Меню Рубрики

Концентрация такролимуса в крови после пересадки печени

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Послеоперационный период после трансплантации печени протекает нелегко, особенно у взрослых больных. Может понадобиться дальнейшее хирургическое лечение, например дренирование абсцесса, билиарная реконструкция или остановка кровотечения.

У 20-25% больных требуется проведение ретрансплантации печени. Основными показаниями являются первично нефункционирующий трансплантат, тромбоз печёночной артерии и хроническое отторжение, часто на фоне CMV-инфекции. Может потребоваться проведение гемодиализа. Результаты хуже, чем при первичной трансплантации.

К неблагоприятным прогностическим факторам относят истощение и тяжёлое общее состояние до операции, принадлежность больного циррозом к группе С по Чайлду, повышение уровня креатинина в сыворотке и тяжёлые коагулологические расстройства. На результаты влияют также количество перелитой крови и её компонентов во время операции, необходимость в проведении гемодиализа в посттрансплантационном периоде и тяжёлая реакция отторжения. Операцию легче выполнить у больных без цирроза и портальной гипертензии; периоперационная летальность у этих больных существенно ниже.

Причины смерти связаны с самой операцией: осложнения, связанные с техникой операции (ранние или поздние), истечение жёлчи и отторжение печени, которое может сопровождаться инфекцией, часто связанной с применением больших доз иммунодепрессантов.

Больной обычно проводит около 10 дней в палате интенсивной терапии, 2 мес лечится в больнице или амбулаторно; полностью восстановительный период заканчивается через 6 мес. Качество жизни и самочувствие больных существенно улучшаются, однако 9-месячное наблюдение за выжившими больными показало, что лишь 43% смогли приступить к работе. На трудоспособность больных после трансплантации печени существенно влияют возраст, продолжительность нетрудоспособности до трансплантации и род профессиональной деятельности.

Более 87% выживших после трансплантации печени детей полностью выздоравливают с сохранением нормального роста, физического и психосоциального развития.

Осложнения после операции можно разделить на 3 основные группы:

  1. 1) первичная недостаточность трансплантата (I-2-е сутки);
  2. 2) инфекции (3-14-е сутки и более);
  3. 3) отторжение (начиная с 5-10-х суток).

Все 3 группы осложнений характеризуются сходными признаками: большой плотной болезненной печенью, прогрессирующей желтухой, лихорадкой и лейкоцитозом. Должна быть обеспечена возможность проведения специальных исследований. К ним относятся КТ, УЗИ и допплеровское исследование, радио изотопное сканирование с лидофенином, ангиография, чрескожная чреспечёночная холангиография (ЧЧХГ) и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).

Биопсию донорской печени производят перед трансплантацией, а впоследствии — через 5 сут, 3 нед и 1 год после операции. Каких-либо определённых признаков, позволяющих предсказать функционирование донорского органа после его трансплантации, не существует. Однако наличие зонального или тяжёлого фокального некроза и инфильтрации нейтрофилами свидетельствует о высоком риске развития ранних осложнений.

Осложнения трансплантации печени

Первично нефункционирующий трансплантат

Осложнения со стороны центральной нервной системы

Реакция клеточного отторжения

Тромбоз печёночной артерии

Гепатит, обусловленный CMV

Реакция клеточного отторжения

Тромбоз печёночной артерии

Реакция клеточного отторжения

Гепатит, обусловленный EBV

Хроническое отторжение (редко)

Гепатит, обусловленный CMV

Гепатит, обусловленный EBV

Рецидив исходного заболевания (HBV- и HCV-инфекция, опухоли)

Первично нефункционирующий трансплантат

Это осложнение развивается менее чем у 5% больных через 24-48 ч после операции. Оно связано с неадекватной консервацией донорской печени, в частности длительным (более 30 ч) периодом холодовой консервации и особенно временем тепловой ишемии, а также подострой реакцией отторжения или шоком. Основными проявлениями служат ухудшение общего состояния, нестабильная гемодинамика, нарушение функции почек, лактацидоз с увеличением ПВ, повышение уровня билирубина, калия и активности сывороточных трансаминаз. Уровень глюкозы в крови снижается.

Единственным методом лечения является ретрансплантация, которую нельзя откладывать в надежде на спонтанное улучшение.

Хирургические осложнения развиваются приблизительно у половины больных, что существенно повышает риск смерти в течение 6 мес (32% против 11%). Наиболее часто они встречаются у детей с маленьким диаметром сосудов и жёлчных протоков.

Для выявления стеноза или тромбоза печёночной артерии, печёночной, воротной или нижней полой вены используют допплеровское УЗИ или, при необходимости, ангиографию.

Для выявления поражения печёночной паренхимы, скоплений жидкости около печени и дилатации жёлчных протоков используют стандартные УЗИ или КТ.

Холангиографию через Т-образный дренаж производят с целью выявления изменений со стороны жёлчных путей. Для обнаружения жёлчных затёков можно использовать радиоизотопное сканирование с лидофенином.

Прицельная пункция позволяет аспирировать скопления жидкости.

Подкапсульный некроз печени обусловлен несоответствием массы тела донора и реципиента. Этот некроз можно визуализировать с помощью КТ. Обычно он разрешается спонтанно.

Кровотечение наблюдается чаще, если после удаления поражённой печени остаётся неперитонизированный участок диафрагмы или если имеются спайки в результате предшествовавших хирургических вмешательств или инфекционных осложнений. Лечение заключается в трансфузиях и, при необходимости, релапаротомии.

