Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно сосудистый риск

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Обзор посвящен взаимосвязи атеросклероза и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП рассматривается как печеночная манифестация и компонент метаболического синдрома. Приводятся данные, подтверждающие роль НАЖБП как независимого предиктора атеросклеротического поражения сосудов и увеличения сосудистой жесткости, в частности у больных низкого сердечно-сосудистого риска. Рассматриваются возможные общие механизмы патогенеза НАЖБП и атеросклероза. Обосновывается целесообразность оценки состояния сосудистой стенки у больных с НАЖБП без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний для своевременного начала мероприятий по предотвращению сердечно-сосудистых осложнений. Начинать профилактические мероприятия необходимо с таких универсальных методов, как правильное питание, достаточная физическая активность и нормализация массы тела. На примере исследования The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation показано, что прием статинов снижает не только сердечно-сосудистый риск, но и риск развития осложнений НАЖБП. Рассматривается роль гепатопротекторов в терапии дислипидемий у больных с НАЖБП. Так, целесообразно применение эссенциальных фосфолипидов, например Эссенциале ® форте Н, которые способствуют нормализации липидного спектра крови, показателей перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз, сосудистая стенка, гепатопротекторы, Эссенциале ® форте Н.

Для цитирования: Смирнова М.Д. Неалкогольная жировая болезнь печени — неучтенный фактор риска атеросклероза // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №4. С. 8-11

Non-alcoholic fatty liver disease as an unaccounted risk factor for atherosclerosis
Smirnova M.D.

Research Institute of Clinical Cardiology «National Medical Research Center Of Cardiology», Moscow

A review is devoted to the interrelation between atherosclerosis and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD is considered as a hepatic manifestation and a metabolic syndrome. The article provides data confirming the role of NAFLD as an independent predictor of the atherosclerotic vascular disease and an increase of vascular stiffness, in particular in patients with low cardiovascular risk. Possible common mechanisms of pathogenesis of these two diseases are considered. The article confirms the need to assess the state of the vascular wall in NAFLD patients without diagnosed cardiovascular diseases (CVD) for taking prompt measures to prevent cardiovascular complications. The preventive measures should include first of all such universal methods as a proper diet, sufficient physical activity and normalization of body weight. The research conducted by The Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) showed that administration of statins reduces not only cardiovascular risk, but also the risk of complications of NAFLD. The role of hepatoprotectors in the therapy of dyslipidemia in patients with NAFLD is considered. So it is advisable to use essential phospholipids, for example Essentiale ® forte N, to normalize the blood lipids, parameters of lipid peroxidation and antioxidant support network.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, atherosclerosis, vascular wall, hepatoprotectors, Essentiale ® forte N.
For citation: Smirnova M.D. Non-alcoholic fatty liver disease as an unaccounted risk factor for atherosclerosis // RMJ. Medical Review. 2018. № 4. P. 8–11.

Обзор посвящен взаимосвязи атеросклероза и неалкогольной жировой болезни печени. Приводятся данные, подтверждающие роль неалкогольной жировой болезни печени как независимого предиктора атеросклеротического поражения сосудов и увеличения сосудистой жесткости, в частности у больных низкого сердечно-сосудистого риска.

В 2007 г. под руководством академика РАМН В.Т. Ивашкина было проведено самое крупное в мире эпидемиологическое открытое многоцентровое рандомизированное проспективное наблюдательное исследование DIREG_L_01903 [12]. Было обследовано более 30 тыс. пациентов. У 26,1% из них на основании анамнеза, лабораторных данных и ультразвукового исследования печени была выявлена НАЖБП. При этом у 27,8% больных с НАЖБП были жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, что позволило рассматривать НАЖБП как фактор риска кардиоваскулярных заболеваний.

За последние годы несколько исследований, проведенных в разных странах, выявили связь между стеатозом печени и атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Несколько исследований «случай-контроль» и кросс-секторальных исследований [13–17] показали взаимосвязь между НАЖБП и толщиной комплекса интима-медиа (ТКИМ) брахиоцефальных артерий, раннего предиктора ССО.
Случайное выявление стеатоза печени может свидетельствовать о наличии субклинического атеросклероза брахиоцефальных артерий. В итальянском исследовании [18] наличие стеатоза ассоциировалось с большей ТКИМ даже при введении поправки на наличие ожирения и самых распространенных факторов риска ССО. Атеросклероз брахиоцефальных артерий выявлен у 57,8% больных с НАЖБП, тогда как в группе контроля — лишь у 37,5% (р=0,02). НАЖБП повышала риск обнаружения бессимптомных атеросклеротических бляшек на 85% (ОШ 1,85).
НАЖБП ассоциируется и с увеличением сосудистой жесткости. Так, исследование, проведенное в Балтиморе, показало 42% возрастание риска увеличения скорости пульсовой волны (СПВ) у больных с НАЖБП, независимо от ИМТ, охвата талии, курения, СД 2-го типа и АГ [19].
Еще одно исследование [20] подтвердило роль НАЖБП как независимого фактора риска быстрого увеличения СПВ при динамическом наблюдении у больных с метаболическим синдромом, по данным пошагового регрессионного анализа в моделях, включающих известные факторы риска (для мужчин β=0,843; р ® форте Н) или препаратами урсодезоксихолевой кислоты.
Эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) оказывают антиоксидантное и противовоспалительное действие, способны восстанавливать целостность клеточных мембран [3]. По некоторым данным, у больных с НАЖБП они уменьшают выраженность стеатоза печени (по данным УЗИ) и снижают уровень активности сывороточных трансаминаз.
В зависимости от соотношения количества линолевой и линоленовой кислот у препаратов ЭФЛ могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполипидемические). Подтверждение благоприятного долгосрочного эффекта пероральной лекарственной формы ЭФЛ в лечении стеатоза печени получено в пяти рандомизированных исследованиях [31–35]. Фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале ® форте Н, регулируют метаболизм липопротеинов, перенося нейтральные жиры и холестерин к местам окисления, главным образом это происходит за счет повышения способности липопротеинов высокой плотности связываться с холестерином. Применение Эссенциале ® форте Н в терапевтической дозе по 2 капсулы 3 р./день в течение 2-х месяцев по 2–3 курса в год, по данным отечественных исследователей [28], способствует нормализации липидного спектра крови и баланса прооксидантных и антиоксидантных механизмов. Длительное применение ЭФЛ предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование заболевания [28]. При сочетании НАЖБП и СД 2-го типа одновременное назначение ЭФЛ и метформина способствует нормализации активности аминотрансфераз, уменьшению выраженности гипертриглицеридемии и снижению уровня ЛПНП [34, 35]. Первое в России наблюдательное многоцентровое исследование по оценке практики назначения препарата Эссенциале ® форте Н LIDER, выполненное в соответствии с современными международными стандартами, показало высокую удовлетворенность клинической эффективностью терапии и хороший профиль безопасности препарата при использовании в рекомендованных дозах (1800 мг/сут) и режиме (по 2 капсулы 3 р./день) в течение 12 нед. в условиях реальной практики [36].

