Нарушение системы гемостаза при патологии печени

С помощью системы гемостаза кровь выполняет свою важнейшую функцию — поддержание жидкого состояния крови, протекающей в кровеносных сосудах, и свертывание крови при нарушении целостности сосудистой стенки и, тем самым, прекращение кровотечения и сохранение объема и состава крови. Система гемостаза многокомпонентна. В ней участвуют тромбоциты и другие клетки крови, сосудистая стенка, экстраваскулярная ткань, биологически активные вещества (тромбоцитарно-сосудистый гемостаз), плазменные, тканевые факторы свертывания крови (коагуляционный гемостаз), находящиеся в тесном взаимодействии с противосвертывающей, фибринолитической и калликреин-кининовой системами. Нарушение любого из этих компонентов ведет к патологии гемостаза.

Гемостаз (от греч. haima — кровь, stasis — остановка) — поня­тие, включающее в себя остановку кровотечения путем свертыва­ния белков крови, адгезии и агрегации ее клеточных элементов, образование тромба. Это сложный саморегулирующийся физио­логический механизм, в который входят множество компонентов свертывающей, противосвертывающей систем, системы фибронолиза и состояние стенки сосудов. Нарушение любого из этих компонентов ведет к патологии гемостаза.

В естественных условиях у здо­рового организма пограничная с эндотелием выстилающая фибриновая пленка уплотняет капиллярную стенку, снижает ее про­ницаемость, обеспечивает гемодинамику. Ферментные системы определяют равновесие между образованием пленки фибрина на поверхности эндотелия и ее растворением. Система гемостаза обеспечивает коагуляцию белка, образование сгустка фибрина и в условиях патологии — при повреждении сосудов, воспалениях различной этиологии, заживлении ран. Она сформировалась в процессе эволюции как важнейший защитный механизм, способ­ствующий выживанию.

Расстройства системы гемостаза получили название коагулопатий. К ним относят повышение и понижение свертываемости крови.

Классификация. Патология гемостаза классифицируется по преимущественному поражению различных его компонентов на нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и коагуляционного гемостаза. По этиологии эти нарушения могут быть приобретенными и наследственными, а по направленности изменений подразделяться на понижение свертывания крови (гипокоагуляцию) и повышение свертывания крови (гиперкоагуляцию), которое может быть локальным (тромбоз) и генерализованным (ДВС-синдром).

Понижение свертывания крови проявляется повышенной кровоточивостью (геморрагическим синдромом) — повторными кровотечениями, кровоизлияниями, возникающими как самопроизвольно, так и при незначительных травмах.

Геморрагический диатез сопровождает многие различные по этиологии и патогенезу заболевания животных, от­личительным признаком которых является временная или посто­янная, врожденная или приобретенная склонность организма к кровотечениям. Они могут возникать самопроизвольно или под влиянием незначительных повреждений сосудистой стенки. Кро­воточивость может быть основным симптомом болезни (гемофи­лия) или как сопутствующее явление наблюдаться при заболева­ниях печени, почек, системы крови, инфекционных болезнях, хи­мических интоксикациях, лучевых поражениях, авитаминозах, ал­лергических состояниях.

Развитие геморрагического диатеза определяется двумя фак­торами — изменением состояния сосудистых стенок и самой крови.

Изменение стенки сосудов приводит к повышенной проницае­мости капилляров и их более легкой ранимости. Этиологическими факторами, приводящими к сосудистым изменениям, являются:

дефицит уплотняющих сосудистую стенку средств, таких, как аскорбиновая кислота (витамин С) и биофлаваноиды (витамин Р). Недостаток витамина С приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов, эндотелия капилляров. В результате возни­кают геморрагии, язвенное поражение десен. Чаще болеют моло­дые животные, особенно поросята, щенки собак и пушных зверей (краснолапость), жеребята, ягнята, телята. Интенсивный рост и недостаток витамина С в молозиве (0,13—0,56 мг/100 мл вместо 1,8 мг/100 мл у коров) приводит к развитию скорбута (цинга) даже у молодняка травоядных животных;

воспалительные или токсикоаллергические капилляропатии, возникшие как следствие прямого действия на стенку сосудов. Изменяются биологические свойства сосудистого эндотелия, раз­рыхляются межклеточные коллоиды. Появляются мелкие гемор­рагические высыпания — петехии, характерные для чумы свиней, аллергических дерматитов; вазодистрофии и вазодистонии, возникающие на почве рас­стройств трофической функции нервной системы.

Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз нарушается при количественных и качественных изменениях тромбоцитов (тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях), а также поражениях сосудистой стенки.

Тромбоцитопенией называется уменьшение содержания тромбоцитов в крови ниже нормы (180—320 Г/л или 180—320•10 9 /л). Однако спонтанные кровотечения возникают лишь при снижении их числа меньше 30 Г/л. Под тромбоцитопатиями понимают качественную неполноценность и дисфункцию тромбоцитов при нормальном или пониженном их содержании.

Этиология. Причиной возникновения тромбоцитопении нередко являются иммунные реакции при изменении антигенной структуры тромбоцитов под действием вирусов, лекарственных препаратов, выработке антитромбоцитарных аутоантител (при хроническом лимфолейкозе, идиопатической тромбоцитопении), несовместимости тромбоцитарных антигенов матери и плода. Кроме того, тромбоцитопения развивается вследствие поражения мегакариоцитарного ростка костного мозга ионизирующей радиацией, химическими веществами или вытеснения его опухолевыми метастазами, лейкозными инфильтратами. Снижение тромбоцитопоэза может быть обусловлено дефицитом цианокобаламина и фолиевой кислоты, наследственным дефектом образования тромбоцитов (в том числе при дефиците тромбоцитопоэтинов). Тромбоцитопения возникает в результате механического повреждения тромбоцитов при спленомегалии, искусственных клапанах сердца, а также усиленного потребления тромбоцитов при локальном и генерализованном внутрисосудистом свертывании крови.

К этиологическим факторам, вызывающим тромбоцитопатию, относятся действие токсических веществ и лекарственных препаратов (алкоголь, ацетилсалициловая кислота), ионизирующей радиации, эндогенных метаболитов (при уремии, циррозе печени); дефицит цианокобаламина, гормональные нарушения (гипотиреоз). Наблюдаются и генетические дефекты структуры мембраны и биохимического состава тромбоцитов (дефицит тромбостенина, фактора 3, АТФ, АДФ, Г-6-ФДГ, мембранных рецепторов для факторов V, VIII, XI и др.).