Тромбоз печёночной артерии наиболее часто встречается у детей. Он может быть обусловлен гиперкоагуляцией, которая развивается в первые несколько суток после операции. Тромбоз может быть острым и проявляться клиническим ухудшением состояния, лихорадкой и бактериемией. Возможно и бессимптомное течение с появлением через несколько дней или недель затёка жёлчи. Прекращение кровотока по печёночной артерии может вызвать некроз общего жёлчного протока донорской печени. Впоследствии могут возникнуть инфаркт печени, абсцесс и внутрипеченочное скопление жёлчи. Диагноз можно установить с помощью допплеровского УЗИ. Ангиография позволяет подтвердить диагноз. Обычно единственным методом лечения этого осложнения является ретрансплантация печени, хотя описано устранение стеноза сосудистых анастомозов посредством баллонной ангиопластики.

Тромбоз воротной вены часто протекает бессимптомно и проявляется кровотечениями из варикозно-расширенных вен через недели и месяцы после трансплантации. В некоторых случаях эффективными методами лечения являются наложение спленоренального шунта и баллонная ангиопластика. Часто возникает необходимость в проведении ретрансплантации.

Окклюзия печёночной вены часто встречается у больных, которым трансплантация печени была произведена по поводу синдрома Бадда-Киари.

Иногда возникает стриктура надпечёночного анастомоза полой вены. В этом случае можно проводить баллонную дилатацию.

Осложнения со стороны жёлчных путей

Жёлчеотделение восстанавливается самостоятельно через 10-12 сут и более после операции и в значительной степени зависит от секреции жёлчных кислот. К осложнениям относят истечение жёлчи, неправильное расположение Т-образного дренажа и обструкцию, обычно вызванную стриктурой общего жёлчного протока.

Истечение жёлчи может возникнуть в раннем послеоперационном периоде (в первые 30 сут после трансплантации печени) и связано с несостоятельностью анастомоза жёлчных протоков или в поздние сроки (приблизительно через 4 мес после операции) после удаления Т-образного дренажа. Боль в животе и перитонеальные симптомы могут быть нерезко выраженными на фоне иммунодепрессивной терапии.

Раннее истечение жёлчи диагностируют на основании обычной холангиографии через Т-образный дренаж на 3-и сутки или после удаления дренажа методом ЭРПХГ. Может оказаться полезным сканирование с лидофенином.

Билиарные осложнения после трансплантации печени

  • Раннее (3-4 нед)
  • Связанное с анастомозом
  • Связанное с Т-образным дренажем
  • Позднее (через 4 мес), после удаления Т-образного дренажа
  • Анастомозов (6-12 мес)
  • Внутрипеченочных протоков (3 мес)

Истечение жёлчи обычно лечат посредством введения назобилиарного катетера в сочетании с установкой стента или без него. При истечении жёлчи из анастомоза, особенно из холедохоеюноанастомоза с выключенной по Ру петлёй тощей кишки, обычно необходимо хирургическое вмешательство.

Стриктуры внепеченочных анастомозов развиваются примерно через 5 мес после операции и сопровождаются интермиттирующей лихорадкой и колебанием биохимических показателей сыворотки. Проводят ЧЧХГ или ЭРПХГ с последующей дилатацией и установкой стента.

Неанастомотические («ишемические») стриктуры развиваются у 2-19% больных. Они вызваны повреждением артериального сплетения вокруг жёлчных протоков. К способствующим факторам относятся длительное время холодовой ишемии, тромбоз печёночной артерии, несовместимость крови по системе АВ0, отторжение, артериопатия с пенистыми клетками и положительный лимфоцитотоксический тест на совместимость. Поражение эндотелия околопротоковых артериол приводит к сегментарным микрососудистым тромбозам и возникновению множественных сегментарных ишемических стриктур жёлчных протоков.

Ишемические стриктуры обычно развиваются через несколько месяцев после операции. Их устраняют с помощью баллонной дилатации и установки стентов. Ретрансплантация печени может понадобиться при неэффективности консервативных мероприятий. Ранние стриктуры обычно требуют ретрансплантации.

После трансплантации печени практически всегда отмечается олигурия, однако в некоторых случаях развивается более выраженная почечная недостаточность. Она может быть обусловлена предшествовавшим заболеванием почек, артериальной гипотензией и шоком, сепсисом, применением нефротоксических антибиотиков и циклоспорина или такролимуса. Все эти факторы имеют место при тяжёлом отторжении трансплантата или инфекционных осложнениях. Проведение гемодиализа не влияет на выживаемость.

В генезе лёгочных осложнений играют роль механические факторы. Воздух, проходя через аномальное лёгочное сосудистое русло, может привести к воздушной эмболии головного мозга.

У младенцев смерть во время трансплантации печени может быть обусловлена образованием тромбоцитарных агрегатов в мелких лёгочных сосудах. Внутрисосудистые катетеры, инфузии тромбоцитной массы и попадание фрагментов ткани печени в сосудистое русло могут также привести к смерти больного во время операции.

Правый купол диафрагмы находится в состоянии релаксации, в связи с чем часто возникает ателектаз нижней доли правого лёгкого. В одном из исследований у 20% больных производили бронхоскопию. Респираторный дистресс-синдром взрослых с тромбоцитопений может быть обусловлен эндотоксемией и требует интубации.

Почти во всех случаях отмечается плевральный выпот; при этом приблизительно у 18% больных требуется эвакуация свободной жидкости из плевральной полости. Приблизительно у 20% больных развиваются инфекционные лёгочные осложнения, в том числе пневмония, эмпиема и абсцессы лёгких. Их причиной часто являются оппортунистические микроорганизмы.

Посттрансплантационный гипердинамический синдром со временем разрешается.

Печёночно-лёгочный синдром обычно корригируется трансплантацией печени, однако течение посттрансплантационного периода тяжёлое, с длительной гипоксемией, необходимостью механической вентиляции и интенсивной терапии.