Только для зарегистрированных пользователей

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

В литературном обзоре представлены современные сведения о возможности формирования нарушений ритма, таких как фибрилляция предсердий, удлинение интервала QTc, желудочковые аритмии и блокада ножек пучка Гиса у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Показана широкая распространенность ожирения и НАЖБП во всем мире. Описаны возможные патогенетические механизмы формирования нарушений сердечного ритма у пациентов с НАЖБП, возможное участие целого ряда факторов, связанных с метаболическим синдромом, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста бета, эндотелин-1 в формировании ультраструктурных изменений в кардиомиоцитах, повышении дифференциации фибробластов и развитии фиброза в миокарде, что приводит к формированию нарушений сердечного ритма. Отмечена связь толщины эпикардиального жирового слоя с прогрессированием инсулинорезистентности, повышенным риском кардиальных катастроф и прогрессированием НАЖБП. Показано, что у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа отмечаются аналогичные механизмы формирования нарушений сердечного ритма, как и у больных НАЖБП без СД, и даже факторы, ассоциированные с СД, не оказывают значимого влияния на возникновение нарушений ритма сердца.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, нарушения сердечного ритма, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QTc, желудочковые аритмии.

Для цитирования: Ахмедов В.А. Неалкогольная жировая болезнь печени и вероятность развития нарушений сердечного ритма // РМЖ. 2017. №20. С. 1486-1488

Non-alcoholic fatty liver disease and probability of development of heart rate diseases
Akhmedov V.A.

Omsk State Medical University

The review presents modern information on the possibility of the formation of rhythm disturbances, such as atrial fibrillation, prolongation of the QTc interval, ventricular arrhythmias and HBB in patients with non-alcoholic fatty liver disease. The article shows a world-wide prevalence of obesity and non-alcoholic fatty liver disease. Possible pathogenetic mechanisms of the formation of cardiac arrhythmias in patients with non-alcoholic fatty liver disease are considered. The article describes possible involvement of a number of factors associated with the metabolic syndrome, such as C reactive protein, tumor necrosis factor alpha, interleukin-6, transforming growth factor beta, endothelin -1 in the formation of ultrastructural changes in cardiomyocytes, increase in fibroblasts differentiation and myocardium fibrosis, which serves as a risk factor for the formation of cardiac arrhythmias. There is a connection between the thickness of epicardial fat layer and the progression of insulin resistance, increased risk of cardiac accidents and nonalcoholic fatty liver disease. It is shown that in patients with type 2 diabetes mellitus, the mechanisms of cardiac arrhythmias are similar to those in patients with nonalcoholic fatty liver disease without diabetes mellitus, and even factors associated with diabetes mellitus did not have such a significant influence on the occurrence of cardiac rhythm disturbances.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, heart rhythm disturbances, atrial fibrillation, QTc interval elongation, ventricular arrhythmias.
For citation: Akhmedov V.A. Non-alcoholic fatty liver disease and probability of development of heart rate diseases // RMJ. 2017. № 20. P. 1486–1488.

Статья посвящена вероятности развития нарушений сердечного ритма при неалкогольной жировой болезни печени

Только для зарегистрированных пользователей

источник

Рассмотрены факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени, первичная и фторичная формы заболевания, подходы к диагностике стеатоза и фиброза печени, общие принципы лечения пациентов, включая диетотерапию, воздействие на метаболический сндром

Factors of non-alcoholis fatty disease of liver development risk have been analyzed, as well as primary and secondary forms of disease, approaches to diagnostic of steatosis hepatis and fibrosis, general principles of treatment including diet therapy, metabolic syndrome effect, gastroprotectors application.

Неалкогольный стеатоз печени (неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), жировая дистрофия печени, жировая печень, жировая инфильтрация) — первичное заболевание печени или синдром, формируемый избыточным накоплением жиров (преимущественно триглицеридов) в печени. Если рассматривать эту нозологию с количественной точки зрения, то «жир» должен составлять не менее 5–10% веса печени, или более 5% гепатоцитов должны содержать липиды (гистологически) [1].

Если не вмешиваться в течение болезни, то в 12–14% НАЖБП трансформируется в стеатогепатит, в 5–10% случаев — в фиброз, в 0–5% фиброз переходит в цирроз печени; в 13% случаев стеатогепатит сразу трансформируется в цирроз печени [2].

Эти данные позволяют понять, почему эта проблема на сегодняшний день вызывает всеобщий интерес, если при этом будут ясны этиология и патогенез, то будет понятно, как наиболее эффективно лечить эту часто встречаемую патологию. Уже сейчас понятно, что у части больных это может оказаться болезнью, а у части — симптомом или синдромом.