При геморрагических вазопатиях поражение сосудистой стенки, приводящее к нарушению тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и кровоточивости, возникает вследствие повышения проницаемости стенки кровеносных сосудов и ее деструкции при нарушении синтеза коллагена (при алиментарном дефиците аскорбиновой кислоты, наследственных дефектах синтеза коллагена), при действии биологически активных веществ (аллергия), радиотоксинов (лучевая болезнь), иммунных геморрагических васкулитах, снижении ангиотрофической функции тромбоцитов при тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях, разрушении сосудистой стенки лейкозными инфильтратами. Одной из причин кровоточивости является уменьшение выработки эндотелием сосудистой стенки фактора Виллебранда — крупномолекулярного компонента VIII фактора свертывания-крови (наследственная болезнь Виллебранда). Этот фактор накапливается в тромбоцитах и освобождается при их дегрануляции.

Он необходим для нормальной адгезии тромбоцитов к коллагену стенки, и без него не формируется тромбоцитарный тромб. Геморрагический синдром наблюдается и при усилении перекисного окисления мембранных фосфолипидов, в результате чего в эндотелии синтезируется и секретируется избыточное количество мощных ингибиторов агрегации тромбоцитов — простациклинов. Кроме того, к снижению тромбоцитарно-сосудистого гемостаза приводит нарушение нейрогенной и гуморальной регуляции сосудистого тонуса, понижение которого ведет к невозможности закупорки мелких сосудов тромбоцитарным тромбом.

Патогенез. Выделяют четыре основных механизма возникновения тромбоцитопений: уменьшение продукции, усиленное разрушение, повышенное потребление (тромбообразование), перераспределение тромбоцитов.

Нарушение гемостаза и развитие кровоточивости при тромбоцитопении обусловлено следующими механизмами:

повышением проницаемости микрососудов для эритроцитов и других составных частей крови (диапедезная геморрагия) и ломкости сосудов вследствие дистрофии стенки при выключении ангиотрофической функции тромбоцитов;

уменьшением адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов;

нарушением реакции освобождения тромбоцитарных факторов свертывания крови, АДФ, серотонина, адреналина, антигепаринового фактора, следствием чего является недостаточное формирование тромбоцитарного тромба, отсутствие спазма сосудов и замедление свертывания;

уменьшением ретракции сгустка в результате снижения активности сократительного белка тромбоцитов — тромбостенина (фактор 8 тромбоцитов).

В патогенезе тромбоцитопатий можно выделить два основных механизма их возникновения — продукция патологических тромбоцитов в костном мозге и деструкция тромбоцитов во всех отделах системы крови. Патогенез нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при тромбоцитопатиях такой же, как и при тромбоцитопениях, так как связан с выключением функций тромбоцитов. Тромбоцитопению наблюдают у крупного рогатого скота, ло­шадей, свиней и собак.

Больные животные теряют аппетит, а кожа — эластичность. На ее непигментированных участках обнаруживают множественные точечные и пятнистые кровоизлияния. Слизистые оболочки блед­ные, с кровоизлияниями, особо выраженными на деснах. В фека­лиях и рвотных массах собак выявляют примесь крови. Хроничес­кая потеря крови, связанная с тромбоцитопенией, приводит к по­стгеморрагической анемии, падению числа эритроцитов до 1 — 3 Т/л и появлению патологических форм элементов красной крови. Количество тромбоцитов уменьшено до 11 —17 Г/л. Их снижение до 5 Г/л может привести к смертельной кровопотере.

У поросят наиболее часто встречается изоиммунная тромбоцитопатическая пурпура — заболевание, возникающее в первые две недели после рождения. Противотромбоцитарные антитела посту­пают приплоду с молозивом. Весь помет от свиноматок поражает­ся в тех случаях, когда хряк был гомозиготен в отношении специ­ального антигена тромбоцитов. При осмотре больных поросят в разных местах, но главным образом на животе, ушах, конечностях обнаруживают петехии и экхимозы.

Нарушение коагуляционного гемостаза, приводящее к развитию кровоточивости, может быть вызвано следующими факторами:

приобретенным и наследственным уменьшением или извращением синтеза плазменных и тромбоцитарных факторов свертывания крови и компонентов калликреин-кининовой системы;

ингибированием или повышенным потреблением этих факторов;

увеличением эндогенных антикоагулянтов;

активизацией фибринолитической системы;

передозировкой антикоагулянтов, фибринолитических и дефибринирующих препаратов. Все это лежит в основе нарушения одной из трех фаз свертывания крови и ретракции сгустка или же сочетанного их изменения.

Этиология. Причинами нарушения первой фазы свертывания крови — образования тромбопластина — является снижение продукции факторов (IX, X) при патологии печени, образование антител к некоторым факторам (VIII, IX) при заболеваниях, в патогенезе которых имеется аутоиммунный компонент (лейкозы, коллагенозы), или же передозировка такого универсального антикоагулянта, как гепарин. Известны генетические дефекты синтеза VIII, IX и XI факторов, дефицит которых лежит в основе развития гемофилии (соответственно последовательности этих факторов — гемофилии А, В и С).

Нарушение второй фазы свертывания крови — образования тромбина — возникает не только при заболеваниях печени, но и при гипо- и авитаминозах К, когда тоже понижается синтез в печени факторов II, V, VII, участвующих в этой фазе (при механической желтухе, энтерите, обширной резекции тонкой кишки, лекарственном дисбактериозе). Возможно появление иммунных ингибиторов факторов V, VII (например, при лечении стрептомицина сульфатом), усиленное их выведение почками, наследственный дефицит (фактора V при парагемофилии) или же инактивация компонентами противосвертывающей системы — антитромбинами, гепарином (при анафилактическом шоке, передозировке гепарина).

Геморрагический диатез сопровождает многие различные по этиологии и патогенезу заболевания животных, от­личительным признаком которых является временная или посто­янная, врожденная или приобретенная склонность организма к кровотечениям. Они могут возникать самопроизвольно или под влиянием незначительных повреждений сосудистой стенки. Кро­воточивость может быть основным симптомом болезни (гемофи­лия) или как сопутствующее явление наблюдаться при заболева­ниях печени, почек, системы крови, инфекционных болезнях, хи­мических интоксикациях, лучевых поражениях, авитаминозах, ал­лергических состояниях.

Развитие геморрагического диатеза определяется двумя фак­торами — изменением состояния сосудистых стенок и самой крови.

Геморрагический диатез, связанный с нарушением третьей фазы свертывания — фазы образования фибрина, возникает при уменьшении синтеза фибриногена в пораженных патологическим процессом печени, легких или же в результате наследственной гипо-, афибриногенемии и дефицита фибринстабилизирующего фактора (фактора XIII). Однако значительно чаще нарушение третьей фазы является следствием усиления фибринолиза при травме (операции) легких, матки, поджелудочной железы; ожоге, шоке. Это обусловлено повышенным поступлением в кровь активаторов профибринолизина (плазминогена) — тканевых, микробных фибринокиназ, лейко- и эритроцитарных активаторов, компонентов калликреин-кининовой системы и системы комплемента комплексов гепарина с фибриногеном, профибринолизином и адреналином (эти комплексы обеспечивают неферментативный фибринолиз, по Б. А. Кудряшову).