Во время операции и в послеоперационном периоде перегрузка сосудистого русла может приводить к отёку лёгких, особенно у больных с предшествовавшей лёгочной гипертензией.

Неспецифический холестаз часто встречается в первые несколько дней после операции, уровень билирубина в сыворотке достигает максимальных значений через 14-21 сут. Биопсия печени позволяет предположить внепеченочную обструкцию жёлчных путей, однако при холангиографии патологические изменения не выявляются. К возможным причинам этого осложнения относят нетяжёлое повреждение печени, обусловленное консервацией, сепсис, кровотечение и почечную недостаточность. Если с инфекционными осложнениями удаётся справиться, функция печени и почек обычно восстанавливается, однако часто требуется длительное пребывание в отделении интенсивной терапии.

С иммунологической точки зрения печень в трансплантологии занимает привилегированное положение. Она более, чем другие органы, устойчива к атаке иммунной системы. Возможно, на поверхности гепатоцитов имеется меньше поверхностных антигенов. Тем не менее практически у всех больных отмечаются эпизоды реакции отторжения разной степени тяжести.

Реакция клеточного отторжения инициируется при передаче специальными клетками информации об антигенах системы HLA донора Т-хелперам хозяина в трансплантате. Эти Т-хелперные клетки секретируют ИЛ-2, который в свою очередь активирует другие Т-лимфоциты. Накопление активированных Т-клеток в трансплантате приводит к опосредованному Т-клетками цитотоксическому эффекту и генерализованной воспалительной реакции.

Сверхострое отторжение встречается редко и обусловлено предварительной сенсибилизацией к донорским антигенам. Острое (клеточное) отторжение является полностью обратимым, однако хроническое (дуктопеническое) отторжение необратимо. Оба вида отторжения могут протекать одновременно. Диагностика отторжения, вызванного оппортунистическими инфекциями, трудна и требует многократных биопсий печени. Проводимая с целью профилактики отторжения иммунодепрессивная терапия способствует развитию инфекционных осложнений.

Реакция острого клеточного отторжения

Реакция острого клеточного отторжения возникает через 5-30 сут после трансплантации. Больной жалуется на плохое самочувствие, отмечаются невысокая лихорадка и тахикардия. Печень увеличена в размерах и болезненна. Повышаются уровень билирубина в сыворотке и активность сывороточных трансаминаз, увеличивается ПВ. Изменения активности печёночных ферментов являются неспецифичными, и необходимо выполнение биопсии печени.

Первичными мишенями для инфильтрирующих иммуноцитов являются эпителиальные клетки жёлчных протоков и эндотелий печёночных артерий и вен. Отторжение проявляется классической триадой, включающей воспалительную инфильтрацию портальных трактов, поражение жёлчных протоков и субэндотелиальное воспаление воротной вены и терминального отдела печёночных вен. Возможно выявление эозинофилов и некроза гепатоцитов.

Реакция отторжения может быть лёгкой, умеренной и тяжёлой. При биопсии в динамике можно выявить эозинофилы, что напоминает аллергическую реакцию на лекарство, а также инфарктоподобные зоны некрозов, вероятно, обусловленные обструкцией лимфоцитами воротной вены. Печёночная артериография выявляет разобщение и сужение печёночных артерий. В очень редких случаях острое отторжение может переходить в БТПХ. Низкие концентрации циклоспорина или такролимуса в печёночной ткани сопровождаются клеточным отторжением. Усиление иммунодепрессивной терапии эффективно у 85% больных. Пульс-терапия метилпреднизолоном (3000 мг) проводится через день. В случаях стероидорезистентной реакции отторжения назначают моноклональные антитела ОКТ3 в течение 10-14 дней. Можно предпринять попытку терапии такролимусом. При неэффективности иммунодепрессивной терапии процесс прогрессирует с развитием дуктопенического отторжения. При некупирующемся отторжении может понадобиться ретрансплантация.

Хроническое дуктопеническое отторжение

При этой форме отторжения отмечаются признаки прогрессирующего повреждения и исчезновения жёлчных протоков. В основе этого процесса лежит иммунный механизм с аномальной экспрессией антигенов системы HLA класса II на эпителии жёлчных протоков. Имеет значение также несовместимость донора и реципиента по антигенам HLA класса I с экспрессией антигенов класса I на эпителии жёлчных протоков.

Дуктопеническое отторжение определяется как потеря междольковых и септальных жёлчных протоков в 50% портальных трактов. Величину потери протоков рассчитывают как соотношение между количеством ветвей печёночных артерий и жёлчных протоков в портальном тракте (в норме это соотношение превышает 0,7). Предпочтительно исследовать 20 портальных трактов. Облитерирующая артериопатия с пенистыми клетками усиливает повреждение жёлчных протоков. Дуктопеническое отторжение по степени гистологических изменений может быть лёгким, средней тяжести и тяжёлым.

Мононуклеарные клетки инфильтрируют эпителий жёлчных протоков, вызывая его очаговый некроз и разрыв. Впоследствии жёлчные протоки исчезают, а портальное воспаление разрешается. В более крупных артериях выявляются пенистые клетки под интимой и склеротические и гиперпластические изменения в интиме. Развиваются центрилобулярный некроз и холестаз, а впоследствии — билиарный цирроз.

Вслед за ранним клеточным отторжением обычно следует дуктопеническое отторжение (приблизительно на 8-е сутки) с дегенерацией жёлчных протоков (приблизительно на 10-е сутки) и дуктопенией (примерно на 60-е сутки). Дуктопеническое отторжение обычно развивается на протяжении первых 3 мес, но может возникать и раньше. Прогрессирует холестаз.