Признанными факторами риска развития НАЖБП являются:

  • ожирение;
  • сахарный диабет 2-го типа;
  • голодание (резкое снижение веса > 1,5 кг/неделю);
  • парентеральное питание;
  • наличие илеоцекального анастомоза;
  • избыточный бактериальный рост в кишечнике;
  • многие лекарственные препараты (кортикостероиды, антиаритмические препараты, противоопухолевые, нестероидные противовоспалительные препараты, синтетические эстрогены, некоторые антибиотики и многие другие) [3–5].

Перечисленные факторы риска НАЖБП показывают, что значительная часть их является компонентами метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов (гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью — сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия, подагра, НАЖБП). МС составляет основу патогенеза многих сердечно-сосудистых заболеваний и указывает на тесную связь их с НАЖБП. Таким образом, круг заболеваний, который формирует НАЖБП, заметно расширяется и включает не только стеатогепатит, фиброз, цирроз печени, но и артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. По крайней мере, если прямые связи этих состояний требуют дальнейшего изучения доказательной базы, их взаимное влияние несомненно [6].

Эпидемиологически различают: первичную (метаболическую) и вторичную НАЖБП. К первичной форме относят большинство состояний, развивающихся при различных метаболических расстройствах (они перечислены выше). К вторичной форме НАЖБП относят состояния, которые формируются: алиментарными нарушениями (переедание, голодание, парентеральное питание, трофологическая недостаточность — квашиоркор); лекарственными воздействиями и взаимоотношениями, которые реализуются на уровне печеночного метаболизма; гепатотропными ядами; синдромом избыточного бактериального роста кишечника; заболеваниями тонкой кишки, сопровождаемыми синдромом нарушенного пищеварения; резекцией тонкой кишки, тонкотолстокишечным свищом, функциональной недостаточностью поджелудочной железы; болезнями печени, в т. ч. и генетически детерминированными, острой жировой болезнью беременных и др. [7–9].

Если врач (исследователь) располагает морфологическим материалом (биопсия печени), то морфологически различают три степени стеатоза:

  • 1-я степень — жировая инфильтрация 66% гепатоцитов в поле зрения.

Приведя морфологическую классификацию, мы должны констатировать, что эти данные носят условный характер, так как процесс никогда не носит равномерно-диффузного характера, и в каждый конкретный момент мы рассматриваем ограниченный фрагмент ткани, и уверенности в том, что в другом биоптате мы получим то же самое, нет, и, наконец, 3-я степень жировой инфильтрации печени должна была бы сопровождаться функциональной печеночной недостаточностью (хотя бы по каким-либо компонентам: синтетическая функция, дезинтоксикационная функция, билиарная состоятельность и др.), что практически не свойственно НАЖБП.

В вышеизложенном материале показаны факторы и состояния метаболизма, которые могут участвовать в развитии НАЖБП, а в качестве современной модели патогенеза предложена теория «двух ударов»:

первый — развитие жировой дистрофии;
второй — стеатогепатит.

При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК), при этом развивается стеатоз печени (первый удар). В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, а избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в гепатоците резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс — «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита. Это связано в значительной степени с тем, что функциональная способность митохондрий истощается, включается микросомальное окисление липидов в системе цитохрома, что приводит к образованию активных форм кислорода и повышению продукции провоспалительных цитокининов с формированием воспаления в печени, гибели гепатоцитов, обусловленной цитотоксическими эффектами TNF-альфа1 — одного из основных индукторов апоптоза [10, 11]. Последующие этапы развития патологии печени и их интенсивность (фиброз, цирроз) зависят от сохраняющихся факторов формирования стеатоза и отсутствия эффективной фармакотерапии.

Жировая дистрофия печени — формально морфологическое понятие, и, казалось бы, диагностика должна была бы сводиться к биопсии печени. Однако такого решения международными гастроэнтерологическими ассоциациями не принято и вопрос обсуждается. Это связано с тем, что жировая дистрофия — понятие динамическое (она может активизироваться или подвергаться обратному развитию, может носить как относительно диффузный, так и очаговый характер). Биоптат всегда представлен ограниченным участком, и трактовка данных всегда достаточно условна. Если признать биопсию как обязательный диагностический критерий, то ее нужно проводить достаточно часто; сама биопсия чревата осложнениями, а метод исследования не должен быть опаснее самой болезни. Отсутствие решения о биопсии не является отрицательным фактором, тем более что на сегодняшний день стеатоз печени это понятие клинико-морфологическое с наличием многих факторов, участвующих в патогенезе.

Из представленных выше данных видно, что диагностика может начаться на разных стадиях болезни: стеатоз → стеатогепатит → фиброз → цирроз, и в диагностический алгоритм должны входить методы, определяющие не только жировую дистрофию, но и стадию ее.

Так, на стадии стеатоза печени основным симптомом является гепатомегалия (обнаруженная случайно или при диспансерном обследовании). Биохимический профиль (аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфотаза (ЩФ), гаммаглутамилтранспептидаза (ГГТ), холестерин, билирубин) устанавливает при этом наличие или отсутствие стеатогепатита. При повышении уровня трансаминаз необходимо проведение вирусологических исследований (которые либо подтвердят, либо отвергнут вирусные формы гепатита), а также диагностика других форм гепатита: аутоиммунного, билиарного, первичного склерозирующего холангита. Ультрозвуковое исследование не только устанавливает увеличение размеров печени и селезенки, но и признаки портальной гипертензии (по диаметру селезеночной вены и размерам селезенки). Менее употребляемым (а может быть, и известным) является оценка жировой инфильтрации печени, состоящая в измерении «столба затухания», по динамике которого в разные промежутки времени можно судить о степени жировой дистрофии (рис.) (методика УЗИ описана) [12].