Развитие геморрагического диатеза определяется двумя фак­торами — изменением состояния сосудистых стенок и самой крови.

Изменение стенки сосудов приводит к повышенной проницае­мости капилляров и их более легкой ранимости. Этиологическими факторами, приводящими к сосудистым изменениям, являются:

дефицит уплотняющих сосудистую стенку средств, таких, как аскорбиновая кислота (витамин С) и биофлаваноиды (витамин Р). Недостаток витамина С приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов, эндотелия капилляров. В результате возни­кают геморрагии, язвенное поражение десен. Чаще болеют моло­дые животные, особенно поросята, щенки собак и пушных зверей (краснолапость), жеребята, ягнята, телята. Интенсивный рост и недостаток витамина С в молозиве (0,13—0,56 мг/100 мл вместо 1,8 мг/100 мл у коров) приводит к развитию скорбута (цинга) даже у молодняка травоядных животных;

воспалительные или токсикоаллергические капилляропатии, возникшие как следствие прямого действия на стенку сосудов. Изменяются биологические свойства сосудистого эндотелия, раз­рыхляются межклеточные коллоиды. Появляются мелкие гемор­рагические высыпания — петехии, характерные для чумы свиней, аллергических дерматитов;

вазодистрофии и вазодистонии, возникающие на почве рас­стройств трофической функции нервной системы.

источник

Нарушение гемодинамической функции печени проявляется в изменении объема депонированной крови (в печени депонируется в норме около 800 мл крови) и сосудистого тонуса. Увеличение или уменьшение депонирования крови в печеночных венах играет важную роль в изменении объема циркулирующей крови при патологии сердечно-сосудистой системы, водно-электролитного обмена и др. Выход крови из сосудов печени в общий кровоток является компенсаторной реакцией при кровопотере, высотной болезни.

Нарушение гемодинамической функции печени может привести к развитию артериальной гипотензии и синдрома портальной гипертензии.

В основе возникновения печеночного гипотензивного синдрома лежит уменьшение в пораженной патологическим процессом печени синтеза ангиотензиногена (т. е. отсутствует субстрат для образования ангиотензина при действии ренина) и повышенная продукция ферритина, вызывающего расширение сосудов. Кроме того, как было сказано выше, гипотензивным влиянием обладают желчные кислоты (при холемическом синдроме, наблюдаемом при паренхиматозной и механической желтухе).

Повышение сосудистого сопротивления в системе воротной вены приводит к развитию синдрома портальной гипертензии, для которого характерно увеличение давления в этой системе. В зависимости от места возникновения препятствия оттоку крови выделяют три разновидности портальной гипертензии: надпеченочную (при тромбозе, эмболии, сдавлении нижней полой вены и печеночных вен, правожелудочковой недостаточности сердца, перикардите), внутрипеченочную (при циррозе, метастазах опухолей в печени), подпеченочную (тромбоз, сдавление воротной вены).

Главным звеном в патогенезе портальной гипертензии является застой крови в системе воротной вены. Компенсаторное развитие коллатерального кровообращения частично обеспечивает отток крови через анастомозы воротной вены с полыми, печеночной артерией и через новообразованные сосуды с печеночными венами. Застой крови в органах брюшной полости ведет к изменению их функций, нарушению общей гемодинамики и асциту — скоплению жидкости в брюшной полости.

Развитие портокавальных анастомозов является не только проявлением компенсации, но и причиной возникновения кровотечений из варикозно расширенных коллатералей, а также печеночной энцефалопатии и комы.

Нарушение эритропоэза при поражении печени патологическим процессом связано с уменьшением депонирования в ней таких необходимых для кроветворения факторов, как цианокобаламин, фолиевая кислота, железо, что приводит к развитию анемии.

Патологические изменения гепатоцитов могут обусловить снижение свертывания крови вследствие уменьшения синтеза протромбина, факторов V, VII, IX, X и фибриногена. Кроме того, при печеночной и механической желтухе возникает гиповитаминоз К как следствие гипо- и ахолии и нарушения всасывания жиров. При недостатке этого витамина в организме снижается образование протромбина и других факторов свертывания крови. Все сказанное выше объясняет частоту геморрагического диатеза при заболеваниях печени.

Патологическая физиология [Учебник для студентов мед. вузов]Н. Н. Зайко, Ю. В. Быць, А. В. Атаман и др. К.: «Логос», 1996

Почки являются важнейшим органом по поддержанию гомеостаза (постоянства внутренней среды организма), обеспечивая постоянство объема жидкостей (изоволемию), осмотическую концентрацию (изотонию), ионный состав (изоионию), концентрацию ионов водорода (изогидрию). Нарушения в деятельности почек могут вести к вторичным изменениям указанных показателей. Некомпенсированные нарушения основных гомеостатических констант являются отражением недостаточности почек. С другой стороны, первичные изменения внутренней среды организма, например расходование или накопление электролитов, воды, ионов водорода, могут существенно усложнить или нарушить функции почек (дисэлектролитная нефропатия — гипокалиемическая, гипонатриемическая, в выраженной форме с признаками недостаточности почек).

Не менее важна роль почек по выведению из организма продуктов азотистого обмена, различных чужеродных веществ. Соответственно нарушение экскреции веществ является одним из важных проявлений недостаточности почек.

Почки характеризуются интенсивным кровоснабжением, высоким уровнем энергетического обмена, которые и определяют повышенную чувствительность их к нарушениям кровообращения, к воздействию различных токсических, в том числе лекарственных, веществ.

Почки являются не только важнейшим экскреторным, но и инкреторным органом, участвующим в регуляции сосудистого тонуса (ренин-ангиотензиновая система, простагландины) и эритропоэза (эритропоэтин, ингибитор эритропоэза). С этим связана высокая частота и степень развития гипертензивного и анемического синдромов в условиях патологии почек.

Белковый состав почечной ткани, в особенности клубочков, характеризуется антигенной общностью с белками соединительной ткани и некоторых микроорганизмов, в частности стрептококков. Это определяет зависимость отдельных заболеваний почек (острый и хронический диффузный гломерулонефрит) от диффузных поражений соединительной ткани и заболеваний стрептококковой природы, а также важную роль в патогенезе острого и хронического гломерулонефрита иммунного и аутоиммунного механизмов.

Наконец, учитывая то, что моча может служить средой для микроорганизмов, а почки обладают слабой сопротивляемостью в отношении патогенных микробов, возникновение некоторых заболеваний почек часто связано с гематогенной или восходящей инфекцией (острый и хронический пиелонефрит).