При печёночной артериографии выявляются значительно суженные печёночные артерии, не заполненные контрастным веществом по периферии и часто с окклюзией ветвей. Окклюзия крупных ветвей печёночной артерии приводит к стриктурам жёлчного протока, выявляемым на холангиограммах. При холангте, вызванном CMV-инфекцией, также может наблюдаться картина склерозирующе-го холангита.

Читайте также:  Чем лечить печень при употреблении алкоголя

Дуктопеническое отторжение обычно не удаётся купировать повышением дозы иммунодепрессивных препаратов, хотя у некоторых больных на ранних этапах развития процесса отмечается положительный эффект от терапии такролимусом и кортико-стероидами. Обычно единственным эффективным методом лечения является ретрансплантация. Необратимое дуктопеническое отторжение замедляется при применении более совершенных методов иммунодепрессии.

Более чем у 50% больных в посттрансплантационном периоде развиваются инфекционные осложнения. Инфекция может быть первичной, обусловленной реактивацией уже перенесённой ранее инфекции, или связанной с инфицированием оппортунистическими микроорганизмами. Важно установить степень иммунодепрессии и получить сведения о перенесённых ранее инфекциях.

Бактериальные инфекции развиваются в течение первых 2 нед после трансплантации и обычно связаны с хирургическими осложнениями. К ним относятся пневмония, раневая инфекция, абсцесс печени и инфекции жёлчных путей. Эти осложнения могут быть обусловлены проведением инвазивных вмешательств (например, катетеризации сосудов). Бактериальные инфекции обычно обусловлены эндогенными микроорганизмами, в связи с чем в некоторых центрах с профилактической целью используют селективную деконтаминацию жёлчи.

Эта инфекция почти всегда осложняет трансплантацию печени и проявляется тяжёлой симптоматикой у 30% больных. Она может быть первичной (источником являются перелитые компоненты крови или донорская печень) либо вторичной, обусловленной реактивацией вируса. Единственным и наиболее важным фактором риска является наличие у донора анти-СМV-антител [48]. Основной мерой профилактики служит использование печени от серонегативных доноров.

Случаи инфекции учащаются при проведении терапии антилимфоцитарным глобулином, при ретрансплантации или тромбозе печёночной артерии.

Инфекция проявляется в течение 90 сут после трансплантации, пик приходится на 28-38-е сутки. У больных с нарушенной функцией трансплантата, у которых необходима интенсивная иммунодепрессивная терапия, длительность СМV-инфекции исчисляется месяцами и даже годами. Самая частая причина гепатита трансплантированной печени — цитомегаловирусная инфекция инфекция.

Клиническая картина заболевания напоминает синдром мононуклеоза с лихорадкой и повышением активности сывороточных трансаминаз. При тяжёлых формах заболевания поражаются лёгкие. Хроническое инфицирование сопровождается холестатическим гепатитом и синдромом исчезновения жёлчных протоков.

К другим проявлениям относятся напоминающий пиццу ретинит и гастроэнтерит.

При биопсии печени выявляют скопления полиморфноядерных лейкоцитов и лимфоцитов с внутриядерными включениями СМV. Атипия жёлчных протоков и эндотелит отсутствуют. Окраска моноклональными антителами к раннему антигену СМУ способствует своевременной диагностике этого инфекционного осложнения. Культуральные методы исследования в закрытых флаконах дают положительные результаты в течение 16 ч.

Длительное (до 100 сут) назначение ганцикловира, начиная с 1-х суток после операции, практически полностью устраняет СМV-инфекцию. К сожалению, это дорогой метод лечения и, кроме того, лекарство вводят внутривенно.

По возможности, дозы иммунодепрессантов следует уменьшить. Хроническая СМV-инфекция является показанием к ретрансплантации печени.

Эта инфекция обычно обусловлена реактивацией вируса на фоне иммунодепрессивной терапии. В биоптате печени видны сливающиеся участки некроза, окружённые вирусными включениями. Герпетическая инфекция практически не наблюдается после профилактического применения ацикловира.

Это самая частая первичная инфекция у детей. Она вызывает картину мононуклеоза и гепатита. Часто заболевание протекает бессимптомно. Диагноз устанавливают серологически. Лимфопролиферативный синдром — осложнение, проявляющееся диффузной лимфаденопатией или распространённой поликлональной лимфопролиферацией во внутренних органах. Лечение заключается в снижении доз иммунодепрессивных препаратов и назначении высоких доз ацикловира.

Возможно развитие моноклональной В-клеточной лимфомы с неблагоприятным прогнозом.

Эта инфекция встречается у детей. Она обычно имеет мягкое течение, однако возможно развитие фатального гепатита. Специфического лечения нет.

Ветряная оспа может осложнять посттрансплантационный период у детей. Лечение состоит во внутривенном введении ганцикловира.

Эта инфекция обычно локализуется в лёгких, однако также могут отмечаться поражения кожи и головного мозга.

Кандидозная инфекция — самое частое грибковое осложнение, наблюдаемое в первые 2 мес после трансплантации, которое обычно развивается на 16-е сутки. Грибковые инфекции снижают выживаемость. Препаратом выбора служит амфотерицин В.

Пневмоцистная пневмония развивается в первые 6 мес после трансплантации. Диагноз устанавливают на основании бронхоскопии и бронхоальвеолярного лаважа. Профилактика состоит в назначении бактрима (септрима) по 1 таблетке ежедневно на протяжении первых 6 мес после трансплантации.

У 6% реципиентов развиваются злокачественные опухоли, обычно в течение 5 лет после трансплантации. Возникновение многих из них связано с иммунодепрессивной терапией. К ним относятся лимфопролиферативные заболевания, опухоли кожи и саркома Капоши. Все больные, перенёсшие трансплантацию печени, должны проходить ежегодное онкологическое обследование.