Более ранние модели ультразвуковых аппаратов оценивали денситометрические показатели (по динамике которых можно было судить о динамике и степени стеатоза). В настоящее время денситометрические показатели получают с помощью компьютерной томографии печени. Рассматривая патогенез НАЖБП, оценивают общий осмотр, антропометрические показатели (определение массы тела и окружности талии — ОТ). Так как МС занимает значительное место в формировании стеатоза, то в диагностике необходимо оценивать: абдоминальное ожирение — ОТ > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин; триглицериды > 150 мг/дл; липопротеины высокой плотности (ЛПВП): 130/85 мм рт. ст; индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ; гликемия натощак > 110 мг/дл; гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой 110–126 мг/дл; СД 2-го типа, инсулинорезистентность.

Представленные выше данные рекомендуются ВОЗ и Американской ассоциацией клинических эндокринологов. Важным диагностическим аспектом является также установление фиброза и его степени. Несмотря на то, что фиброз также понятие морфологическое, его определяют по различным расчетным показателям. С нашей точки зрения дискриминантная счетная шкала Bonacini, определяющая индекс фиброза (ИФ), является удобным методом, соответствующим стадиям фиброза. Мы провели сравнительное изучение расчетного показателя ИФ с результатами биопсий. Эти показатели представлены в табл. 1 и 2.

1) ИФ, оцененный по дискриминантной счетной шкале, достоверно коррелируется со стадией фиброза печени по данным пункционной биопсии;
2) изучение ИФ позволяет с высокой степенью вероятности оценить стадию фиброза и использовать его для динамического наблюдения за интенсивностью фиброзообразования у больных с хроническим гепатитом, НАЖБП и другими печеночными диффузными заболеваниями, в том числе и для оценки эффективности проводимой терапии [13].

И наконец, если проводится пункционная биопсия печени, то она назначается, как правило, в случае дифференциальной диагностики опухолевых образований, в т. ч. и очаговой формы стеатоза. При этом в ткани печени этих больных выявляются:

  • жировая дистрофия печени (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная);
  • центролобулярная (реже портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;
  • фиброз (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный) различной степени выраженности.

Диагноз НАЖБП (стеатоз печени) формулируется на основании совокупности следующих симптомов и положений:

  • ожирение;
  • МС;
  • синдром мальабсорбции (как последствия наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции тонкой кишки);
  • длительное (более двух недель парентеральное питание).

Диагностика также предполагает исключение основных печеночных нозологических форм:

  • алкогольного поражения печени;
  • вирусного поражения (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсона–Коновалова (исследуется уровень цирулоплазмина крови);
  • болезни врожденной недостаточности альфа1-антитрипсина);
  • гемахроматоза;
  • аутоиммунного гепатита;
  • лекарственного гепатита (лекарственный анамнез и отмена возможного препарата, формирующего липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)).

Таким образом, диагноз формируется с определения гепатомегалии, определения патогенетических факторов, способствующих стеатозу, и исключения других диффузных форм поражения печени.

Так как основным фактором развития неалкогольного стеатоза печени является избыточная масса тела (МТ), то снижение МТ является основополагающим условием лечения больных НАЖБП, что достигается изменением образа жизни, включающем диетические мероприятия и физическую активность, в т. ч. и в случаях, когда необходимость в снижении МТ отсутствует [14]. Диета должна быть гипокалорийной — 25 мг/кг в сутки с ограничением жиров животного происхождения (30–90 г/день) и уменьшением углеводов (особенно быстро усваиваемых) — 150 мг/сутки. Жиры должны быть преимущественно полиненасыщенными, которые содержатся в рыбе, орехах; важно употреблять не менее 15 г клетчатки за счет фруктов и овощей, а также продукты, богатые витамином А.

Помимо диеты необходимо как минимум 30 минут ежедневных аэробных физических нагрузок (плавание, ходьба, гимнастический зал). Физическая активность сама по себе снижает инсулинорезистентность и улучшает качество жизни [15].

Вторым важным компонентом терапии является воздействие на метаболический синдром и инсулинорезистентность в частности. Из препаратов, ориентированных на ее коррекцию, наиболее изучен метформин [16, 17]. При этом показано, что лечение метформином приводит к улучшению лабораторных и морфологических показателей воспалительной активности в печении. При СД 2-го типа используются инсулиновые сенситайзеры, при этом метаанализ не показал преимуществ их влияния на инсулинорезистентность [18].

Третьим компонентом терапии является исключение использования гепатотоксических лекарственных средств и препаратов, вызывающих повреждение печени (основным морфологическим субстратом этого повреждения является стеатоз печени и стеатогепатит). В этом отношении важным является сбор лекарственного анамнеза и отказ от препарата (препаратов), повреждающих печень.

Так как синдром избыточного бактериального роста (СИБР) играет важную роль в формировании стеатоза печени, то его необходимо диагностировать и проводить коррекцию (препараты с антибактериальным действием — желательно не всасывающиеся; пробиотики; регуляторы моторики, печеночные протекторы), причем выбор терапии зависит от исходной патологии, формирующей СИБР.

Не совсем корректно на сегодняшний день решается вопрос об использовании печеночных протекторов. Есть работы, показывающие их малую эффективность, есть работы, которые показывают их высокую эффективность. Создается впечатление, что их использование не учитывает стадию НАЖБП. Если есть признаки стеатогепатита, фиброза, цирроза печени, то их использование представляется обоснованным. Хотелось бы представить аналитические данные, на основании которых и в зависимости от количества факторов, участвующих в патогенезе НАЖБП, можно выбрать гепатопротектор (табл. 3).

Из представленной таблицы видно (введены наиболее употребляемые протекторы, при желании ее можно расширить, введя другие протекторы), что препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) действуют на максимальное количество патогенетических звеньев поражения печени.

Мы хотим представить результаты лечения Урсосаном больных НАЖБП. Изучено 30 больных (у 15 из них в основе лежало ожирение, у 15 — МС; женщин было 20, мужчин — 10; возраст от 30 до 65 лет (средний возраст 45 ± 6,0 лет).