источник

Нарушения системы гемостаза при патологии печени и их диагностика Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Ю.А.Морозов, Р.В.Медников, М.А.Чарная,

Ю.А.Морозов1, Р.В.Медников2, М.А.Чарная1 НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПЕЧЕНИ

1 — Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского» РАМН,

Москва, Россия; — Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Санкт-Петербург, Россия

Система гемостаза представляет собой совокупность механизмов, обеспечивающих сохранение жидкого состояния крови, предупреждение и остановку кровотечений, а также целости кровеносных сосудов. В ее функционировании принимают участие факторы свертывающей, противосвертывающей (антикоагулянтной) и фибринолитической систем крови. Изменение функционального состояния одного из звеньев сопровождается компенсаторными сдвигами в деятельности других, и нарушение функциональных взаимосвязей может привести к тяжелым патологическим последствиям, заключающимся или в повышенной кровоточивости, или тромбообразовании.

Печень играет ключевую роль в нормальном функционировании системы гемостаза. Поэтому печеночная недостаточность сопровождается многочисленными изменениями в этой системе.

Легкая и умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 50-150*109/л) может встречаться как при хронической, так и острой печеночной недостаточности. У пациентов с циррозом печени основной причиной тромбоцитопении является повышение секвестрации кровяных пластинок секвестрации в селезенке. Уменьшение выработки тромбопоэтина может вносить свой вклад в развитие тромбоцитопении у пациентов с печеночной недостаточности [26]. Еще одним механизмом уменьшения количества тромбоцитов при патологии печени служит развитие аутоиммунных процессов. У больных с алкогольным циррозом тромбоцитопения развивается вследствие прямого токсического воздействия этанола на мегакариоцитопоэз, а также дефицита фолиевой кислоты и витамина В12.

Изменение функции тромбоцитов часто встречается при хронических и острых заболеваниях печени. При этом происходит нарушения адгезии и агрегации кровяных пластинок, которые обусловлены дефектами тромбоцитарных механизмов передачи сигнала, дефицитом пула хранения плотных гранул, приобретенным уменьшением уровня арахидоновой кислоты в мембране тромбоцитов. Увеличение синтеза клетками эндотелия простациклинов и оксида азота, являющихся мощными ингибиторами функций тромбоцитов, усугубляет функциональный дефект тромбоцитов [5]. Избыточное количество циркулирующего в крови плазмина может приводить к протеолизу тромбоцитарных рецепторов с нарушением их агрегационной способности.

Дефицит витамин-К-зависимых факторов свертывания (факторов II, VII, IX и Х) часто встречаются при острых и хронических паренхиматозных заболеваниях печени в результате уменьшения их синтеза. Однако при жировой дистрофии печени, остром отравлении алкоголем, билиарном циррозе уровни этих факторов могут быть нормальными [12]. Обычно одновременно развивается недостаточность всех четырех этих факторов, однако наиболее часто выявляется дефицит фактора VII, так как он имеет наименьший период полужизни (526 часов) по сравнению с другими факторами. Считается, что снижение активности фактора VII менее 9% связано с неблагоприятным прогнозом у больных с острой печеночной недостаточности [7]. Показано, что 93% больных циррозом печени и уровнем фактора VII менее 34% умерло в течение ближайших 10 месяцев наблюдения [34]. Таким образом, содержание и активность фактора VII считаются ранними предикторами выживаемости пациентов с заболеваниями печени.

Хотя фактор V синтезируется в печени, он не является витамин-К-зависимым фактором. Крайне низкие его уровни в крови были выявлены при молниеносной печеночной недостаточности, а уменьшение его содержания менее 20% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [4]. Концентрация фактора V может возрастать при наличии у больного острой инфекции. Поэтому содержание фактора V не является диагностическим признаком, который позволил бы дифференцировать печеночно-клеточную недостаточность от механической обструкции желчных путей. Также его динамика не отражает в полной мере синтетическую функцию печени, так как фактор V чувствителен к действию плазмина и в значительной степени потребляется при активации тромбина.

Фактор VIII поступает в кровь путём печеночного и внепеченочного синтезов [13]. В отличие от других факторов свертывания крови, при заболеваниях печени концентрации факторов VIII и Виллебранда (ФВ), как правило, повышены. Однако концентрация антигенов к фактору VIII и ФВ у этих пациентов значительно выше, чем биологическая их активность, то есть существует непропорциональное увеличение функционально неактивных компонентов.

Самые высокие содержания в крови как фактора VIII, так и ФВ встречаются у пациентов с алкогольной болезнью печени и холестазом. Кроме того, повышенные их уровни были описаны при остром вирусном гепатите, алкогольном циррозе и других неалкогольных циррозах печени [11]. Также при заболеваниях печени повышение концентрации фактора VIII в крови может быть обусловлено его освобождением из некротизированных гепатоцитов или из-за увеличения скорости синтеза как белка острой фазы [25]. Ещё одним механизмом повышения уровня фактора VIII при болезнях печени является синтез ненормального гипоактивного фактора VIII [17]. Возможно также, что происходит снижение инактивации фактора VIII при недостаточности протеина С, приводит к увеличению фактора VIII в крови.

При патологии печени уровни факторов XI и XII, высокомолекулярного кининогена и прекалликреина в крови снижены и

коррелируют с уменьшением синтеза белка в печени [19]. Низкие уровни фибринстабилизирующего фактора XIII выявляются при острых и хронических печеночно-клеточных заболеваниях, но не при билиарном циррозе печени или желтухе. Недостаточность фактора XIII может явиться причиной кровотечений у пациентов с заболеваниями печени [32].

Умеренная гипофибриногенемия характерна для острых и хронических заболеваний печени и также ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Она развивается за счет снижения синтеза фибриногена, его повышенного потребления при хроническом внутрисосудистом свертывании крови, повышенного разрушения при активации фибринолиза. Уровень фибриногена может повышаться при желтухе, билиарном циррозе печени, гепатомах, метастатическом раке печени, острых воспалительных процессах в печени, обструкции желчных путей. Значительное уменьшение концентрации фибриногена в крови отмечается на поздних стадиях цирроза печени, при фульминантной печеночной недостаточности [35].

При заболеваниях печени также отмечается синтез фибриногена с низкой молекулярной массой. Действие тромбина на такой «ненормальный» фибриноген приводит к нарушению процессов образования полимеров фибрина. Кроме того, приобретенный дефицит фактора XIII приводит к формированию рыхлого сгустка, легко подвергающегося протеолитической деградации [25].

Дисфибриногенемия описана у 50-78% пациентов с хронической печеночной патологией. Фибриноген при этом содержит чрезмерное количество остатков сиаловой кислоты в а- и P-цепях. Синтез анормального фибриногена редко приводит к тяжелым кровотечениям, как правило, больные страдают легкой кровоточивостью [21].