Любые признаки гепатита и холестаза могут быть обусловлены токсическим воздействием лекарственных препаратов, в частности азатиоприна, циклоспорина, такролимуса, антибиотиков, антигипертензивных препаратов и антидепрессантов.

Вирусный гепатит В рецидивирует в сроки от 2 до 12 мес и в течение 1-3 лет может приводить к циррозу и печёночной недостаточности. Вирусный гепатит С может возникнуть в любое время после первых 4 нед. Злокачественные гепатоцеллюлярные опухоли рецидивируют в трансплантате или метастазируют обычно в первые 2 года после операции.

Синдром Бадда-Киари может возникать повторно вскоре после трансплантации при прекращении антикоагулянтной терапии.

Токсические осложнения со стороны центральной нервной системы

После трансплантации печени могут развиться тяжёлые изменения со стороны ЦНС. У половины больных отмечаются судороги, причём у детей они развивается чаще, чем у взрослых. Вызванные циклоспорином судороги поддаются терапии фенитоином, однако этот препарат ускоряет метаболизм циклоспорина.

Центральный понтинный миелинолиз обусловлен внезапными электролитными расстройствами, возможно, в сочетании с токсическим эффектом циклоспорина. КТ выявляет очаги просветления в белом веществе головного мозга.

Циклоспорин связывается с липопротеиновыми фракциями в крови. У больных с низким уровнем холестерина в сыворотке риск развития токсических реакций со стороны ЦНС после трансплантации печени особенно высок.

Инфаркт головного мозга обусловлен артериальной гипотензией во время операции или эмболией, вызванной пузырьками воздуха или микротромбами.

Применение высоких доз кортикостероидов с целью лечения отторжения может вызвать психоз.

Абсцесс головного мозга является местным проявлением генерализованной инфекции.

В течение первых нескольких недель после операции могут наблюдаться головная боль. У некоторых больных её причиной является терапия циклоспорином, однако в большинстве случаев её происхождение остаётся неизвестным.

Частым побочным эффектом иммунодепрессивной терапии является тремор. Его могут вызвать, в частности, кортикостероиды, такролимус, циклоспорин и ОКТ3. Тремор обычно выражен слабо, однако в некоторых случаях требуется снижение дозы препаратов или их полная отмена.

Ретрансплантация сопровождается более выраженными психическими расстройствами, судорогами и очаговыми нарушениями двигательной функции.

У реципиентов донорской печени обычно исходно наблюдается выраженная в разной степени печёночная остеодистрофия. В посттрансплантационном периоде изменения костной ткани усугубляются. У 38% больных в период с 4-го по 6-й месяц после операции наблюдаются компрессионные переломы позвонков. Причин осложнений со стороны костной системы много. К ним относятся холестаз, кортикостероидная терапия и постельный режим. Со временем происходит восстановление костной ткани.

Эктопическая кальцификация мягких тканей

Это осложнение может иметь диффузный характер и сопровождается дыхательной недостаточностью и переломами костей. Оно обусловлено гипокальциемией, вызываемой цитратом в переливаемой свежезамороженной плазме, а также почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом. Повреждение тканей и назначение экзогенного кальция приводят к его отложению в мягких тканях.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

источник

Исследование, направленное на определение концентрации лекарственного иммуносупрессивного препарата такролимуса в крови.

Такролимус; Такролимус-Тева; Адваграф; Програф; Протопик; Такропик; Такросел.

Tacrolimus; FK-506; Fujimycin;Tacrolimus-Teva; Advagraf; Prograf; Protopic; Tacropic; Tacrosel.

Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).

нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 5-6 часов перед исследованием.
  • Исследование проводится по назначению врача через 12 часов после последнего приема препарата.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Такролимус (FK506) – это иммуносупрессивный лекарственный препарат, относящийся к группе макролидов. При воздействии на иммунную систему он оказывает блокирующее действие на активацию Т-клеточного звена иммунитета, снижая пролиферацию и функционирование Т-лимфоцитов. Отмечается также торможение процесса транскрипции генов, снижение зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток и снижение продукции цитокинов: интерлейкина-2 и 3, интерферона гамма.

Данный препарат применяется в основном в целях иммуносупрессии после трансплантации печени, почек, сердца и других органов для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Такролимус может быть использован в качестве альтернативного лечения циклоспорином при его неэффективности, развитии серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата. Также в отличие от циклоспорина, такролимус является более активным препаратом в наименьших терапевтических дозах. Однако его использование может приводить к развитию некоторых осложнений. К ним относятся нефротоксичность, нейротоксичность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. При лечении такролимусом развитие его токсичных эффектов, а в последствии отказ от применения связаны с несколькими причинами. Это узкий диапазон доз, возможность перорального и внутривенного способов введения препарата, различие параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов. Также отсутствует четкая взаимосвязь между применяемой дозой препарата и его количеством в циркулируемой крови, что приводит к затруднениям в лечении такролимусом.

В связи с этим для получения наибольшего иммуносупрессивного эффекта при лечении и для снижения числа осложнений всем пациентам, принимающим такролимус, необходимо проводить рутинный лекарственный мониторинг. Он заключается в периодическом определении уровня препарата в крови пациентов в целях подбора индивидуальной терапевтической дозы.

