Как влияют на свертывающую систему крови тяжелые поражения печени

В печени синтезируются многие факторы свертывания: фибриноген (фактор I) , протромбин (фактор II) , фактор V , фактор VII , фактор IХ , фактор X , фактор XI , фактор XII , фактор XIII , а также ингибиторы свертывания и фибринолиза.

Синтез протромбина и факторов VII, IХ и X зависит от наличия витамина К и, следовательно, от всасывания жиров в кишечнике ( витамин К жирорастворим). Витамин К активирует ферменты эндоплазматического ретикулума гепатоцитов , катализирующие гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в предшественниках факторов свертывания. Благодаря гамма-карбоксилированию, в частности, возрастает способность протромбина связывать ионы кальция и фосфолипиды и быстро превращаться в тромбин в присутствии факторов V и X.

Метаболическая функция печени имеет большое значение в регуляции гемостаза . Тяжелое поражение печени ведет к снижению синтеза протромбина . Гипопротромбинемия может усилиться из-за нарушения всасывания витамина К при истощении , введении антибиотиков широкого спектра действия или нарушении всасывания жиров из-за понижения концентрации желчных кислот в кишечнике (например, при холестазе ). В таких случаях для нормализации уровня протромбина назначаются препараты витамина К в/м или в/в.

Однако если коагулопатия возникает в результате нарушения функции гепатоцитов и не связана с холестазом или нарушением всасывания, то введение препаратов витамина К не влияет на синтез протромбина . Т1/2 витамин-К-зависимых факторов свертывания значительно меньше, чем Т1/2 альбумина , поэтому гипопротромбинемия обычно предшествует развитию гипоальбуминемии , особенно при остром поражении печени.

При болезнях печени может нарушиться синтез и других факторов свертывания. Так, тяжелое поражение печени иногда приводит к снижению концентрации в плазме фактора V . Концентрация фибриногена обычно почти не изменяется, кроме тех случаев, когда развивается ДВС-синдром . По неизвестным причинам поврежденная печень может синтезировать повышенное количество фибриногена , а также других белков, которые называют белками острой фазы воспаления ( С-реактивный белок , гаптоглобин , церулоплазмин и трансферрин ). Последний образуется как при повреждении печени, так и при системных заболеваниях — злокачественных новообразованиях , ревматоидном артрите , бактериальных инфекциях , ожогах , инфаркте миокарда . Видимо, синтез белков острой фазы воспаления стимулируется цитокинами , включая ИЛ-1 и ИЛ-6 .

Хотя поврежденная печень может синтезировать нормальное или повышенное количество фибриногена , но его молекулярная структура может быть значительно изменена из-за тонких нарушений синтеза белков. Возможно, это один из механизмов нарушений гемостаза , часто возникающих при хронических болезнях печени .

источник

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Печёночно-клеточная недостаточность, портальная гипертензия и желтуха могут вызывать изменения картины крови. Хронические заболевания печени обычно сопровождаются гиперспленизмом. Часто выявляют уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, поражение печёночной паренхимы и холестатическая желтуха могут вызывать нарушение свёртывания крови. Усугублению этих изменений способствуют неполноценное питание, алкоголизм, кровотечение и нарушения синтеза белков в печени.

Спонтанные кровотечения, наличие синяков и пурпуры в сочетании с анамнестическими указаниями на кровоточивость после минимальной травмы (например, венопункции) у больных с заболеваниями печени являются более важным свидетельством гипокоагуляции, чем лабораторные показатели.

У больных циррозом печени, особенно при наличии асцита, а также при длительной обструктивной желтухе или гепатите, часто увеличен объём плазмы. Эта гиперволемия может частично, а иногда и полностью объяснить снижение концентрации гемоглобина или содержания эритроцитов в крови. Общее количество циркулирующего гемоглобина уменьшено лишь у половины больных.

Эритроциты могут быть гипохромными, что часто является следствием желудочнокишечных кровотечений, приводящих к дефициту железа. При портальной гипертензии анемия развивается вслед за желудочно-пищеводным кровотечением и становится ещё более выраженной при наличии тромбоцитопении и нарушений свёртывания крови. При холестазе или алкогольном циррозе кровотечение может быть следствием язвы или гастрита. Носовое кровотечение, синяки и кровоточивость дёсен усугубляют тяжесть анемии.

Обычно эритроциты нормохромные, что является следствием сочетания микроцитоза на фоне хронической кровопотери и макроцитоза, свойственного больным с заболеваниями печени. Изменение содержания в мембране эритроцитов холестерина и фосфолипидов и их соотношения проявляется различными морфологическими отклонениями, включая появление тонких макроцитов и мишеневидных клеток.

Тонкие макроциты — частая находка, сочетающаяся с макронормобластным характером костномозгового кроветворения. Они исчезают по мере улучшения функции печени.

Мишеневидные клетки, также являющиеся тонкими макроцитами, обнаруживаются при печеночно-клеточной и холестатической желтухе. Они представляют собой плоские макроциты с увеличенной площадью поверхности и повышенной осмотической резистентностью. Особенно часто они обнаруживаются при холестазе, когда повышение концентрации жёлчных кислот может подавлять активность фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [10]. Активность Л

ХАТ в мембране эритроцита снижается, обусловливая повышение в ней содержания холестерина и лецитина. Текучесть мемб раны при этом не меняется.

Шпоровидными клетками называются клетки с необычными вы ростами в виде шипов. Их также называют акантоцитами (рис. 4-1). Они встречаются при дале ко зашедших поражениях печени, обычно у больных алкоголизмом, у которых также выявляются тяжёлая анемия и гемолиз [13, 14]. Появление таких к леток рассматривается как неблагоприятный прогностический признак. Механизм их образования неясен; однако, возможно, они образуются из эхиноцитов [22]. Эти отростчатые клетки обычно не видны при просмотре высушенных мазко в крови, а выявляются при исследовании влажных препаратов или сканирующей электронной микроскопии у многих больных с заболеваниями печени. Они образуются вследствие взаимодействия с аномальными липопротеинами высокой плотности, которые встречаются при за болеваниях печени [22]. Избыточное накопление неэтерифицированного холестерина по срав нению с фосфолипидами приводит к снижению текучести клеточной мембраны и образовани ю шиловидных выростов. Ретикулоэндотелиальные клетки селезёнки модифицируют эти ри гидные клетки, удаляя мембрану.

Толстые макроцит ы, встречающиеся у больных алкоголизмом , вероятно, образуются в результате токсического влияния алкоголя на костный мозг. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты также может вызва ть макроцитоз.

Рис. 4-1. Сканирующ ая электронная микрофотограмма патологических форм эритроцитов больного с алкогольным гепатитом, на ко торой представлены эхиноциты (Е) на разных стадиях развития и акантоцит

Эритроцитоз мож ет осложнять течение гепатоцеллюлярной карциномы вследствие продукции эритропоэтина о пухолевыми клетками [30].

Костный мозг при хронической печёночно-клеточной н едостаточности является гиперпластическим и макр онормобластическим. Несмотря на это, ко личество циркулирующих эритроцитов уменьшено, что свидетельствует о неспособности ко стного мозга полностью компенсировать анемию <относительная недостаточность костного мозга).