Все белки, участвующие в процессе фибринолиза, за исключением ТАП и PAI-1, синтезируются в печени. Поэтому при патологии печени выявляют снижение плазменных уровней плазминогена, а2-антиплазмина, TAFI. Лабораторные признаки активации фибринолиза обнаруживаются у 30-46% пациентов с патологией печени. Фибринолитическая активность крови увеличивается по мере прогрессирования заболевания печени и подвержена значительным межиндивидуальным колебаниям [15]. Ускорение фибринолиза связано прежде всего с уменьшением клиренса ТАП и других активаторов процесса без увеличения активностей PAI-1 и PAI-2. Нарушение синтеза а2-АП и TAFI способствует повышению концентрации циркулирующего в крови плазмина. Уровень TAFI значимо снижается у пациентов с циррозом печени, и это снижение коррелирует с тяжестью заболевания [8].

Г иперфибринолиз при патологии печени не сопровождается синдромом кровоточивости. Однако при хирургических вмешательствах у таких пациентов может развиться повышенная кровоточивость в местах непосредственных манипуляций хирурга. Преждевременный лизис фибринового сгустка может быть причиной отсроченных кровотечений в раннем послеоперационном периоде.

Повышенный уровень D-димера в крови указывает на плазминовый лизис поперечных сшивок фибрина, то есть при этом гиперфибринолиз является вторичным по отношению к активации коагуляции. Выраженный гиперфибринолиз при печеночной патологии сопровождается также существенным снижением концентраций фибриногена и а2-АП за счет усиленного их потребления и нарушения синтеза в печени.

Наличие при патологии печени синдрома внутрисосудистого свертывания является до сих пор дискутабельным вопросом [30]. Использование современных высокочувствительных тестов, таких как фрагмент протромбина 1+2 (маркер генерации тромбина), уровень D-димера (маркер тромбинемии и активации плазмина) выявляют ускорение внутрисосудистой коагуляции и фибринолиза практически у 30% больных с циррозом печени, которое коррелирует с тяжестью печеночной недостаточности [16].

Усиление интраваскулярного свертывания крови и фибринолиза отмечается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности и не выявляется у компенсированных больных. Такое состояние возникает в результате образования рыхлого сгустка фибрина при недостаточности фактора XIII, который восприимчив к плазминовой деградации, а также наличия дисфибриногенемии.

Еще одним дополнительным фактором активации фибринолиза является наличие эндотоксинемии даже в отсутствие очагов инфекции и сепсиса. Эндотоксинемия развивается за счет нарушения функции ретикулоэндотелиальной системы и/или наличия портальных шунтов. При декомпенсации цирроза печени высокие уровни циркулирующего в крови эндотоксина коррелировали с экспрессией моноцитарной м-РНК, концентрацией фрагмента протромбина 1+2 и D-димера [33]. После применения невсасывающихся антибиотиков для стерилизации кишечника отмечается уменьшение выраженности эндотоксинемии на фоне снижения фибринолитической активности крови.

Плазменные уровни TFPI у пациентов с заболеваниями печени, как правило, находятся в пределах нормы. Даже при значительном нарушении синтеза TFPI в гепатоцитах, его плазменная концентрация поддерживается за счет продукции эндотелиальными клетками [7].

Концентрации антитромбина III (AT III), протеинов С и S, а2-макроглобулина при заболеваниях печени уменьшаются, что сопровождается снижением ингибирования тромбина. Помимо нарушения их синтеза, при острой и хронической патологии печени могут синтезироваться неполноценные протеины С и S с отсутствием С-карбоксилирования их молекул. Также у данной категории пациентов отмечается недостаточность протеина Z, но в настоящее время этот находится на стадии интенсивного изучения [18].

Недостаточность естественных антикоагулянтов, в первую очередь АТ III, неспособно в полной мере ингибировать повышенный уровень тромбинемии, что может результироваться тромботическими осложнениями.

Хотя тромбозы воротной или печеночной вен — редкое событие у пациентов с патологией печени, оно зачастую может явиться фатальным для больного.

Баланс между состоянием про- и антикоагулянтной систем определяет риск кровотечений или тромбозов. Хотя кровотечение встречается гораздо чаще, гемостатический дисбаланс при заболеваниях печени может приводить к фатальным тромбозам. Повышенная тромботическая активность связана, прежде всего, с недостаточностью естественных антикоагулянтов, которая коррелирует с тяжестью поражения печени. Чаще всего активность антикоагулянтов у печеночных больных находится на уровне 30-65% от нормальных значений [29].

Также развитию гиперкоагуляционного статуса может способствовать увеличение содержания в крови прокоагулянтных факторов — фактора VIII, ФВ. Больные с циррозом печени и наличие мутации гена протромбина имеют почти 6-кратное увеличение риска развития тромбоза портальной вены [2].

На вскрытии больных, умерших от патологии печени, тромбозы в одном или нескольких органах обнаруживаются в 54 и 22% случаев, соответственно [23]. Тромботические факторы риска независимо связаны со степенью поражения печени, и многочисленные факты подтверждают ускорение прогрессирования печеночной недостаточности при развитии обструкции сосудов печени [24].

Для оценки состояния системы гемостаза у пациентов с заболеваниями печени используют стандартные (скрининовые) и специфические (уточняющие) тесты.

Низкий уровень тромбоцитов, как правило, связан с клинической манифестацией портальной гипертензии, включая асцит и спленомегалию.

Изолированное снижение численности тромбоцитов до 50-70 тыс/мм обычно хорошо переносится пациентами и не приводит к геморрагическим проявлениям при условии отсутствия сопутствующей качественной патологии тромбоцитов. При выявлении тромбоцитопении у больных с патологией печени необходимо исключить также и другие возможные её причины, включая уменьшение их продукции вследствие недостаточности тромбопоэтина, токсического воздействия алкоголя, лекарственных средств, а также повышенную секвестрацию при гиперспленизме. У пациентов с вирусной этиологией поражения печени, особенно при вирусном гепатите С, целесообразно определение уровня антитромбоцитарных антител для оценки аутоиммунно-опосредованного разрушения тромбоцитов.

Удлинение времени кровотечения и/или наличие геморрагического синдрома может быть обусловлено нарушением функции тромбоцитов. Для исключения тромбоцитопатии используют изучение процессов агрегации кровяных пластинок с использованием различных индукторов [3].

В качестве индукторов используют АДФ, коллаген, ристоцетин, адреналин, арахидоновую кислоту, серотонин и другие. Ристоцетин вызывает агглютинацию тромбоцитов с формированием тромбоцитарных сгустков без активации тромбоцитов. Он используется для выявления нарушений взаимодействий тромбоцитарных гликопротеинов Ib и фактора Виллебранда.