Концентрация такролимуса определяется в крови пациентов после проведения трансплантации органов. Время первого и интервал последующих измерений определяется лечащим врачом и индивидуален для каждого пациента. Известно, что среднее время полувыведения препарата, а следовательно, спад его концентрации в циркулирующей крови, составляет 10-12 часов. Единый терапевтический диапазон такролимуса, определяемый в крови, не установлен. Это связано с видом трансплантируемого органа, особенностью клинического течения после трансплантации, периода после трансплантации, чувствительностью пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим, с индивидуальными характеристиками пациентов, сопутствующей патологией, возрастом, расой. Кроме того, метаболизм препарата связан с особенностью процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, состоянием печени и желчного пузыря, приемом пищи. Известно, что у пациентов после трансплантации печени и при холестазе отмечаются завышенные концентрации такролимуса в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.

Существует несколько методов определения концентрации такролимуса: метод твердофазного иммуноферментного анализа, метод хемилюминесцентного иммуноанализа, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрия. Каждый метод имеет свои особенности, преимущества и недостатки, разницу в единицах измерения концентраций такролимуса. Тест-системы различных производителей различаются по параметрам диагностической чувствительности и специфичности.

Поэтому рекомендуется проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации.

Для чего используется исследование?

  • Для определения концентрации такролимуса в крови;
  • Для подбора индивидуальной дозы препарата и ее коррекции;
  • Для мониторинга концентрации такролимуса в крови после проведения трансплантации;
  • Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.

Когда назначается исследование?

  • При назначении такролимуса или его аналогов после проведения трансплантации органа;
  • При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови после трансплантации;
  • При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы;
  • При изменении дозировки и лекарственной формы препарата;
  • При подозрении на несоблюдение пациентом режима приема препарата;
  • При подозрении на передозировку препаратом;
  • При появлении симптомов интоксикации и побочных эффектов на фоне приема такролимуса.

Референсные значения: терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом. Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.

Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом особенностей проведенной трансплантации, клинического течения после трансплантации, дозы такролимуса, режима его приема, возраста пациента, сопутствующих патологий и индивидуальной переносимости препарата, чувствительности пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим.

Что может влиять на результат?

  • После трансплантации печени, при заболеваниях печени, при холестазе может отмечаться увеличение концентрации такролимуса и его метаболитов в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
  • Время и интервалы измерений концентраций препарата, особенности течения периода после трансплантации и клиническое состояние пациента.



Очень важно проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и с применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации, результаты других лабораторных и инструментальных исследований.

Кто назначает исследование?

Хирург, трансплантолог, нефролог, уролог, гепатолог, кардиолог, гастроэнтеролог, терапевт.

  • Urbanowicz T, Straburzyńska-Migaj E, Klotzka A, Baszyńska-Wachowiak H, Misterski M, Grajek S, Jemielity M. Induction therapy, tacrolimus plasma concentration, and duration if intensive care unit stay are risk factors for peripheral leucopenia following heart transplantation / Ann Transplant. 2014 Oct 2;19:494-8.
  • Wang CY, Xu X, Li MC, Li Q, Ji SG. Analysis of tacrolimus blood concentrations in renal transplant patients / Genet Mol Res. 2015 Apr 22;14(2):3791-7.

источник

Такролимус (FK-506) — это макролидный иммуносупрессор, применяемый в трансплантационной хирургии. Его клинические испытания в США при пересадке печени человеку начаты в феврале 1989 г.. В настоящее время он исследуется в США, Европе и Японии как средство, предупреждающее отторжение трансплантатов. При слишком высокой концентрации такролимуса в плазме могут наблюдаться почечная дисфункция и нейротоксичность.

а) Структура и классификация. Такролимус относится к группе макролидных соединений, включающей также эритромицин, спирамицин и рапамицин.

б) Применение. Такролимус — это иммуносупрессор, применяемый для профилактики отторжения пересаженных органов. Он также продемонстрировал свою эффективность при таких аутоиммунных заболеваниях, как индуцированный циклоспорином гемолитико-уремический синдром, тяжелый упорный псориаз, рефрактерный увеит, включая синдром Бехчета и сахарный диабет типа I.

в) Источник. Такролимус — это макролидное соединение, продуцируемое Streptomyces tsukubaensis.

г) Терапевтическая доза. При пересадках органов у человека такролимус применяли в качестве одного из главных иммуносупрессоров, однократно вводя его внутривенно в дозе 0,15 мг/кг за 1—2 ч в первый день после операции, а затем 0,075 мг/кг внутривенно через каждые 12 ч на второй и третий дни.

Читайте также:  Печень трески по мурмански фирма знатная

Другая схема введения предусматривает вливание 0,05 мг/кг в течение каждых 12 ч в первые 3 дня, а затем введение 0,15 мг/кг перорально через каждые 12 ч. Дозы 2—24 мг/сут необходимы для поддержания минимальной терапевтической концентрации в плазме (0,5— 2,0 нг/мл).

Пероральная терапия начинается на четвертый день с дозы 0,15 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от минимального плазменного уровня средства. При введении поддерживающих доз такролимуса 0,2—0,4 мг/кг в сутки в качестве главного средства иммуносупрессивной терапии наблюдались хорошие работа сердечных аллотрансплантатов и качество жизни реципиентов взрослого и детского возраста.

д) Токсикокинетика такролимуса:

Всасывание. При пероральном введении такролимус всасывается плохо. Пероральная доза 0,15 мг/кг дает пиковую плазменную концентрацию 0,4—3,7 нг/мл через 0,5—4 ч. При пероральной дозе 0,15 мг/кг в сутки минимальный уровень такролимуса колеблется от 0,1 до 5 нг/мл. Средняя биодоступность составляет 25 %. После внутривенного введения 0,15 мг/кг за 2 ч пиковые плазменные уровни достигают 10—24 нг/мл. Желательно, чтобы они оставались в пределах 0,5—1,5 нг/мл.