Критериями отбора служили: повышение уровня АСТ — в 2–4 раза; АЛТ — в 2–3 раза; ИМТ > 31,1 кг/м 2 у мужчин и ИМТ > 32,3 кг/м 2 у женщин. Больные получали Урсосан в дозе 13–15 мг/кг веса в сутки; 15 больных в течение 2 месяцев, 15 больных продолжали прием препарата до 6 месяцев. Результаты лечения представлены в табл. 4–6.

Критерием исключения служили: вирусная природа болезни; сопутствующая патология в стадии декомпенсации; прием препаратов, потенциально способных формировать (поддерживать) жировую дистрофию печени.

2-я группа продолжала получать Урсосан в той же дозе 6 месяцев (при нормальных биохимических показателях). При этом стабилизировался аппетит, постепенно (1 кг/месяц) уменьшалась масса тела. По данным УЗИ — структура и размер печени существенно не изменились, продолжалась динамика по «столбу затухания» (табл. 6).

Таким образом, по нашим данным использование печеночных протекторов у больных НАЖБП в стадии стеатогепатита эффективно, что выражается в нормализации биохимических показателей и уменьшении жировой инфильтрации печени (по данным УЗИ — уменьшение «столба затухания» сигнала), что в целом является важным обоснованием их использования.

  1. Morrison Y. A. и др. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs // Am. Y Psychiatry. 2002. vol. 159, p. 655–657.
  2. Цит. по: Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Cous. Med. Т. 11, № 8, с. 37–39.
  3. Исаков В. А. Статины и печень: друзья или враги // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. Т. 1, № 5, 372–374.
  4. Diche A. M. NaSH: bench to bedside — lesons from aminal models. Presentation at the Session Falk Symposium 157, 2006.
  5. Lindor K. D. Jn behalf of the UDCA/NASH Study group. Ursodeoxycholic acid for treasment of nonalcocholic steatohepatitis: results of a randomized, placebo-controlled // Trial gastroenterology. 2003, 124 (Suppl): А-708.
  6. Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. 2010, № 15, с. 28–33.
  7. Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Cons. Med. Т. 11, № 8, 37–39.
  8. Буеверов А. О., Богомолов П. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. 2000, № 1, 3–8.
  9. Савельев В. С. Липидный дистресс — синдром в хирургии. Материалы 8-й открытой сессии РАМН. М. С. 56–57.
  10. Кариейро де Мура М. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001, № 3, с. 12–15.
  11. Augulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // New Engl. Y Med. 2002, vol. 346, p. 1221–1231.
  12. Соколов Л. К., Минушкин О. Н. и др. Клинико-инструментальная диагностика болезней органов гепатопанкреато-дуоденальной зоны. М., 1987, с. 30–39.
  13. Минушкин О. Н. и др. Возможности клинико-лабораторной оценки фиброза печени. В кн.: Избранные вопросы клинической медицины. Т. III. М., 2005, с. 96–102.
  14. Berrram S. R., Venter Y, Stewart R. Y. Weight loss in olese women exercise v. dietary education // S. Afr. Med. Y. 1990, 78, 15–18.
  15. Hickman Yg и др. Modest weight loss and physical activity in overweight patient with chronic liver disease result in suctaned improvements in alanine aminorransferase, fasting insulin, and guality of life // Gut. 2004, 53, 413–419.
  16. Bugianesi E. et al. A randomized controlled trial of merformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcogolic fatti liver disease // Am. G. gastroenterol. 2005, vol. 100, № 5 б, т. 1082–1090.
  17. Uygun A. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatogepatitis // Phormacol Ther. 2004, vol. 19, № 5, p. 537–544.
  18. Augelico F. et al. Drugs improving insulin resistance for non — alcogolic fatti liver disease and/or njn alcogolic steatogepatitis // Cochrane Database Syst Rev. 2007. CD005166.

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

источник

Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечно-сосудистых «катастроф» у больных артериальной гипертензией

Наличие у больного артериальной гипертензией поражения печени по типу неалкогольной жировой болезни печени является существенным ассоциированным клиническим состоянием, которое должно учитываться при стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений, пов

Presence of hepatic affection by the type of non-alcohol fat hepatic disease in patients suffering from arterial hypertension is a significant associated clinical state which should be taken to account in in risk assessment of cardiovascular complications, and which increases it to the highest level.

Артериальная гипертензия (АГ) является широко распространенным заболеванием, которым страдает до 40% населения России [1]. При этом в последнее время значительно увеличилась частота диагностики сопутствующей АГ неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) — 23–58%, а у лиц с избыточной массой тела эта патология наблюдается в 74–100% [2, 3]. Основными факторами риска НЖБП, помимо ожирения, являются сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия (гипертриглицеридемия), возраст старше 40 лет, женский пол, прием некоторых лекарственных средств (эстрогенов, глюкокортикоидов, антагонистов кальция, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, амиодарона, тетрациклина и др.), низкобелковая диета, быстрое снижение массы тела, заболевания кишечника [4–7].

У пациентов, страдающих АГ и НЖБП, часто наблюдается нестабильное течение АГ с эпизодами гипотензии, отмечается недостаточная эффективность проводимой гипотензивной терапии [8, 9]. В итоге наличие НЖБП у больного с АГ, как известно, увеличивает риск смертности от сердечно-сосудистых осложнений в 3–5 раз [8, 10, 11].

В 2013 г. в стратификацию риска АГ, согласно мнению ведущих экспертов Европейского общества кардиологов и общества по изучению АГ, вошла, кроме ведущих факторов риска (пол и возраст, отягощенная наследственность, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе, стрессы, курение, алкоголь) и ассоциированных сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая болезнь почек (ХБП) выше 3-й стадии. Однако про сочетание АГ с НЖБП в указанном документе упоминаний не было.

Одним из ключевых факторов, лежащих в основе патогенетического механизма взаимосвязи этих нозологий, является развитие системной эндотелиальной дисфункции (ЭД) [12–15].