Метаболизм фолатов и витамина В12

Печень накапливает фолаты и переводит их в активную депонирующуюся форму — тетрагидрофолат [9]. Хронические заболевания печени могут сопровождаться дефицитом фолатов, что часто встречается у больных алкоголизмом. Это в основном обусловлено алиментарным дефицитом. Уровень фолатов в сыворотке низкий. Целесообразна терапия препаратами фолиевой кислоты. Печень накапливает также витамин В12, запасы которого в печёночной ткани снижены при её поражении. Некроз гепатоцитов приводит к высвобождению витамина В12 в кровь и повышению его концентрации в сыворотке. Это наблюдается при гепатите, активном циррозе и первичном раке печени. При холестатической желтухе выявляются нормальные показатели обмена фолатов и витамина В12.

Мегалобластная анемия редко встречается при хронических заболеваниях печени, и потребность в терапии витамином В12 низка.

Продолжительность жизни эритроцитов и гемолитическая анемия

При печёночно-клеточной недостаточности и желтухе всех типов почти всегда усилен распад эритроцитов [27], о чём свидетельствуют полихромазия эритроцитов и ретикулоцитоз.

Механизм этого процесса чрезвычайно сложный. Главным фактором является гиперспленизм, приводящий к разрушению эритроцитов в селезёнке. Кроме того, в шпоровидных клетках имеются дефекты мембраны, в частности снижение текучести, что в комплексе с нарушением архитектоники усиливает распад клеток в селезёнке. Однако в некоторых случаях селезёнка не является местом распада эритроцитов и спленэктомия или лечение кортикостероидами дают незначительный эффект [27].

Гемолиз может встречаться при болезни Вильсона (см. главу 22). И этот диагноз является наиболее вероятным у молодых больных с гемолизом и нарушением функции печени.

У больных с алкогольным гепатитом и сопутствующей гиперхолестеринемией может развиться острый гемолиз (синдром Зиве) [39].

Редко при хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите наблюдается аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса [7]. Гемолитическая анемия может также развиться после трансплантации печени вследствие попадания лимфоцитов хозяина в несовместимый трансплантат [11] или отсроченной трансфузионной реакции.

Апластическая анемия редко осложняет течение острого вирусного гепатита (обычно типа ни А ни В ни С) |28|. Прогноз заболевания неблагоприятный, требуется проведение трансплантации костного мозга |37|. Апластическая анемия может развиться после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита ни А ни В.

Сыворотка, содержащая HBV, подавляет активность нормальных клеток костного мозга человека [38|.

Изменения лейкоцитов и тромбоцитов

У больных циррозом печени часто обнаруживаются лейкопения и тромбоцитопения, обычно в сочетании с незначительной анемией <гиперспленизм).

Отмечается лейкопения в пределах 1,5—3,0•10 9 /л, в основном уменьшается количество полиморфноядерных клеток. Иногда лейкопения бывает более выраженной.

Холангит, фульминантный гепатит, алкогольный гепатит, абсцесс печени и онкологические заболевания сопровождаются лейкоцитозом. Последний также наблюдается при внепеченочных опухолях, вырабатывающих колониестимулирующий фактор, что может сочетаться с поражением печени |32|. При вирусных инфекциях, например при инфекционном мононуклеозе и вирусном гепатите, в периферической крови выявляются атипичные лимфоциты.

При всех формах заболеваний печени наблюдаются сходные отклонения в количестве, структуре и функции тромбоцитов.

У больных с портальной гипертензией тромбоцитопения, редко тяжёлая, является следствием усиления секвестрации клеток в селезёнке. Это вызвано значительным повышением селезёночного пула тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов при этом минимальное. Т 1/2 тромбоцитов остаётся в пределах нормы, объём их уменьшается [15]. Аналогичные гематологические изменения встречаются при тромбозе портальной вены и других заболеваниях, сопровождающихся спленомегалией.

У части больных может отмечаться повышенное разрушение тромбоцитов. Антитромбоцитарные IgG выявляются при хроническом вирусном гепатите, в частности при гепатите С (в 88% случаев) и гепатите В (в 47% случаев) [21]. Количество антител коррелирует со степенью тромбоцитопении.

У больных циррозом печени, в частности группы С по Чайлду, нарушена функция тромбоцитов, особенно агрегация. При этом происходит нарушение потребления арахидоновой кислоты, необходимой для синтеза простагландинов [231, а также снижение содержания в тромбоцитах АТФ и 5-гидрокситриптамина |17|.

Нарушение агрегации тромбоцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свёртывания может играть важную роль в патогенезе тяжёлой печёночной недостаточности.

Снижение образования тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлено избыточным употреблением алкоголя, дефицитом фолиевой кислоты и вирусным гепатитом.

Тромбоцитопения (обычно в пределах 60,0—90,0•10 9 /л) при хронических заболеваниях печени встречается чрезвычайно часто и в основном обусловлена гиперспленизмом. Она проявляется клинически очень редко. Если состояние больного от лейкопении и тромбоцитопении не страдает, селезёнку не следует удалять; для принятия решения о спленэктомии факт наличия уменьшенного количества тромбоцитов и лейкоцитов сам по себе недостаточен. Если функция циркулирующих, хотя и в недостаточном количестве, лейкоцитов и тромбоцитов не нарушена в отличие от таковой у больных лейкозом, то спленэктомия противопоказана. Послеоперационная смертность больных с заболеваниями печени высокая. Сама операция может осложниться тромбозом воротной и селезёночной вен. А это в свою очередь требует проведения последующих оперативных вмешательств на воротной вене, которые могут осложнить осуществление трансплантации печени.

Печень и свёрт ывающая система крови

Механизмы наруше ний свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следс твием изменений пути как образования фиб рина, так и его распада — фибринолиза (рис. 4-2, табл . 4-1). Об изменениях количества и функций тромбоцитов говорилось в предыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмот ря на всю их сложность, становится гипокоагуляция, что требует терапевтического вмешательст ва в случае кровотечения или при планировании про ведения какой-либо процедуры, чреватой кро вотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свё ртывающей системы, за исключением фактора Ви ллебранда и фактора VIII С. К этим белкам относятся витамин К- зависимые факторы II, VII, I X и X, а также лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибрин стабилизирующий фактор XIII. Т 1/2 всех пере численных выше белков системы свёртывания очен ь короткий. Отсюда следует, что острый н екроз печёночных клеток может быстро привести к снижению уровня этих белков. Наиболее заме тно падает концентрация фактора VII, ^ которого составляет 100-300 мин.

Рис. 4-2. Нормальные пути свёртывания крови (а) и фибринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП — ингибитор акти ватора плазминогена; АП — антиплазмин.

Таблица 4-1. Вли яние заболеваний печени на гемостаз

Снижение синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения печенью активированных факторов свёртывания

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов нарушение функции тромбоцитов

Витамин К — жирорастворимый витамин, вырабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако снижение его концентрации может быть также обусловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К- зависимые белки синтезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фермента карбоксилазы трансформироваться в γ -карбоксиглутаминовую кислоту. Для функционирования карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой конверсии. При холестазе парентеральная заместительная терапия витамином К быстро (в течение 24—48 ч) восстанавливает до нормы протромбиновое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием болезни печени, протромбиновое время может улучшиться, но не нормализуется.