Коллаген позволяет выявить недостаточность секреции тромбоцитов, в низких концентрациях может применяться для изучения эффективности терапии аспирином и антагонистами P2Y12-рецепторов. Адреналин применяют для определения гипереактивности тромбоцитов, в малых дозах -мониторинга лечения аспирином и антагонистами P2Y12-рецепторов, диагностирования болезни пула накопления, синдрома Квебек. Использование нескольких агонистов агрегации в различных концентрациях позволяет диагностировать многие функциональные нарушения тромбоцитов [22].

Протромбиновое время (ПТВ) и Международное нормализованное отношение (МНО) используются для оценки коагулопатии и тяжести повреждения печеночной ткани. Однако эти показатели могут иметь существенные внутри- и межлабораторные различия даже у одного и того же пациента. В исследовании M.J. Kovacs и др. (1994) было показано, что при патологии печени различные тромбопластины могут давать существенный разброс МНО в одних и тех же образцах плазмы [20]. K.W.E. Denson и др. (1999) у больных с печеночно-клеточной недостаточностью получили 25% разницу в МНО при использовании человеческого и кроличьего тромбопластинов [9]. Метод определения ПТВ по Quick у пациентов с патологией печени может быть менее пригодным, чем определение ПТВ по Owren [14].

Время свертывания крови обычно остаются в пределах нормы длительное время, пока уровни факторов свертывания крови не снизятся до 30-40% от нормы. Удлинение ПТВ при нормальном значении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) свидетельствует об изолированном дефиците фактора VII, который влияет только на ПТВ. По мере прогрессирования основного заболевания происходит увеличение как ПТВ, так и АЧТВ, что отражает более глубокий дефицит витамин-К-зависимых факторов свертывания. Однако удлинение АПТВ может быть нивелировано при повышении уровня фактора VIII [27].

В исследовании S.A. Siddiqui и др. (2011) удлинение ПТВ ассоциировалось с желудочно-кишечными кровотечениями в 72% случаев, а увеличенное АЧТВ — в 70% наблюдений [31]. Несмотря на это, относительный риск развития кровотечений при выявлении пролонгированных ПТВ и АЧТВ был невысок — 1,02 (0,49-2,10) для ПТВ и 0,83 (0,47-1,145) для АЧТВ.

Уровень фибриногена в крови при компенсированном заболевании печени может быть нормальным или даже повышенном. Уменьшение концентрации фибриногена ниже 0,80 г/л значительно удлиняет результаты скриннинговых клоттинговых тестов вследствие неспособности формирования детектируемого фибринового сгустка, который является конечной точкой при выполнении этих анализов.

Синтез неполноценного фибриногена при патологии печени также может явиться причиной удлинения лабораторных клоттинговых тестов. Диагностика дисфибриногенемий базируется на исследовании свертывания

плазмы крови с использованием ядовых тестов — тромбиноподобных ферментов змеиных ядов (эхитокс, анцистрон, рептилаза, арвин и др.). В отличие от тромбина, эти реагенты отщепляют от фибриногена только пептиды А и не активируют фактор XIII [28]. При функционально полноценном фибриногене и отсутствии дефектов протромбина использование ядовых тестов приводит к быстрому и полноценному образованию сгустка фибрина. Удлинение времени свертывания в этих тестах указывает на состояние, связанное с гипофибриногенемией, дисфибриногенемией, действием гепарина или наличием в кровотоке больших количеств растворимых фибрин-мономерных комплексов и/или продуктов деградации фибриногена.

Гиперфибринолиз диагностируется у 30-40% больных с заболеваниями печени, и его выраженность коррелирует с тяжестью основного заболевания [6]. Повышение фибринолитической активности крови чаще отмечается у лиц с умеренной и тяжелой печеночной недостаточность, но редко выявляется у компенсированных пациентов. Данное состояние развивается в результате образования неполноценного фибринового сгустка вследствие дисфибриногенемии, недостаточности активности фактора XIII, который становится более восприимчивым к деградации плазмином при увеличении уровня тканевого активатора плазминогена. Снижение активностей ингибитора активатора плазминогена 1 типа и а2-антиплазмина приводит к вторичной активации фибринолиза [10].

Для выявления гиперфибринолиза используют лизис эуглобулинового сгустка, плазменные уровни Д-димера и продуктов деградации фибриногена, концентрацию тканевого активатора плазминогена, а также метод тромбоэластографии.

Для диагностики недостаточности естественных антикоагулянтов, и в первую очередь АТ III, используют определение их уровней активности (функциональный тест) и концентрации антикоагулянта в крови. Так как даже значительное снижение уровня АТ III при его функциональной полноценности не приводит к каким-либо осложнениям, в клинической практике наиболее часто определяют его активность в плазме крови.

Гемостатические нарушения при патологии печени взаимосвязаны с различными клинико-биохимическими синдромами патологии печени [1]. Так плазменные уровни тромбомодулина, Р-тромбоглобулина, тканевого активатора плазминогена при хроническом гепатите и показатели эндотелина-1, Р-тромбоглобулина, АТ III, активности и содержания ТАП, PAI-1 в случаях цирроза печени были сопряжены с выраженностью цитолитического синдрома. При тяжелом мезенхимально-воспалительном синдроме содержание в крови эндотелина-1, тромбоцитов, Р-

тромбоглобулина, АТ III, тканевого активатора плазминогена, время ХПа-зависимого фибринолиза изменялись более выражено, чем при компенсированной стадии патологии печени или умеренно выраженной декомпенсации.

Холестатический синдром сопровождается увеличением значений ПТВ, тканевого активатора плазминогена и более низкими уровнями АТ III и протеина С у больных циррозом печени, тогда как при хроническом гепатите аналогичная динамика регистрировалась только в отношении содержания тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1 типа.

Прогностически тяжелые варианты цирроза печени характеризуются максимальными показателями эндотелина-1, тромбомодулина, Р-тромбоглобулина, ПТВ, АЧТВ, тромбинового времени, активности и содержания тканевого активатора плазминогена, длительности Х11а-зависимого фибринолиза, D-димера, а также минимальными величинами количества тромбоцитов, АТ III, протеина С и плазминогена.

Таким образом, больные с заболеваниями печени, особенно на конечных стадиях печеночной недостаточности, имеют разнообразные гемостатические дефекты, которые затрагивают все звенья системы гемостаза, и тяжесть которых зависит от степени повреждения печени. Такие пациенты имеют узкую полосу поддержания гемостатического баланса, и существующие равновесие легко может трансформироваться в гипо- или гиперкоагуляцию. Как правило, эти нарушения сопровождаются повышенной кровоточивостью, но у некоторых больных развитие синдрома внутрисосудистой коагуляции может приводить к тромботическим эпизодам. Своевременное лабораторное выявление имеющихся дефектов системы гемостаза способствует предотвращению как геморрагических, так и тромботических осложнений, улучшать качество жизни пациентов и результаты лечения основного заболевания.