Известно, что эндотелий сосудов представляет гормонально активную ткань, играющую ведущую роль в регуляции тонуса сосудов и их проницаемости, свертываемости крови, адгезии лейкоцитов и ремоделировании сосудов [14, 16]. При этом строение эндотелия печеночных синусоидов уникально. В отличие от других сосудов, синусоидальные эндотелиоциты не имеют базальной мембраны, а фиксируются боковыми контактами, образуя своеобразное «сито», через которое проходят определенные вещества [5].

В настоящее время активно обсуждаются две гипотезы развития эндотелиопатии при НЖБП, связанные с инсулинорезистентностью (ИР) тканей [4, 16–18].

Одной из основных гипотез является положение о том, что первичным дефектом, лежащим в основе ИР, является дисфункция эндотелиальных клеток сосудов [12]. Это обусловлено тем фактом, что процесс соединения с инсулиновыми рецепторами требует прохождения инсулина через эндотелиальную выстилку в межклеточный матрикс, следовательно, при ее повреждении транспорт инсулина нарушается, усугубляя проявления ИР.

Второе предположение состоит в том, что ЭД является следствием ИР и вторична по отношению к последней. Гипотеза находит подтверждение в эффектах гипергликемии, результатом которой является: стимуляция протеинкиназы С в эндотелиоцитах, что повышает проницаемость сосудистой стенки для белков и блокирует нормальную эндотелий-зависимую дилатацию сосудов, активируя перекисное окисление липидов (ПОЛ), продукты которого в свою очередь угнетают вазодилатирующую способность эндотелиальной выстилки [16].

При этом функциональная перестройка эндотелия под воздействием патогенетических факторов развивается стадийно [19, 20].

  • I стадия ЭД — повышение синтетической активности эндотелиоцитов.
  • II стадия ЭД — развитие дисбаланса секреции факторов, регулирующих сосудистый тонус, систему гемостаза и перицеллюлярного взаимодействия, реализующегося в сбое естественной барьерной функции эндотелиальной выстилки с формированием повышенной ее проницаемости для различных компонентов плазмы. В печени это реализуется повышением воздействия агрессивных факторов на синусоидальную мембрану гепатоцитов.
  • III стадия — дистрофия и истощение эндотелиальных клеток с ускоренным развитием апоптоза и слущиванием их в просвет синусоида, с последующим прогрессированием синусоидального фиброгенеза и формированием базальной мембраны. Появление базальной мембраны первоначально является своеобразной компенсацией разрушенной эндотелиальной сети, что, однако, ухудшает контакт синусоидального полюса гепатоцита с кровью из синусоидов с последующей утратой возможности детоксикации. Ряд авторов связывает с повреждением эндотелиальной сети печени выработку факторов, стимулирующих неоангиогенез, альтернативный синусоидальному руслу, что дополнительно активизирует фиброгенез в зоне портальных трактов.
  • IV стадия — развитие системной ЭД, вследствие разобщения печеночного и общего кровотока. Это связано с появлением базальной мембраны у синусоидальных эндотелиоцитов, что приводит впоследствии к развитию синусоидальной портальной гипертензии, нарушению тока крови к синусоидальному полюсу гепатоцита, уклонению вазоактивных веществ в системный кровоток. При этом в печеночной ткани преобладают вазоконстрикторы (эндотелины ЕТ1, ЕТ2, адреналин, ангиотензин II, вазопрессин и пр.), а на периферии — вазодилататоры (NO, оксид углерода, простациклин, глюкагон, простагландин Е2, предсердный натрий-уретический гормон), что проявляется дестабилизацией артериального давления (АД) у больных АГ и НЖБП с развитием эпизодов гипотензии.

По результатам предварительных исследований обнаружена достоверная патогенетическая связь ЭД с развитием фиброза печени (ФП) у больных НЖБП [21–23]. В основе этой взаимо­связи лежит несколько механизмов. Так, разобщение печеночного и системного кровотока сопровождается параллельной стимуляцией симпатоадреналовой системы и изменением соотношения гуморально-метаболических факторов с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), роль которой в процессе фиброгенеза является доказанной [24].

Определенную роль в развитии фиброзных процессов в печени играет также оксид азота (NO). Наиболее подверженной воздействию патогенных факторов является именно NO-продуцирующая функция эндотелия. NO является функционально нестабильной молекулой, по сути, представляющей собой свободный радикал [20]. Он играет триггерную роль в регуляции активности вырабатываемых эндотелием других биологически активных веществ, обладает вазодилатирующим эффектом и является блокатором пролиферации гладкомышечных клеток, предотвращая адгезию клеток крови, осуществляя антиагрегантное действие. Однако NO вызывает не только релаксацию сосудистой стенки, но и подавляет макрофагальную активность, нарушая выработку протеаз и металлопротеиназ, тормозя обратное развитие фиброза в пространстве Диссе, существенно влияя на процессы фиброгенеза при патологии печени [12, 18, 20].

Непосредственными факторами управления фиброгенезом являются специфические цитокины (фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующий фактор роста β1), хемокины, интегрины, вырабатываемые клетками синусоидального компартмента (гепатоцитами, макрофагами, клетками Ито, эндотелиоцитами) и регулирующие воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов. Они способствуют трансформации клеток Ито в миофибробласты и стимулируют синтез ими экстрацеллюлярного коллагенового матрикса, ингибируя его деградацию [18, 25, 26].

Таким образом, патогенез ФП на сегодняшний день рассматривается как эволюционный процесс, включающий не только внутрипеченочные, но системные механизмы, и отражающий развитие ЭД у больных НЖБП. Именно возникновение фиброзных изменений печени является маркером прогрессирования ЭД у больных АГ и предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений.

Выявление данного факта делает актуальным поиск новых путей в направлении своевременной диагностики и коррекции эндотелиальных нарушений у больных АГ и НЖБП. При этом представляется важным включение в план обследования и лечения больного АГ с факторами риска развития НЖБП обязательной оценки состояния печени и стадии фиброзных изменений в органе.