Ингибиторы, влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III, белки С и S и кофактор II гепарина. Белки С и S являются витамин К- зависимыми. При фульминантной печёночной недостаточности [18] и циррозе печени [2] количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточность не приводит к тромбозам, возможно, вследствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образованием структурно и функционально

неполноценных белков и факторов свёртывания. Особенно часто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживается дисфибриногенемия. Фибриноген может содержать избыток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Аномалии фибриногена у многих больных с заболеваниями печени вызывают увеличение протромбинового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нормальным содержанием фибриногена и при отсутствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаруживается усиление фибринолитической активности. В 1914 г. Гудпасчер впервые описал ускоренный лизис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингибиторы плазмина, такие как α 2 — антиплазмин и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртывания (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D- димеров) [35]. Считается, что повышение активности ТАП-1, относительно активности ингибитора ТАП-1 и α 2 -антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым

заболеванием печени и признаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС-синдром) у

больных с циррозом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплексные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочетающихся с ДВС-синдромом. Результаты исследования тромбин-антитромбиновых комплексов, растворимого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер) позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24]. К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Независимо от исходного состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития развёрнутого ДВС-синдрома по сравнению с больными с нормальной функцией печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной гипотензии [6].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое количество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибринолиз, вызванный введением активаторов плазминогена, обусловливает коагулопатию [31], которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тромбозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29], снижением уровня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С и S) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий нарушение свёртывания крови у больных с поражением печени и жёлчных путей, — исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогностическое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определяют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплекса, но и факторов XI и XII.

Необходимость исследования отдельных факторов свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора V является прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточностью. Так, у больных с печёночной недостаточностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора V ниже 10% при поступлении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII (содержание его повышено при заболевании печени) и V при поступлении также представляет клиническую ценность.

Исследуют также количество тромбоцитов. Определение времени кровотечения позволяет оценить роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, снижения уровня фибриногена ниже 1 г/л, увеличения количества продуктов деградации фибриногена более 100 мкг/л и тромбоцитопении менее 100•10 9 /л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10 мг/сут в течение 3 дней. Эффект наступает примерно через 3 ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасывания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимущественно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёлчных кислот и введение витамина К, часто уменьшает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ более чем на 3 с (международное нормированное отношение — MHO 1.2) после внутримышечного введения витамина К, является противопоказанием к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры необходимы, нарушение свёртывания можно уменьшить введением свежезамороженной плазмы, которая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2). Однако даже у больных с показателями П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее 17 с и количество тромбоцитов более 30•10 9 /л), может отмечаться увеличение времени кровотечения [3]. Анализ методом множественной линейной регрессии показывает, что время кровотечения независимо коррелирует с уровнем сывороточного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии витамином К,, необходимость в других мероприятиях по восстановлению нормальной функции свёртывающей системы отсутствует. Трансфузия консервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIII и X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма — богатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин, аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени кровотечения и ЧТВ ( но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIII и фактора Виллебранда. Инфузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хроническими заболеваниями печени [5J.

Лечение ДВС-синдрома осуществляют путём устранения факторов, запускающих его развитие, таких как инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её нет, переливают эритроцитную массу и свежезамороженную плазму. Течение ДВС-синдрома обычно нетяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как правило, не возникает.

При тромбоцитопении используют концентраты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у больного с тяжёлой тромбоцитопенией.

Предоперационные нарушения свёртывания крови являются следствием поражения печени. Эти нарушения, а также операционная кровопотеря служат основанием для проведения заместительной терапии 20 дозами эритроцитной массы и 15 дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41. Во время хирургического вмешательства активируются процессы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеоперационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской

печени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации может развиться выраженная дефибринация с последующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2. Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбоцитов

источник

Эритроциты могут быть гипохромными,что часто является следствием желудочно-кишечных кровотечений, приводящих к дефициту железа. При портальной гипертензии анемия развивается вслед за желудочно-пищеводным кровотечением и становится ещё более выраженной при наличии тромбоцитопении и нарушений свёртывания крови. При холестазе или алкогольном циррозе кровотечение может быть следствием язвы или гастрита. Носовое кровотечение, синяки и кровоточивость дёсен усугубляют тяжесть анемии.

Обычно эритроциты нормохромные,что является следствием сочетания микроцитоза на фоне хронической кровопотери и макроцитоза, свойственного больным с заболеваниями печени. Изменение содержания в мембране эритроцитов холестерина и фосфолипидов и их соотношения проявляется различными морфологическими отклонениями, включая появление тонких макроцитов и мишеневидных клеток.

Тонкие макроциты —частая находка, сочетающаяся с макронормобластным характером костномозгового кроветворения. Они исчезают по мере улучшения функции печени.

Мишеневидные клетки,также являющиеся тонкими макроцитами, обнаруживаются при печеночно-клеточной и холестатической желтухе. Они представляют собой плоские макроциты с увеличенной площадью поверхности и повышенной осмотической резистентностью. Особенно часто они обнаруживаются при холестазе, когда повышение концентрации жёлчных кислот может подавлять активность фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [10].Активность Л ХАТ в мембране эритроцита снижается, обусловливая повышение в ней содержания холестерина и лецитина. Текучесть мембраны при этом не меняется.

Шпоровидными клеткаминазываются клетки с необычными выростами в виде шипов. Их также называютакантоцитами(рис. 4-1).Они встречаются при далеко зашедших поражениях печени, обычно у больных алкоголизмом, у которых также выявляются тяжёлая анемия и гемолиз [13, 14].Появление таких клеток рассматривается как неблагоприятный прогностический признак. Механизм их образования неясен; однако, возможно, они образуются изэхиноцитов [22].Эти отростчатые клетки обычно не видны при просмотре высушенных мазков крови, а выявляются при исследовании влажных препаратов или сканирующей электронной микроскопии у многих больных с заболеваниями печени. Они образуются вследствие взаимодействия с аномальными липопротеинами высокой плотности, которые встречаются при заболеваниях печени[22].Избыточное накопление неэтерифицированного холестерина по сравнению с фосфолипидами приводит к снижению текучести клеточной мембраны и образованию шиловидных выростов. Ретикулоэндотелиальные клетки селезёнки модифицируют эти ригидные клетки, удаляя мембрану.

Толстые макроциты,встречающиеся у больных алкоголизмом, вероятно, образуются в результате токсического влияния алкоголя на костный мозг. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты также может вызвать макроцитоз.

Рис. 4-1.Сканирующая электронная микрофотограмма патологических форм эритроцитов больного с алкогольным гепатитом, на которой представлены эхиноциты (Е) на разных стадиях развития и акантоцит (А).

Эритроцитозможет осложнять течение гепатоцеллюлярной карциномы вследствие продукции эритропоэтина опухолевыми клетками [30].

Костный мозгпри хронической печёночно-клеточной недостаточности является гиперпластическим и макронормобластическим. Несмотря на это, количество циркулирующих эритроцитов уменьшено, что свидетельствует о неспособности костного мозга полностью компенсировать анемию<относительная недостаточность костного мозга).