1. Корой П.В. Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени. // Автореф. докт. мед. наук. — Ставрополь, 2010. — 41 с.

2. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V. et al. Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. // J. Hepatol. — 2004. — vol. 40. — p. 736-741.

3. Bolognesi M., Boscato N. Spleen and liver cirrhosis. Relationship between splenic enlargement and portal hypertension in patients with cirrhosis. / In: New developments in liver cirrhosis research. Chen T.M. (ed.). // NY. — 2006. — р. 4968.

4. Bustios C., Roman R., Davalos M., Zumaeta E. Prognosis factors in acute hepatic insufficiency. // Rev. Gastroenterol. Peru. — 2007. — vol. 27(1). — p. 25-30.

5. Cahill P.A., Redmond E.M., Sitzmann J.V. Endothelial dysfunction in cirrhosis and portal hypertension. // Pharmacol. Ther. — 2001. — vol. 89. — p. 273293.

6. Caldwell S.H., Hoffman M., Lisman T. et al. Coagulation disorders and hemostasis in liver disease: pathophysiology and critical assessment of current management. // Hepatology. — 2006. — vol. 44. — p. 1039-1046.

7. Chen J., Duan Z.P., Bai L. et al. Changing characteristic of blood coagulation factors and their correlation with blood coagulation status in different hepatic diseases. // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. — 2012. — vol. 20(3). — p. 206-210.

8. Colucci M., Binetti B.M., Branca M.G. et al. Deficiency of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in cirrhosis is associated with increased plasma fibrinolysis. // Hepatology. — 2003. — vol. 38. — p. 230-237.

9. Denson K.W.E., Reed S.V., Haddon M.E. et al. Comparative Studies of rabbit and human recombinant tissue factor reagents. // Thromb. Res. — 1999. -vol. 94. — p. 255-261.

10. Ferro D., Celestini A., Violi F. Hyperfibrinolysis in liver disease. // Clin. Liver Dis. — 2009. — vol. 13(1). — p. 21-31.

11. Fimognari F.L., De Santis A., Piccheri C. et al. Evaluation of D-dimer and factor VIII in cirrhotic patients with asymptomatic portal venous thrombosis. // J. Lab. Clin. Med. — 2005. — vol. 146(4). — p. 238-243.

12. Fiore L., Levine J., Deykin D. Alterations of hemostasis in patients with liver disease. / In: Hepatology: a textbook of liver disease, 2nd edition, eds. Zakim and Boyer. // 1990. — vol.1 — chapt. 22. — p. 546-571.

13. Hollestelle M.J., Poyck P.P., Hollestelle J.M. et al. Extra-hepatic factor VIII expression in porcine fulminant hepatic failure. // J. Thromb. Haemost. — 2005. -vol. 3(10). — p. 2274-2280.

14. Horsti J. Comparison of Quick and Owren prothrombin time with regard to the harmonisation of the International Normalised Ratio (INR) system. // Clin. Chem. Lab. Med. — 2002. — vol. 40. — p. 399-403.

15. Hu K.Q., Yu A.S., Tiyyagura L. et al. Hyperfibrinolytic activity in hospitalized cirrhotic patients in a referral liver unit. // Am. J. Gastroenterol. -2001. — vol. 96. — p .1581-1586.

16. Joist J.H. AICF and DIC in liver cirrhosis: expressions of a hypercoagulable state. // Am. J. Gastroenterol. — 1999. — vol. 94. — p. 2801-2803.

17. Kelly D.A., Summerfield J.A. Hemostasis in liver disease. // Semin. Liver Dis. — 1987. — vol. 7(3). — p. 182-191.

18. Kemkes-Matthes B., Matthes K.J. Protein Z, a new haemostatic factor, in liver diseases. // Haemostasis. — 1995. — vol. 25(6). — p . 312-316.

19. Kotronen A., Joutsi-Kortonen L., Sevastianova K. et al. Increased coagulation factor VIII, IX, XI and XII activities in non-alcoholic fatty liver disease. // Liver Int. — 2011. — vol. 31(2). — 176-183.

20. Kovacs M.J., Wong A., MacKinnon K. et al. Assessment of the validity of the INR system for patients with liver impairment. // Thromb. Haemost. — 1994. -vol. 71. — p. 727-730.

21. Math S.K., Sanders M.A., Hollesead S.C. Unexpected laboratory diagnosis: Acquired dysfibrinogenemia in a bleeding patient with liver disease. // MLO Med. Lab. Obs. — 2010. — vol. 42(10). — p. 30, 32, 34.

22. Moffat K.A., Ledford-Kraemer M.R., Nichols W.L. North American specialized coagulation laboratory association. Variability in clinical laboratory practice in testing for disorders of platelet function // Thromb. Haemost. — 2005. -vol. 93. — p. 549-553.

23. Oka K., Tanaka K. Intravascular coagulation in autopsy cases with liver diseases. // Thromb. Haemost. — 1979. — vol. 42. — p. 564-570.

24. Papatheodoridis G.V., Papakonstantinou E., Andrioti E. et al. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. // Gut. — 2003. -vol. 52. — p. 404-409.

25. Pereira S.P., Langley P.G., Williams R. The management of abnormalities of hemostasis in acute liver failure. // Semin. Liver Dis. — 1996. — vol. 16(4). — p. 403414.

26. Pradella P., Bonetto S., Turchetto S. et al. Platelet production and destruction in liver cirrhosis. // J. Hepatol. — 2011. — vol. 54(5). — p. 894-900.

27. Rapaport S.I. Coagulation problems in liver disease. // Blood Coagul. Fibrinolysis. — 2000. — vol. 11(Suppl. 1). — p. S69-S74.

28. Roberts H.R., Stinchcombe T.E., Gabriel D.A. The dysfibrinogenemias // Br. J. Haematol. — 2001. — vol. 114. — p. 249-257.

29. Romero Gomez M., Suarez Garcia E., Lopez Lacomba D. et al. Antiphospholipid antibodies are related to portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis. // J. Clin. Gastroenterol. — 2000. — vol. 31. — p .237-240.

30. Senzolo M., Burra P., Cholongitas E. et al. New insights into the coagulopathy of liver disease and liver transplantation. // World J. Gastroenterol. -2006. — vol. 12. — p. 7725-7736.

31. Siddiqui S.A., Ghani M.H., Memon M.A. et al. Coagulation abnormalities in patients with chronic liver disease in Pakistan. // J.P.M.A. — 2011. — vol. 61. — p. 363-367.