Клинический пример

Пациент Д., 45 лет, начальник строительного управления, обратился к терапевту с жалобами на периодические головокружения и головные боли в затылочной области, сопровождающиеся тошнотой, что связывает с повышением АД, повышенную утомляемость.

Aнамнез болезни: болен 5 лет, когда стал отмечать появление головных болей в затылочной области на фоне повышения АД, максимально до 170/100 мм рт. ст., рабочее АД — 145/85 мм рт. ст. Врачом поликлиники был назначен амлодипин 10 мг/сут, на фоне его приема отмечал появление отеков ног, в связи с чем к терапии был добавлен гипотиазид 25 мг/сут. На фоне данной терапии сохранялись головные боли, наблюдалось периодическое повышение АД до 160/90 мм рт. ст. с последующим снижением до 90/60 мм рт. ст. При профосмотре было выявлено в биохимическом анализе крови повышение АЛТ 210 ЕД. Инфекционистом наличие вирусного гепатита было исключено. Обратился для подбора терапии.

  • перенесенные заболевания — отрицает;
  • вредные привычки: алкоголь употребляет с 15 лет, не чаще 2 раз в неделю, до 200,0 виски, курит пачку сигарет в день.
  • наследственность: у матери АГ с 44 лет, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа.

Данные объективного осмотра: общее состояние удовлетворительное. Рост — 172 см, вес — 92 кг, индекс массы тела (ИМТ) — 31,2, окружность талии 105 см. Телосложение гиперстеничное. Кожные покровы без особенностей.

Сердечно-сосудистая система: левая граница относительной тупости сердца расширена на 2,0 см кнаружи от срединно-ключичной линии, тоны ритмичные, пульс 82 в мин, удовлетворительных характеристик. Акцент 2-го тона над аортой. АД — 160/85 мм рт. ст.

Пищеварительная система: язык влажный, обложен у корня белым налетом. Живот правильной формы, равномерно участвует в акте дыхания. При пальпации мягкий, безболезненный. Печень +2,5 см из под реберной дуги, край ровный, эластичный.

Данные лабораторно-инструменталь­ных исследований:

  • Общий анализ крови и мочи — без патологии.
  • Биохимический анализ крови: АЛТ — 170 ЕД/л, АСТ — 118 ЕД/л, общий белок — 70 г/л, ЩФ — 220 ЕД/л, ГГТП — 78 (60) ЕД/л, амилаза — 90 (100) ЕД/л, билирубин общий — 11,7 мкмоль/л, глюкоза венозной плазмы — 6,0 ммоль/л, повторно 5,8 ммоль/л; суточные колебания 5,9 и 8,7; Нв — 6,1, креатинин — 104 мкмоль/л, мочевина — 7,3 ммоль/л, мочевая кислота — 280 мкмоль/л.
  • Липидограмма: ОХС — 7,3 ммоль/л, ТГ — 2,8 ммоль/л, ЛПНП — 4,3 ммоль/л, ЛПВП — 0,97 ммоль/л.
  • Микроальбуминурия — отсутствует.
  • НCV, HBsAg, aHBcorAg, антитела антигладкомышечные, нуклеарные, митохондриальные — отрицательны. Церулоплазмин, медь, ферритин, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) — в норме.
  • Электрокардиография (ЭКГ): ритм синусовый, 75 в мин, признаки гипертрофии левого желудочка.
  • Эхокардиография (Эхо-КГ): размеры полостей сердца не увеличены. Сократительная способность сохранена. Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) 130 г/м 2 (в N до 125).
  • Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: печень +2,5 см, гиперэхогенная, контуры ровные, выражен симптом дистального затухания ЭХО-сигнала, холедох не расширен. Желчный пузырь размеры 6,3 × 1,9 см, стенки 2 мм, конкрементов не выявлено. S1 = 10,1 см 2 через 30 мин после пробного завтрака. Желчный пузырь размеры 5,7 × 1,5 см, S2 = 6,0 см 2 . Поджелудочная железа 33 × 22 × 38 мм, контуры ровные, четкие, железа диффузно гиперэхогенна с мелкими гипоэхогенными участками. Почки, надпочечники — без особенностей.
  • Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС): эритематозная гастропатия, недостаточность кардии. Нр — 0.

Учитывая актуальность определения выраженности фиброзных изменений в печени у больного Д., необходимо проводить исследования в соответствующем направлении. В настоящее время наиболее доступны непрямые лабораторные маркеры ФП, объединенные в комплексные тесты методом дискриминантного анализа (Фибро/Акти тест, Фибромакс тест, стеатоСкрин и др.) [27, 28]. Также используются визуализирующие методы обследования (ультразвуковая диагностика, компьютерная томография), однако их диагностическая информативность на ранних стадиях фиброза низкая. Применяемая методика фиброэластографии печени аппаратом «ФиброСкан» в ряде работ показала свою сопоставимость с результатами биопсии печени, но является дорогостоящей и поэтому малодоступной. В этой связи довольно перспективным неинвазивным методом диагностики ФП является ультразвуковая эластография (УЗИ-ЭГ), которая дает информацию о жесткости тканей печени [29].

  • Результаты Fibro-МАХ-теста у пациента Д.: фиброз 2-й стадии, стеатоз печени 2-й степени, активность воспаления 2-й степени, с преобладанием неалкогольного поражения печени (рис. 1).
  • УЗИ-ЭГ (рис. 2, 3): эластографическая неоднородность зон интереса без четких признаков наличия очаговой патологии. При сравнительной мультифокусной компрессионной эластографии печени получен смешанный тип тканевого окрашивания с преобладанием зеленого/синего спектра, что соответствует F-3. Расчетный коэффициент упругости от 3,12 до 3,94 у.е. Среднее значение 3,56 у.е., соответствует F-3.

Гипертоническая болезнь II стадии. Артериальная гипертензия 2 степени, риск 3.

