;

3)источник донорского костного мозга;

4)результаты вирусологического исследования сыворотки больного до начала лечения;

6)признаки системного заболевания Важную роль играют результаты вирусологичес­кого и бактериологического исследования. Часто причиной поражения печени служат одновремен­но несколько факторов. Исследования показали эффективность чрезвенозной биопсии печени в выборе лечения более чем у 80%больных [42].

Клиническая ценность изотопной сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) печени и жёлчных путей, проводимых в посттранспланта­ционном периоде, сомнительна. [21].Допплеров­ское УЗИ при веноокклюзионной болезни печени не имеет диагностического значения. [45].

Таблица 4-3.Гепатобилиарные заболевания и ТКМ

источник