Метаболизм фолатов и витамина В12

Печень накапливает фолаты и переводит их в активную депонирующуюся форму —тетрагидрофолат [9]. Хронические заболевания печени могут сопровождаться дефицитом фолатов, что часто встречается у больных алкоголизмом. Это в основном обусловлено алиментарным дефицитом. Уровень фолатов в сыворотке низкий. Целесообразна терапия препаратами фолиевой кислоты. Печень накапливает также витамин В12, запасы которого в печёночной ткани снижены при её поражении. Некроз гепатоцитов приводит к высвобождению витамина В12 в кровь и повышению его концентрации в сыворотке. Это наблюдается при гепатите, активном циррозе и первичном раке печени. При холестатической желтухе выявляются нормальные показатели обмена фолатов и витамина В12.

Продолжительность жизни эритроцитов и гемолитическая анемия

При печёночно-клеточной недостаточности и желтухе всех типов почти всегда усилен распад эритроцитов [27],о чём свидетельствуют полихромазия эритроцитов и ретикулоцитоз.

Гемолиз может встречаться при болезни Вильсона (см. главу 22).И этот диагноз является наиболее вероятным у молодых больных с гемолизом и нарушением функции печени.

Редко при хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите наблюдается аутоиммунная гемолитическая анемия с положительной реакцией Кумбса [7]. Гемолитическая анемия может также развиться после трансплантации печени вследствие попадания лимфоцитов хозяина в несовместимый трансплантат [11]или отсроченной трансфузионной реакции.

Апластическая анемияредко осложняет течение острого вирусного гепатита (обычно типа ни А ни В ни С) |28|. Прогноз заболевания неблагоприятный, требуется проведение трансплантации костного мозга |37|. Апластическая анемия может развиться после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита ни А ни В.

Сыворотка, содержащая HBV, подавляет активность нормальных клеток костного мозга человека [38|.

Изменения лейкоцитов и тромбоцитов

У больных циррозом печени часто обнаруживаются лейкопения и тромбоцитопения, обычно в сочетании с незначительной анемией <гиперспленизм).

У больных с портальной гипертензией тромбоцитопения, редко тяжёлая, является следствием усиления секвестрации клеток в селезёнке. Это вызвано значительным повышением селезёночного пула тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов при этом минимальное. Т_1/2тромбоцитов остаётся в пределах нормы, объём их уменьшается [15].Аналогичные гематологические изменения встречаются при тромбозе портальной вены и других заболеваниях, сопровождающихся спленомегалией.

У части больных может отмечаться повышенное разрушение тромбоцитов. Антитромбоцитарные IgGвыявляются при хроническом вирусном гепатите, в частности при гепатите С (в 88%случаев) и гепатите В (в 47%случаев) [21].Количество антител коррелирует со степенью тромбоцитопении.

Тромбоцитопения (обычно в пределах 60,0—90,0•10 9 /л) при хронических заболеваниях печени встречается чрезвычайно часто и в основном обусловлена гиперспленизмом. Она проявляется клинически очень редко. Если состояние больного от лейкопении и тромбоцитопениине страдает,селезёнкуне следуетудалять; для принятия решения о спленэктомии факт наличия уменьшенного количества тромбоцитов и лейкоцитов сам по себе недостаточен. Если функция циркулирующих, хотя и в недостаточном количестве, лейкоцитов и тромбоцитов не нарушена в отличие от таковой у больных лейкозом, то спленэктомия противопоказана. Послеоперационная смертность больных с заболеваниями печени высокая. Сама операция может осложниться тромбозом воротной и селезёночной вен. А это в свою очередь требует проведения последующих оперативных вмешательств на воротной вене, которые могут осложнить осуществление трансплантации печени.

Печень и свёртывающая система крови

Механизмы нарушений свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следствием изменений пути как образования фибрина, так и его распада —фибринолиза (рис. 4-2,табл. 4-1).Об изменениях количества и функций тромбоцитов говорилось в предыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмотря на всю их сложность, становится гипокоагуляция, что требует терапевтического вмешательства в случае кровотечения или при планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свёртывающей системы,за исключением фактора Виллебранда и фактора VIIIС. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторыII, VII, IXи X,а также лабильный фактор V,фактор VIII,контактные факторы XIи XII,фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII.Т_1/2 всех перечисленных выше белков системы свёртывания очень короткий. Отсюда следует, что острый некроз печёночных клеток может быстро привести к снижению уровня этих белков. Наиболее заметно падает концентрация фактора VII,^которого составляет 100-300мин.

Рис. 4-2.Нормальные пути свёртывания крови (а) и фибринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП —ингибитор активатора плазминогена; АП —антиплазмин.

Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на гемостаз

Витамин К —жирорастворимый витамин, вырабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако снижение его концентрации может быть также обусловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К-зависимые белки синтезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фермента карбоксилазы трансформироваться в-карбоксиглутаминовую кислоту. Для функционирования карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой конверсии. При холестазе парентеральная заместительная терапия витамином К быстро (в течение24—48ч) восстанавливает до нормы протромбиновое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием болезни печени, протромбиновое время может улучшиться, но не нормализуется.

Ингибиторы,влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III,белки С иSи кофактор IIгепарина. Белки С и Sявляются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недостаточности [18]и циррозе печени [2]количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточность не приводит к тромбозам, возможно, вследствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных белков и факторов свёртывания.Особенно часто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживаетсядисфибриногенемия.Фибриноген может содержать избыток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Аномалии фибриногена у многих больных с заболеваниями печени вызывают увеличение протромбинового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нормальным содержанием фибриногена и при отсутствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаруживается усиление фибринолитической активности.В1914г. Гудпасчер впервые описал ускоренный лизис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингибиторы плазмина, такие как₂-антиплазмин и ингибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртывания (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D-димеров) [35].Считается, что повышение активности ТАП-1, относительно активности ингибитора ТАП-1 и₂-антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и признаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртываниикрови(ДВС-синдром)у больных с циррозом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплексные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочетающихся с ДВС-синдромом. Результаты исследования тромбин-антитромбиновых комплексов, растворимого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер)позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24].К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое количество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибринолиз, вызванный введением активаторов плазминогена, обусловливает коагулопатию [31],которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тромбозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29],снижением уровня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С иS) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий нарушение свёртывания крови у больных с поражением печени и жёлчных путей, —исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогностическое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определяют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплекса, но и факторов XIи XII.