Распределение. Средний кажущийся объем распределения близок к 19 л/ кг, что говорит о широком распределении такролимуса по тканям. В эритроцитах он концентрируется, поэтому его уровень в цельной крови выше, чем в плазме (отношение концентраций 11:50). Главным циркулирующим белком, связывающим такролимус, является а1-кислый гликопротеин.

Выведение. Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 3,5 до 40,5 ч. Менее 1 % внутривенной и пероральной доз такролимуса выводится мочой. Вещество перед экскрецией полностью метаболизируется. Такролимус, как и циклоспорин, разрушается главным образом цитохромной системой P450IIIA в печени. Общий клиренс варьирует от 7 до 103 мл/мин на 1 кг, а почечный составляет менее 1 мл/мин.

е) Взаимодействие лекарственных средств с такролимусом. Повышение концентрации такролимуса наблюдалось при использовании таких ингибиторов печеночного метаболизма, как кетоконазол, флуконазол, эритромицин, дилтиазем и циметидин.

Циклоспорин. Когда такролимус включают в схему циклоспориновой терапии, период полужизни перорально принимаемого циклоспорина может увеличиваться. Эти два средства обладают синергическим нефротоксическим действием.

Метилпреднизолон. Метилпреднизолон индуцирует у некоторых пациентов повышение плазменной концентрации такролимуса. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Эритромицин, флуконазол, клотримазол и даназол могут повышать плазменный уровень такролимуса. Применение ингибиторов печеночного метаболизма требует снижения его дозы и внимательного мониторинга концентраций в крови.

ж) Механизм действия. Такролимус подавляет клеточный и гуморальный иммунитет. Исследования in vivo показали, что он является более модным, чем циклоспорин, ингибитором пролиферации лимфоцитов: для достижения эквивалентной супрессии циклоспорина требуется 24 мг/кг, а такролимуса — всего 3 мг/кг.

В отличие от циклоспорина такролимус не снижает активности пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы и опосредованного фосфатом высвобождения кальция из митохондрий. In vitro он подавляет иммунный ответ, препятствуя синтезу интерлейкина-2 и других лимфокинов. Он предупреждает активацию Т-лимфоцитов антигенными или митогенными стимулами.

Такролимус может облегчить индуцированную циклоспорином гипертензию, возможно, за счет снижения сопротивления периферических сосудов. В одной из групп пациентов с печеночными трансплантатами наблюдалось существенное снижение общей частоты инфекций при использовании такролимуса по сравнению со сходной группой, получавшей циклоспорин.

Тем не менее 23 из 110 наблюдавшихся реципиентов печеночных трансплантатов заразились цитомегаловирусом. Инфекция остается одной из главных причин смерти таких больных. У реципиентов печеночных трансплантатов внутривенное вливание такролимуса не вызывает острых гемодинамических расстройств и аритмий.

з) Клиническая картина отравления такролимусом:

Регулярное применение. Большинство нежелательных эффектов применения такролимуса связано с его внутривенным введением; при пероральном приеме симптоматика слабая.
У людей к основным признакам интоксикации такролимусом относятся (в порядке убывания частоты) бессонница, тремор, головная боль, ощущение покалывания, мышечные боли, зуд, повышенная утомляемость, повышенная чувствительность глаз к свету и желудочно-кишечные расстройства. Эти симптомы обычно проходят при переходе от внутривенной терапии к пероральной. В последнем случае они наблюдаются гораздо реже.

Когда такролимус вводят внутривенно по неотложным показаниям (например, при отторжении печеночных трансплантатов несмотря на традиционные послеоперационные назначения), его обычно вливают одновременно с циклоспорином. В этих случаях чаще наблюдаются головная боль, тошнота и гипертензия, чем при плановом лечении. Возможны также приливы, зуд, тремор, анорексия, одышка, спазмы в животе, ночная потливость, светобоязнь и помутнение зрения.

Частота и тяжесть этих симптомов снижаются при исключении циклоспорина и переходе на пероральный прием такролимуса. У детей и взрослых отмечена также гипертрофическая кардиомиопатия.

Основные отрицательные эффекты такролимуса: нефротоксичность (часто она служит ограничивающим дозу фактором), инфекционные осложнения, например заражение вирусом Эпштейна—Барр, нейротоксичность и диабет — сходны с наблюдаемыми при циклоспориновой терапии. Послепересадочные нарушения пролиферации лимфоцитов отмечены у пациентов с печеночными трансплантатами, получавшими как один такролимус, так и такролимус в сочетании с другими иммуносупрессорами.
Большинство лимфопролиферативных расстройств приходится на первый год после пересадки.

Крупноклеточная злокачественная лимфома, развившаяся при минимальных плазменных концентрациях такролимуса 0,4—1 нг/мл, регрессировала при снижении дозы до уровня, позволяющего поддерживать минимальную концентрацию в пределах 0,1—0,25 нг/мл. Токсичные уровни такролимуса в крови (4,4, 5,2 и 2,1 нг/мл) отмечались у трех из четырех детей, пострадавших от инфаркта головного мозга в результате применения этого средства после пересадки органов.

Передозировка такролимуса. Серьезной опасностью остается передозировка, ведущая к глубокой иммуносупрессии и тяжелым инфекциям, которые часто способствуют летальному исходу. Еще в начале применения такролимуса было отмечено, что по сравнению с циклоспорином он реже вызывает гипертензию и гиперхолестеринемию, требует меньшего применения стероидов, почти не приводит к гирсутизму и гиперплазии десен и обеспечивает лучшее качество жизни реципиентам трансплантатов.

Прием внутрь до 375 мг такролимуса в серии исследований с участием четырех пациентов сопровождался минимальными симптомами интоксикации.