32. Tacke F., Fieldler K., von Depka M. et al. Clinical and prognostic role of plasma coagulation factor XIII activity for bleeding disorders and 6-year survival in patients with chronic liver disease. // Liver Int. — 2006. — vol. 26(2). — p. 173181.

33. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Association between low-grade disseminated intravascular coagulation and endotoxemia in patients with liver cirrhosis. // Gastroenterology. — 1995. — vol. 109. — p. 531-539.

34. Violi F., Ferro D., Basili S. et al. Prognostic value of clotting and fibrinolytic systems in a follow-up of 165 liver cirrhotic patients. // Hepatology. — 1995. — vol. 22. — p. 96-100.

Vukovich T., Teufelbauer H., Fritzen M. et al. Hemostasis activation in patients with liver cirrhosis. // Thromb. Res. — 1995. — vol. 77(3). — p. 271-278.

источник

Механизмы нарушений свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следствием изменений пути как об­разования фибрина, так и его распада — фибри­нолиза (рис. 4-2, табл. 4-1). Об изменениях коли­чества и функций тромбоцитов говорилось в пре­дыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмотря на всю их сложность, ста­новится гипокоагуляция, что требует терапевтичес­кого вмешательства в случае кровотечения или при планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свёртывающей системы, за исключе­нием фактора Виллебранда и фактора VIII С. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторы II, VII, IX и X, а также лабильный фактор V, фак­тор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Т1/2 всех перечисленных выше белков системы свёр­тывания очень короткий. Отсюда следует, что ост­рый некроз печёночных клеток может быстро при­вести к снижению уровня этих белков. Наиболее заметно падает концентрация фактора VII, ^ ко­торого составляет 100-300 мин.

Рис. 4-2. Нормальные пути свёртывания крови (а) и фиб­ринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП — ингибитор активатора плазминогена; АП — антиплазмин.

Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на ге­мостаз

Снижение синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения печенью активированных фак­торов свёртывания

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов нарушение функции тромбоцитов

Витамин К — жирорастворимый витамин, вы­рабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако сни­жение его концентрации может быть также обус­ловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К-зависимые белки син­тезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фер­мента карбоксилазы трансформироваться в g -карбоксиглутаминовую кислоту. Для функциониро­вания карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой кон­версии. При холестазе парентеральная замести­тельная терапия витамином К быстро (в течение 24—48 ч) восстанавливает до нормы протромби­новое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием бо­лезни печени, протромбиновое время может улуч­шиться, но не нормализуется.

Ингибиторы, влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III, белки С и S и кофактор II гепа­рина. Белки С и S являются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недоста­точности [18] и циррозе печени [2] количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточ­ность не приводит к тромбозам, возможно, вслед­ствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образо­ванием структурно и функционально неполноцен­ных белков и факторов свёртывания. Особенно ча­сто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживается дисфибриногенемия. Фибриноген может содержать из­быток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Ано­малии фибриногена у многих больных с заболева­ниями печени вызывают увеличение протромби­нового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбо­пластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нор­мальным содержанием фибриногена и при отсут­ствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаружи­вается усиление фибринолитической активности. В 1914 г. Гудпасчер впервые описал ускоренный ли­зис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингиби­торы плазмина, такие как a 2-антиплазмин и ин­гибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртыва­ния (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D-димеров) [35]. Считает­ся, что повышение активности ТАП-1, относи­тельно активности ингибитора ТАП-1 и a 2-антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и при­знаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС-синдром) у больных с цир­розом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплекс­ные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочета­ющихся с ДВС-синдромом. Результаты исследова­ния тромбин-антитромбиновых комплексов, раство­римого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер) позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24]. К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Независимо от исходного состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития развёрнутого ДВС-синдрома по сравне­нию с больными с нормальной функцией печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной ги­потензии [6].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое ко­личество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибри­нолиз, вызванный введением активаторов плазми­ногена, обусловливает коагулопатию [31], которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тром­бозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29], снижением уров­ня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С и S ) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий на­рушение свёртывания крови у больных с пораже­нием печени и жёлчных путей, — исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогности­ческое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определя­ют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплек­са, но и факторов XI и XII.

Необходимость исследования отдельных факто­ров свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора V является прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточ­ностью. Так, у больных с печёночной недостаточ­ностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора V ниже 10% при поступ­лении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII (содержание его по­вышено при заболевании печени) и V при поступ­лении также представляет клиническую ценность.

Исследуют также количество тромбоцитов. Оп­ределение времени кровотечения позволяет оце­нить роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, сни­жения уровня фибриногена ниже 1 г/л, увеличе­ния количества продуктов деградации фибрино­гена более 100 мкг/л и тромбоцитопении менее 100•10 9 /л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10 мг/сут в течение 3 дней. Эффект наступает при­мерно через 3 ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасы­вания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимуще­ственно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёл­чных кислот и введение витамина К, часто умень­шает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ бо­лее чем на 3 с (международное нормированное от­ношение — MHO 1.2) после внутримышечного введения витамина К, является противопоказани­ем к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры не­обходимы, нарушение свёртывания можно умень­шить введением свежезамороженной плазмы, ко­торая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2). Однако даже у больных с показателя­ми П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее 17 с и количество тромбоцитов более 30•10 9 /л), может отмечаться увеличение времени кровотече­ния [3]. Анализ методом множественной линей­ной регрессии показывает, что время кровотече­ния независимо коррелирует с уровнем сыворо­точного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии ви­тамином К,, необходимость в других мероприяти­ях по восстановлению нормальной функции свёр­тывающей системы отсутствует. Трансфузия кон­сервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIII и X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма — бо­гатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин, аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени крово­течения и ЧТВ ( но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIII и фактора Виллебранда. Ин­фузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хронически­ми заболеваниями печени [5 J .

Лечение ДВС-синдрома осуществляют путём ус­транения факторов, запускающих его развитие, та­ких как инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её нет, пе­реливают эритроцитную массу и свежезаморожен­ную плазму. Течение ДВС-синдрома обычно не­тяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как правило, не возникает.

При тромбоцитопении используют концентра­ты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у боль­ного с тяжёлой тромбоцитопенией.

Предоперационные нарушения свёртывания кро­ви являются следствием поражения печени. Эти на­рушения, а также операционная кровопотеря слу­жат основанием для проведения заместительной те­рапии 20 дозами эритроцитной массы и 15 дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41. Во время хи­рургического вмешательства активируются процес­сы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеопе­рационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской пе­чени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации мо­жет развиться выраженная дефибринация с после­дующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2. Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбо­цитов

Полное воздержание от приёма ал­когольных напитков не менее чем в течение недели до вмешательства Внутримышечные инъекции вита­мина К по 10 мг

Переливание свежезамороженной плазмы Переливание тромбоцитной масы

источник

© 2024 Печень и почки