Необходимость исследования отдельных факторов свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора Vявляется прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточностью. Так, у больных с печёночной недостаточностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора Vниже 10%при поступлении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII(содержание его повышено при заболевании печени) и Vпри поступлении также представляет клиническую ценность.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, снижения уровня фибриногена ниже 1г/л, увеличения количества продуктов деградации фибриногена более 100мкг/л и тромбоцитопении менее 100•10 9 /л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10мг/сут в течение 3дней. Эффект наступает примерно через 3ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасывания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимущественно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёлчных кислот и введение витамина К, часто уменьшает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ более чем на 3с (международное нормированное отношение —MHO 1.2)после внутримышечного введения витамина К, является противопоказанием к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры необходимы, нарушение свёртывания можно уменьшить введением свежезамороженной плазмы, которая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2).Однако даже у больных с показателями П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее17с и количество тромбоцитов более 30•10 9 /л), может отмечаться увеличение времени кровотечения [3]. Анализ методом множественной линейной регрессии показывает, что время кровотечения независимо коррелирует с уровнем сывороточного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии витамином К,, необходимость в других мероприятиях по восстановлению нормальной функции свёртывающей системы отсутствует. Трансфузия консервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIIIи X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма —богатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин,аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени кровотечения и ЧТВ (но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIIIи фактора Виллебранда. Инфузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хроническими заболеваниями печени [5J.

Предоперационные нарушения свёртывания крови являются следствием поражения печени. Эти нарушения, а также операционная кровопотеря служат основанием для проведения заместительной терапии 20дозами эритроцитной массы и 15дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41.Во время хирургического вмешательства активируются процессы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеоперационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской печени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации может развиться выраженная дефибринация с последующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2.Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбоцитов

Полное воздержание от приёма алкогольных напитков не менее чем в течение недели до вмешательства Внутримышечные инъекции витамина К по 10мг

Переливание свежезамороженной плазмы Переливание тромбоцитной масы

При гемолитической желтухе высвобождается значительное количество гемоглобина, которое может достигать 45г/сут при норме 6,25г/сут. Соответственно отмечается нарастание уровня билирубина в сыворотке, 85%которого составляет неконъюгированная фракция. Повышение уровня конъюгированного билирубина происходит, возможно, вследствие задержки его выведения.

Даже при максимальной выработке жёлчного пигмента (1500мг/сут, что в 6раз превышает норму) уровень билирубина в сыворотке повышается лишь до 35—50мкмоль/л (2—3мг%). Это обусловлено способностью печени связывать большие количества пигмента. Если у больных с гемолитической желтухой уровень билирубина превышает 70— 85мкмоль/л, то возможно наличие дополнительного фактора (печёночно-клеточная дисфункция или почечная недостаточность). Следует учесть, что анемия сама по себе подавляет функцию печени.

Неконъюгированный билирубин не растворяется в воде и не выделяется с мочой. Даже при повышении уровня конъюгированного билирубина в сыворотке при гемолизе с помощью чувствительных тестов в моче можно обнаружить лишь небольшие количества билирубина.

Существенно возрастает экскреция жёлчных пигментов, и в кале обнаруживаются большие количества стеркобилиногена. Каждый миллиграмм стеркобилиногена соответствует распаду 24мг гемоглобина. Этот показатель является лишь приблизительным, так как значительная часть пигмента гема в фекалиях происходит не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других источников.

Распад гемоглобина сопровождается высвобождением железа, в связи с чем большинство типов гемолитической анемии сопровождается тканевым сидерозом.

Печень имеетнормальные размеры и красно-коричневую окраску вследствие повышенного отложения железа. Гистологическое исследование выявляет гранулы железа в клетках Купффера, крупных макрофагах портальных трактов и в меньшей степени в паренхиме печени (рис. 4-3).

При тяжёлой анемии отмечаются центрозональное расширение синусоидов и жировые изменения. Локальные очаги некроза гепатоцитов связаны с обструкцией сосудов, впадающих в синусоиды, лизирующимися повреждёнными клетками или с непосредственным влиянием гемолиза на печёночные клетки. Клетки Купффера обычно набухшие, изредка встречаются гиперпластические очаги эритропоэза. Жёлчный пузырь и жёлчные пути содержат тёмную вязкую жёлчь. У половины или двух третей больных обнаруживаются пигментные конкременты из билирубината кальция. Вторичный холецистит может осложниться образованием множественных фасетчатых, смешанных по составу жёлчных камней.

Селезёнкаувеличена, мягкой консистенции и забита эритроцитами.

В красном костном мозгеотмечаются гиперпластические изменения.

Картина заболевания зависит от этиологии, но определённые симптомы и признаки характерны для всех форм гемолиза.

Выраженность анемиизависит от соотношения скорости распада и образования эритроцитов. Она быстро нарастает при кризах, когда у больного отмечаются боли в животе и конечностях, лихорадка, головная боль, а иногда даже падение артериального давления и коллапс.

Желтухаобычно слабо выражена, кожа имеет лимонно-жёлтый оттенок. Желтуха быстро усиливается при гемолитических кризах или при наличии сопутствующего нарушения экскреции жёлчи, например при вирусном гепатите, холедохолитиазе или почечной недостаточности.

Пигментные жёлчные камнимогут сопровождаться признаками хронического холецистита.

Рис. 4-3.Гемолитическая желтуха. Архитектоника печени не нарушена. В гепатоцитах, клетках Купффера и особенно в крупных макрофагах портальных трактов (П) видно увеличенное количество железа. Окраска ферроцианидом, х90.

Камни общего жёлчного протока могут вызывать механическую желтуху, а одновременное наличие двух типов желтухи затрудняет интерпретацию клинической картины. При наличии жёлчных камней у детей всегда следует иметь в виду их возможную гемолитическую природу.

Язвы или пигментация в местах их заживления, обычно в области внутренней или наружной лодыжки, встречаются при некоторых типах гемолитической анемии.

Анемия бывает выражена в разной степени, и в мазке периферической крови будет видна активная регенерация. Количество ретикулоцитов обычно нарастает до 20%.Количество лейкоцитов, как правило, увеличено.

В костном мозге отмечаются гиперпластические изменения, отношение количества клеток эритроидного ростка к количеству клеток миелоидного ростка повышено.

Продолжительность жизни меченых эритроцитов уменьшена, отмечается их усиленный захват селезёнкой.

При некоторых наследственных анемиях может отмечаться перегрузка железом, не связанная с трансфузиями. Она особенно выражена при значительной неэффективности эритропоэза, например при врождённых дизэритропоэтических анемиях, врождённой сидеробластной анемии и промежуточной талассемии, а также может встречаться при дефиците пируваткиназы |15|. Остаётся неясной роль гетеро- или гомози готности по гену наследственного гемохроматоза.

Кал тёмного цвета с повышенным содержанием стеркобилиногена. В моче повышено содержание уробилиногена. Когда имеется выраженная желтуха, билирубин в моче выявляется довольно редко. При быстром распаде эритроцитов в моче может появиться свободный гемоглобин, а микроскопическое исследование мочи выявляет пигментированные цилиндры.

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЫВОРОТКИ

В сыворотке повышен уровень неконъюгированного билирубина. В то же время уровень конъюгированного билирубина повышается лишь незначительно.

Активность ЩФ, уровни альбумина и глобулинов в пределах нормы. Уровни гаптоглобинов в сыворотке снижены. Снижен также уровень сывороточного холестерина. При чрезвычайно остром гемолизе в сыворотке может обнаруживаться метгемальбумин. Уровень сывороточного ферритина повышен. Возможно выявление свободного гемоглобина.