Неврологические осложнения при его использовании, по-видимому, коррелируют с уровнем лекарства в крови. Чаще всего наблюдается легкий тремор, но характерен и акинетический мутизм. Инфаркт головного мозга у пациентов, получающих такролимус после пересадки органов, может проявляться в головных болях и эпилептических припадках, реже только в припадках или во внезапном развитии возбуждения и спутанности сознания.

и) Лабораторные данные отравления такролимусом:

Аналитические методы. Плазменные уровни такролимуса определяют иммуно-ферментным анализом с использованием мышиных моноклональных антител к этому веществу (фирма Fujisawa Pharmaceuticals, Осака, Япония). Чувствительность метода составляет 0,1 нг/мл. Им измеряется концентрация как такролимуса, так и его метаболитов. Иммуноферментный твердофазный анализ призван свести к минимуму перекрестную чувствительность. Известен также метод анализа цельной крови с пределом чувствительности 3,3 нг/мл.

Уровни в крови. Считается, что мониторинг цельной крови на такролимус предпочтительнее мониторинга его уровня в плазме, поскольку вещество быстро проникает в эритроциты. Его высокие концентрации в крови могут коррелировать с нефротоксичностью. Уровни такролимуса выше 3 нг/мл сочетались с нейротоксическими эффектами. Его концентрации считали токсичными у трех из четырех пациентов с инфарктом головного мозга после пересадки органов.

Аномалии. Такролимус является нефротоксином; циклоспорин также способен нарушать работу почек.

Вспомогательные исследования. При такролимусовой терапии возможна гиперкалиемия, которая обычно сочетается с пониженными или едва достигающими нормы уровнями ренина и альдостерона (гипоренинемический гипоальдостеронизм). При этом иногда наблюдается повышенный сывороточный уровень креатинина. Отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе. Сывороточная концентрация мочевой кислоты обычно повышена.

Как и циклоспорин, такролимус индуцирует существенное понижение общего уровня холестерина в сыворотке. Возможно зависимое от дозы повышение сывороточной концентрации креатинина. Для выявления очагов инфаркта головного мозга применимы методы компьютерного томографического сканирования и магнитно-резонансной визуализации.

к) Лечение отравления такролимусом:

Стабилизация состояния. К требующим лечения токсическим эффектам такролимуса относятся нарушения почечной функции и метаболизма глюкозы, нейротоксичность и повышение чувствительности к инфекции и злокачественному перерождению. Признаки интоксикации обычно ослабевают при снижении дозы лекарства. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.

Усиление выведения. Поскольку такролимус хорошо растворим в липидах и обладает большим кажущимся объемом распределения, диализом его, скорее всего, не удалить. Данных о пользе полного промывания кишечника или применения слабительных средств после случайной передозировки такролимуса нет.

Антидоты. Антидоты для передозировки такролимуса не известны.

Поддерживающая терапия. Гиперкалиемия поддается лечению флудрокортизоном.

источник

Регистрационный номер: ЛС-000922 от 24.02.11.

Торговое наименование: Програф®.

Международное непатентованное название: Такролимус (Tacrolimus).
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав. Одна ампула (1мл) содержит:
Активное вещество: Такролимус — 5,0 мг.
Вспомогательные вещества: Касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом — 200 мг, спирт безводный — 638,00 мг.

Описание. Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Селективный иммунодепрессант.
Код ATX: L04AD02.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2,-3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Распределение и элиминация.В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8%) связанна с белками плазмы (сывороточный альбумин, а-1-кислый гликопротеин). Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л. Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм и биотрансформация. Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция.После перорального введения 14 С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% — в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.

Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания для применения.

Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.

Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

Програф® может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.

Програф® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения (инфузий) вводят только после его разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде внутривенного инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор Прографа с другими лекарственными средствами с щелочной средой (например, ацикловир и ганцикловир), так как такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из полиэтилена, полипропилена или стекла, но не должны содержать поливинилхлорид.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004 — 0,100 мг/мл. Общий объем инфузий должен составлять 20-500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч. Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).
Продолжительность приема препарата.

Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата в виде капсул Прографа. Продолжительность внутривенной терапии не должна продолжаться более 7 дней. После перевода пациента с парентеральной на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Ошибки включали необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.

Читайте также:  О самом главном травы для печени отзывы

Первичная иммуносупрессия — взрослые.

Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,01 — 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®.

Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,10 — 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать препарат внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.

Первичная иммуносупрессия — дети.

Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Трансплантация почки.

Первичная иммуносупрессия — взрослые.

Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 — 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,20 — 0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером).

Первичная иммуносупрессия — дети.

Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075 — 0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Первичная иммуносупрессия — взрослые.

Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата ПРОГРАФ®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 — 0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия — дети.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза препарата Програф® должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Програф® следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети.

В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).

При переводе детей на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).

Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».

Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.

Рекомендации по дозированию препарата ПРОГРАФ® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.

Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.

Пациенты с почечной недостаточностью. Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5 — 2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Пожилые пациенты.В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с циклоспорина на Програф®.

Одновременное применение циклоспорина и препарата Програф® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф®. Лечение препаратом Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови.
Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.

В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии.
Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.

В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Особые указания и меры предосторожности при применении.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препараты такролимуса. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (Со) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов такролимуса или замены такролимуса на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного
интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. У реципиентов младше 2 лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр отмечается повышение риска ПТЛЗ. Поэтому у этой группы пациентов перед началом и в процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг вируса Эпштейна-Барр, например, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований.
Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты с целью снижения риска развития злокачественных новообразований кожи. Риск развития вторичного рака неизвестен.

Случайное введение раствора Програф в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были
эффективны гемофильтрация или диафильтрация.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственныхпрепаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательныхявлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются приснижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены впорядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органами системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10000до

источник