Отличить гемолитическую желтуху от других форм желтухи обычно не представляет трудностей. Отсутствие болей, зуда, тёмный цвет кала и нормальная активность ЩФ являются ключевыми критериями, позволяющими отличить её от холестатической желтухи. Отсутствие признаков печёночного поражения, нормальные уровни активности АлАТ и белков сыворотки позволяют отграничить гемолитическую желтуху от вирусного гепатита и цирроза печени.

Дифференциальный диагноз гемолитической желтухи и врождённой неконъюгированной гипербилирубинемии может быть затруднён в связи с уменьшением продолжительности жизни эритроцитов у многих больных с синдромом Жильбера.

Печень при гемолитических анемиях

Наследственный сфероцитоз [4]

Основными признаками являются желтуха, анемия, спленомегалия и жёлчные камни, однако заболевание характеризуется более широким спектром клинических проявлений, начиная с отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая внутриутробной гибелью плода. Тип наследования доминантный или рецессивный. В 70%случаев молекулярным дефектом является мутация в анкирине —одном из компонентов цитоскелета эритроцитов |5|.

В дошкольном и подростковом возрасте желтуха встречается редко. Средний уровень сывороточного билирубина составляет 35мкмоль/л (2мг%) и колеблется от 10до 100мкмоль/л. Интенсивная желтуха наблюдается редко. Она может развиться у новорождённых и привести к появлению признаков ядерной желтухи.

Образование жёлчных камней зависит от возраста и редко встречается у детей младше 10лет. Приблизительно у половины больных наличие камней сопровождается клиническими проявлениями. Камни удаляют обычно во время спленэктомии.

Наследственный эллиптоцитоз —обычно неопасное заболевание с компенсированным гемолизом. Генетический дефект обусловлен мутацией в белке мембраны цитоскелета эритроцитов. Изредка у больных может развиться активная декомпенсированная гемолитическая анемия.

Различные дефекты ферментов

Известно, что многие наследственные несфероцитарные анемии являются следствием различных дефектов в метаболизме эритроцитов. Последние включают дефицит пируваткиназы или триозофосфатизомеразы или ферментов пентозофосфатного пути —таких, как Г-6-ФД. Эти состояния играют особенно важную роль в этиологии желтухи новорождённых. Клонирован ген, обусловливающий дефицит Г-6-ФД, и раскрыто множество мутаций. Этими мутациями можно объяснить широкий спектр клинических проявлений данного состояния: от гемолиза неонатального периода (после инфекции или после приёма некоторых лекарств) до хронической анемии, не связанной ни с одним из этих факторов. В настоящее время раскрыты варианты гена, при которых не наблюдается существенного снижения ферментативной активности эритроцитов [1].

Вирусный гепатит может усиливать разрушение эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, и вызывать, таким образом, острую гемолитическую анемию с очень высоким уровнем билирубина в сыворотке.

Аномальный гемоглобин кристаллизуется в эритроцитах при сниженном насыщении крови кислородом. Заболевание проявляется гемолитическими кризами с острым болевым синдромом. При кризах может развиваться острое поражение печени. Отмечаются боли в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, интенсивная желтуха, которые сопровождаются системными и гематологическими признаками серповидноклеточной анемии. Это помогает отличить серповидноклеточную анемию от камня общего жёлчного протока. Редко наблюдается фульминантная печёночная недостаточность [13].Болезнь может проявиться клинической картиной внутрипеченочного холестаза, однако это не является характерным [10].При гистологическом исследовании выявляют внутриканальцевый холестаз, дилатацию синусоидов, гиперплазию клеток Купффера и эритрофагоцитоз.

Может наблюдаться хроническое повышение активности сывороточных трансаминаз или ЩФ с образованием рубцов печени. Это бывает обусловлено несколькими факторами, включая микроваскулярный стаз с повторными эпизодами ишемии и трансфузионные осложнения (гемосидероз и вирусный гепатит) [3].

Желтуха, сопровождающая серповидноклеточную анемию, всегда чрезвычайно интенсивная; при этом высокий уровень билирубина в сыворотке обусловлен сочетанием гемолиза и нарушения функции гепатоцитов. Сама по себе интенсивность желтухи не является показателем тяжести процесса. Особенно высокий уровень билирубина встречается при сопутствующем вирусном гепатите или обструкции жёлчных протоков.

Жёлчные камни обнаруживают у 25%детей и50-70%взрослых, гомозиготных по серповидноклеточной анемии. Чаще камни находятся в жёлчном пузыре, реже —в протоках. У двух третей больных камни не дают симптомов [2]. Около 55%камней рентгеноконтрастны. Высокая частота камней жёлчного пузыря частично может быть обусловлена изменениями объёма жёлчного пузыря и его сократительной функции [6].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Активные и зажившие участки некроза могут быть результатом аноксии, вызванной обструкцией сосудов вклинившимися серповидными эритроцитами или клетками Купффера, набухшими в результате фагоцитоза проходящих через печень эритроцитов. В просвете расширенных синусоидов становится видна пеноподобная сеть фибрина. Этот внутрисинусоидальный фибрин может привести позднее к отложению волокон в пространстве Диссе и сужению синусоидов. Хорошо заметны жёлчные сгустки. Жировые изменения прежде всего обусловлены анемией, а гемосидероз —множественными трансфузиями.

Классическими признаками являются наличие внутри синусоидов серповидных эритроцитов, эритрофагоцитоз клетками Купффера и ишемический некроз. Однако на основании этих гистологических признаков трудно объяснить тяжёлое нарушение функции печени [8|. Эти изменения находят главным образом при исследовании аутопсийного материала. При биопсии печени чаще выявляют гистологическую картину, более характерную для заболеваний, осложняющих основное заболевание, например септицемии или сопутствующего вирусного гепатита |11].

Электронно-микроскопические изменения при серповидноклеточной анемии аналогичны таковым при гипоксии. Выявляются синусоидальные агрегаты из серповидных эритроцитов, фибрина и тромбоцитов с увеличенным количеством коллагена, а иногда фрагменты базальных мембран в пространстве Диссе.

При бессимптомном течении обычно отмечаются повышение активности сывороточных трансаминаз и гепатомегалия [12].Трансфузионная терапия может осложняться гепатитом В и С, а также перегрузкой железом.

Приблизительно у 10%больных серповидно-клеточные кризы протекают с избирательным поражением печени. Криз продолжается 2—3нед и проявляется болями в животе, лихорадкой, желтухой, увеличенной плотной печенью и повышением активности трансаминаз. У некоторых больных криз провоцируют сальмонеллезная инфекция или дефицит фолиевой кислоты.

Острая печёночная недостаточность, которая обычно сопровождается холестазом, встречается редко. Отмечается очень интенсивная желтуха со значительным увеличением ПВ и энцефалопатией, но только при умеренном повышении активности трансаминаз. Биопсия печени выявляет изменения, характерные для серповидноклеточной анемии, с выраженным некрозом зоны 2и холестазом. Дифференциальная диагностика между серповидноклеточным кризом и вирусным гепатитом затруднена. В целом при вирусном гепатите боли менее интенсивные, более выражена желтуха и длительно сохраняется повышение активности трансаминаз. Разграничению помогают биопсия печени и исследование маркёров вирусов гепатита. Облегчение может принестиобменное переливание крови [13].

Обменное переливание крови оказывается эффективным также и при длительном внутрипеченочном холестазе, вызванном серповидноклеточной анемией 110].

Острый холецистит и холедохолитиаз могут симулировать печёночный криз или вирусный гепатит. Важным исследованием, направленным на исключение обструкции жёлчных путей, является эндоскопическая или чрескожная холангиография. Холецистэктомия часто сопровождается осложнениями и в связи с этим показана только при больших трудностях дифференциальной диагностики с абдоминальными кризами или при наличии явных симптомов желчнокаменной болезни. Частоту поздних послеоперационных осложнений можно уменьшить проведением предоперационной обменной трансфузии [2[.

К частым проявлениям относятся язвы на нижних конечностях. Верхняя челюсть гипертрофирована, немного выдаётся вперёд. Пальцы рук напоминают барабанные палочки. Рентгенологически выявляются признаки деформации костей, включая разрежение и сужение коркового слоя длинных костей, и кажущаяся «волосатость» черепа.

При талассемии гемолитические кризы с лихорадкой и реактивными изменениями в костном мозге сходны с наблюдаемыми при серповидноклеточной анемии. В печени выявляется сидероз, а иногда фиброз. Прогрессирование гемосидероза может приводить к развитию истинного гемохроматоза, требующего постоянного лечения деферроксамином (см. главу 21).Количество окрашиваемого железа в гепатоцитах может быть больше у больных с удалённой селезёнкой, которая, как известно, депонирует железо.

Посттрансфузионный гепатит В и С может привести к хроническому заболеванию печени.

Также возможно развитие внутрипеченочного холестаза, механизм которого неясен. Течение заболевания может осложняться образованием жёлчных камней.

В недалёком прошлом наиболее частой причиной смерти больных с гомозиготной талассемией была сердечная недостаточность, однако с повышением качества лечения, в частности с применением хелаторов железа, клиническое течение заболевания изменилось.

Лечение талассемии может включать фолиевую кислоту, гемотрансфузии, применение хелаторов железа, противовирусные препараты, пневмококковую вакцинацию и в ряде случаев спленэктомию. Также возможна трансплантация костного мозга, однако выживаемость после этой процедуры у больных с заболеваниями печени ниже [9].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия —редкое заболевание, которое проявляется внутрисосудистым комплементопосредованным гемолизом. Дефект обусловлен мутацией генаPIG-Aна Х-хромосоме [14],что приводит к недостаточному биосинтезу гликозилфосфатидилинозитольного якоря. Это ведёт к отсутствию некоторых белков на поверхности эритроцитов, которые становятся чувствительными к лизису при более низком рН крови, отмечаемом во время сна. При эпизоде гемолиза вследствие гемоглобинурии утренняя порция мочи может быть коричневого или красновато-коричневого цвета.

У больных остро появляются тёмная, с красноватым оттенком желтуха и увеличение печени. Вследствие гемолиза может быть повышена активность АсАТ, и исследование сыворотки показывает дефицит железа (в результате потери с мочой гемоглобина). Гистологическое исследование печени обнаруживает незначительный центрозональный некроз и сидероз.

Заболевание может осложняться тромбозом печёночных вен. Описаны изменения жёлчных протоков, аналогичные наблюдающимся при первичном склерозирующем холангите, которые, возможно, обусловлены ишемией [7].

Приобретённая гемолитическая анемия

Гемолиз при приобретённой гемолитической анемии обусловлен внеэритроцитарными причинами. Отмечаются незначительный сфероцитоз и лёгкое нарушение осмотической устойчивости эритроцитов.

В сыворотке повышен уровень неконъюгированного билирубина, однако в тяжёлых случаях повышается уровень конъюгированного билирубина и отмечается его появление в моче. Это может быть связано с перегрузкой билирубином при наличии поражения печени. Кожные покровы умеренно желтушны. Трансфузия крови усиливает желтуху вследствие сниженной выживаемости донорских эритроцитов.

Гемолиз может быть идиопатическим.Нарастающий гемолиз является в таком случае следствием аутоиммунизации. Проба Кумбса положительная.

Приобретённыйгемолиз может осложнять течение других заболеваний, особенно поражающих ретикулоэндотелиальную систему. К ним относятся болезнь Ходжкина, лейкозы, ретикулосаркома, карциноматоз и уремия. При печёночно-клеточной желтухе анемия также частично обусловлена гемолизом. Проба Кумбса обычно отрицательная.

Аутоиммунная гемолитическая анемия является редким осложнением аутоиммунного хронического гепатита и первичного билиарного цирроза.

Болезнь Вильсона может впервые проявиться гемолитическими кризами (см. главу 22).

Гемолитическая болезнь новорождённыхописана в главе 24.

Трансфузия несовместимой крови

Переливание несовместимой крови сопровождается ознобом, лихорадкой, болями в спине и пояснице с последующим развитием желтухи. В моче выявляется уробилиноген. Функциональные печёночные пробы не изменены. В тяжёлых случаях в крови и моче обнаруживается свободный гемоглобин. Трудности диагностики возникают при появлении желтухи после гемотрансфузии на фоне заболевания, которое само по себе может осложниться печёночно-клеточной недостаточностью или обструкцией жёлчных путей.

Печень при миело- и лимфопролиферативных заболеваниях

В печени находятся полипотентные клетки, которые могут дифференцироваться на ретикулоэндотелиальные, миелоидные и лимфоидные клетки, которые могут подвергнуться злокачественному перерождению (лейкоз, лимфома). Оно обычно сочетается с системным заболеванием, редко развивается как первичное заболевание печени. Сниженная гемопоэтическая активность в костном мозге приводит к появлению очагов внекостномозгового гемопоэза в печени. При ретикулоэндотелиальных болезнях накопления поражаются как печень, так и другие органы. В настоящем разделе рассматривается поражение печени при этой обширной группе заболеваний.

Печень может вовлекаться в разной степени. Клинические проявления поражения печени обычно отсутствуют, однако отмечается лёгкое отклонение от нормы биохимических показателей её функции. В постановке диагноза помогает биопсия печени. Для установления типа клеток или заболевания может понадобиться окраска срезов с использованием моноклональных антител. При очаговом поражении требуется исследование серии срезов. Если сканирование выявляет очаговое поражение, целесообразна прицельная биопсия.

Редко первичное заболевание печени осложняется фульминантной печёночной недостаточностью вследствие вытеснения гепатоцитов злокачественными клетками. Это описано при остром лимфобластном лейкозе [10],неходжкинской лимфоме [51],монобластной трансформации при хроническом миелолейкозе [36]и злокачественном гистиоцитозе [5]. Важно отдифференцировать эти заболевания от печёночной недостаточности вследствие вирусного или лекарственного гепатита, так как при гемобластозе трансплантация печени противопоказана [51].

Острые и хронические отклонения функциональных печёночных проб могут быть следствием лечения основного заболевания, в связи с чем необходимо пересматривать назначенные препараты.

Использование более агрессивной химиотерапии повышает риск гепатотоксических лекарственных реакций. Множественные гемотрансфузии являются частой причиной гепатита С и ни А ни В ни С и в меньшей степени гепатита В. Гепатит у больных с иммунодефицитом обычно характеризуется мягким течением. HBVспособен реактивироваться на фоне цитостатической или иммунодепрессивной терапии, после прекращения которой может развиться эпизод, подобный фульминантному гепатиту. Полагают, что это обусловлено эффектом «рикошета» на фоне восстановления функции иммунной системы и гибелью большого количества гепатоцитов, содержащих вирус [7, 27].

Миелопролиферативные заболевания, лейкозы или лимфомы могут осложняться желудочно-кишечным кровотечением. В ряде случаев это обусловлено пептическими язвами или эрозиями. Возникающий на фоне гиперкоагуляции тромбоз печёночной, воротной или селезёночной вены может осложниться портальной гипертензией. У 14из 33 больных с тромбозом воротной вены неопухолевой природы были обнаружены признаки миелопролиферативного заболевания [47].

Иногда портальная гипертензия является пресинусоидальной и обусловлена инфильтративными поражениями портальных зон и синусоидов. В других случаях важную роль играет повышенный кровоток вследствие спленомегалии. При повышении давления заклинивания в печёночной вене и нормальном градиенте внутриселезёночного давления может быть показана спленэктомия [29]. При системном мастоцитозе [9]и миелоидной метаплазии [38]возникновению портальной гипертензии может способствовать образование новых волокон в синусоидах. Портальный и центролобулярный фиброз может быть следствием цитостатической терапии, проводимой в связи с основным заболеванием.

При миелолейкозе печень увеличена, имеет гладкую поверхность и плотную консистенцию; на разрезе видны маленькие бледные узлы.

При микроскопическом исследовании (рис. 4-4 и 4-5)выявляют инфильтрацию портальных трактов и синусоидов незрелыми и зрелыми клетками миелоидного ряда. Незрелые клетки располагаются снаружи от стенки синусоидов.

Расширение портальных трактов отмечается за счёт инфильтрации миелоцитами и полиморфноядерными лейкоцитами (нейтрофилами и эозинофилами): видны также круглые клетки. Тяжи печеночных клеток сдавлены лейкемическими скоплениями.

Рис. 4-4.Миелолейкоз. Архитектоника печени не изменена. однако в синусоидах и портальных трактах (П) увеличено количество клеток миелоидного ряда. В —печёночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Рис. 4-5.Миелолейкоз. В стенке синусоидов видны клетки миелоидного и лимфоидного ряда, лежащие кнаружи от эндотелиального слоя. Окраска по Лейшмену, х350.

Макроскопически печень умеренно увеличена с бледными участками на разрезе.

Микроскопически (рис. 4-6)лейкемическая инфильтрация выявляется только в портальных трактах, являющихся в норме участками локализации лимфоидной ткани в печени. Портальные тракты расширены и содержат зрелые и незрелые клетки лимфоидного ряда. Синусоиды не поражаются. Печёночные клетки не изменены.

Рис. 4-6.Лимфолейкоз. Архитектоника печени не нарушена, однако портальный тракт (П) содержит много клеток лимфоцитарною ряда. Синусоиды не поражены. В —печёночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Обычно имеет место вовлечение печени, однако специфические клинические и биохимические признаки её поражения наблюдаются редко. Гистологическое исследование выявляет инфильтрацию синусоидов и портальных трактов мононуклеарными светлыми клетками с застоем в синусоидах и их четкообразными изменениями [52J. Ангиоматозные поражения, обычно перипортальные, представляют собой заполненные кровью полости, выстланные волосатыми клетками. В залитых метакрилатом гистологических препаратах ткани печени в волосатых клетках обнаруживают активность тартратрезистентной кислой фосфатазы [52].

Трансплантация костного мозга

У большинства больных в пределах 12мес после трансплантации костного мозга (ТКМ) развиваются печёночные нарушения [15].Изменения варьируют от изолированного нарушения функциональных печёночных проб до нарушения коагуляции, развития асцита и печёночно-почечной недостаточности. Эти изменения могут быть вызваны многими причинами и их сочетанием (табл. 4-3).Наличие предшествующего заболевания печени повышает риск их развития.

В первые 15нед наиболее частыми причинами печёночных нарушений являются острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), внутри-печёночная веноокклюзионная болезнь, реакции на лекарственные препараты и инфекции [44].

Системные проявления острой БТПХ(сыпь и понос) сопровождаются желтухой и повышением активности печёночных ферментов. Это осложнение развивается обычно через 3—8нед после ТКМ. Печёночные нарушения могут сохраняться длительное время и приводить к развитию холестатической хронической БТПХ с поражением внутрипеченочных жёлчных протоков. Хроническая БТПХ может возникать такжеdenovo.

Появление желтухи, болезненно увеличенной печени, увеличение массы тела и асцит в первые недели после ТКМ свидетельствуют в пользу диагноза веноокклюзионной болезни.Её развитие является следствием проведения за 5—10дней до инфузии костного мозга лечения цитостатиками в высоких дозах. По данным разных авторов, частота этого осложнения колеблется примерно от5до 60%и более. Это, вероятно, отражает различие между группами больных, режимами предоперационной подготовки и диагностическими критериями. У лиц с тяжёлым поражением летальность высокая и составляет около 50%.Единое мнение о необходимости гистологического подтверждения венозной окклюзии отсутствует. Обычная чрескожная биопсия печени часто противопоказана из-за тромбоцитопении, гипокоагуляции и асцита. Опасность развития осложнений существенно снижается при проведении чрезвенозной биопсии печени, однако и при ней возможны геморрагические осложнения [42].При чрезвенозной биопсии можно измерять также давление заклинивания в печёночной вене [42].Для лечения больных веноокклюзионной болезнью печени (например, для проведения тромболитической терапии) может понадобиться биопсия для подтверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Четыре гистологических признака коррелируют с тяжестью клинических проявлений заболевания: окклюзия печёночных венул, эксцентрическое сужение просвета (флебосклероз), некроз гепатоцитов и синусоидальный фиброз [41].Эти признаки свидетельствуют о том, что обширное повреждение структур зоны 3обусловлено цитостатической терапией.

Оппортунистические грибковые и бактериальные инфекцииразвиваются на фоне нейтропении и могут вызывать нарушения функции печени;вирусные инфекциивозникают позднее.

Для установления причины поражения печени следует учитывать:

1)временную связь между возникновением заболевания и приёмом лекарств, введением химиопрепаратов, лучевой терапией и инфузией костного мозга;

2)дозу цитостатиков в процессе подготовки к ТКМ;

3)источник донорского костного мозга;

4)результаты вирусологического исследования сыворотки больного до начала лечения;

6)признаки системного заболевания Важную роль играют результаты вирусологического и бактериологического исследования. Часто причиной поражения печени служат одновременно несколько факторов. Исследования показали эффективность чрезвенозной биопсии печени в выборе лечения более чем у 80%больных [42].

Клиническая ценность изотопной сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) печени и жёлчных путей, проводимых в посттрансплантационном периоде, сомнительна. [21].Допплеровское УЗИ при веноокклюзионной болезни печени не имеет диагностического значения. [45].

Таблица 4-3.Гепатобилиарные заболевания и ТКМ

источник