Неалкогольный стеатогепатит, высокой активности, стеатоз III степени, фиброз 2-й стадии (по Фибромакс/УЗИ-ЭГ).

Ожирение I степени. Нарушение гликемии натощак. Дислипидемия.

При разборе данного клинического случая были поставлены вопросы:

  • Влияет ли состояние печени на течение АГ и стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений?
  • Почему неэффективна гипотензивная терапия?
  • Есть ли ошибки гипотензивной терапии?
  • Каковы принципы терапии пациента с сочетанием АГ, ожирения и НЖБП?

В ходе наблюдения за больным была отчетливо выявлена тенденция к нестабильному течению АГ, с эпизодами повышения и понижения АД, что происходило на фоне течения НЖБП с развитием ФП, который приводил к формированию портальной гипертензии и ЭД на уровне синусоидов. Возникающий при этом дисбаланс выработки вазоконстрикоторов и вазодилататоров, с последующим разобщением печеночного и системного кровотока и выбросом NO на периферию вызывал эпизоды дестабилизации АД. То есть развитие НАСГ с ФП влияет на течение АГ и способствует возрастанию сердечно-сосудистого риска. Авторская точка зрения предполагает рассмотреть возможность введения этого состояния в стратификацию риска кардиоваскулярных осложнений. Соответственно, при оценке угрозы осложнений АГ у данного пациента возможно расценивать его состояние как очень высокий риск (рис. 4).

Отсутствие эффективности проводимой гипотензивной терапии у больного Д. вероятно было связано с недооценкой влияния гипотензивных препаратов на состояние печени, а также с отсутствием гепатотропной терапии, направленной на улучшение состояния печени.

Кроме того, важно отметить, что при выборе антигипертензивной терапии у пациентов с НЖБП необходимо учитывать влияние препаратов на липидный и углеводный метаболизм, состояние инсулинорезистентности (табл.), а также их гепатотоксичность. Следует заметить, что антагонисты кальция обладают потенциальной гепатотоксичностью, вызывая развитие синдрома холестаза. При этом пациент Д. получал амлодипин (потенциально гепатотоксичный препарат) и гипотиазид (препарат, ухудшающий липидный и углеводный обмен).

В качестве средств гипотензивной терапии при сочетании АГ с НЖБП следует выбирать препараты, способные уменьшать ИР, не ухудшающие углеводный и липидный обмены, с минимальной гепатотоксичностью. Это, прежде всего, ингибиторы ангио­тензинпревращающего фермента (АПФ) с внепеченочными путями метаболизма (лизиноприл), агонисты имидазолиновых рецепторов, антагонисты рецепторов ангиотензина II (телмисартан).

В настоящее время проведено достаточное количество научных исследований, в которых подтверждена важность ингибирования РААС, как фактора, влияющего на портальную гипертензию (ПГ) и уменьшающего темпы прогрессирования ФП, что может стать многообещающей стратегией в лечении этого состояния. Этот факт подтверждается тем, что данная группа препаратов, в качестве антифибротических агентов, вошла в стандарты лечения и широко используются у пациентов с хроническими заболеваниями сердца и почек.

В лечении НЖБП наиболее эффективными средствами являются снижение массы тела (безопасно снижение до 500 г в неделю для детей и на 1600 г в неделю для взрослых) и аэробные физические нагрузки.

Несмотря на то, что в проспективных исследованиях было продемонстрировано отсутствие эффекта от применения гепатопротекторов при НЖБП, лечение данными препаратами следует считать целесообразным в отношении воздействия на оксидативный стресс и ассоциированные состояния. Наиболее часто назначаемыми препаратами при этом заболевании являются S-аденозил-L-метионин, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) и глицирризиновая кислота (ГК).

S-аденозил-L-метионин — природное вещество, синтезируемое в организме из метионина и аденозина. Гепатопротективное действие S-аденозил-L-метионина при НЖБП заключается в его влиянии на такие биохимические реакции, как трансметилирование, транссульфурирование и синтез полиаминов.

Так, S-аденозил-L-метионин, являясь донором сульфгидрильной группы, восстанавливает реакцию транссульфурирования, что приводит к нормализации синтеза основного естественного клеточного антиоксиданта — глутатиона. Данный факт повышает устойчивость гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов и блокаде оксидативного стресса.

Обоснованием для применения УДХК при НЖБП является наличие ассоциированного клинического состояния в виде дислипидемии. Так, УДХК за счет активации фарнезоид Х-ассоциированного рецептора и рецептора TGR-5 снижает секрецию холестерина в желчь, образует жидкие кристаллы с молекулами холестерина, уменьшая содержание холестерина в крови и синтез холестерина в печени.

Урдокса представляет качественный препарат УДХК с биэквивалентностью, адекватной оригинальному препарату. Урдокса может применяться в качестве аддитивной гиполипидемической терапии у пациентов с НЖБП.

Многочисленные механизмы УДХК включают эффективное воздействие на коррекцию липидного обмена, а также прямое и опосредованное гепатопротективное, холеретическое, холереологическое и иммунокоррегирующее действие. Высокая полярность УДХК способствует образованию нетоксичных смешанных мицелл с аполярными, токсичными желчными кислотами, что снижает возможность их повреждающего воздействия на клеточные мембраны гепатоцитов, холангиоцитов и эпителиоцитов желудочно-кишечного тракта. Уменьшая насыщенность желчи холестерином, за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, УДХК эффективно устраняет как внутрипеченочный, так и внепеченочный холестаз. Многокомпонентность действия УДХК реализуется в антифибротическом и антиапоптотическом эффектах.

Таким образом, использование Урдоксы, являющейся одним из патогенетических средств терапии НЖБП, совместно со статинами при наличии ДЛП, снижает частоту развития лекарственного (статинового) гепатита, способствует более выраженному сочетанному гиполипидемическому эффекту. Указанное воздействие препарата улучшает не только метаболические процессы в ткани печени, но и организма в целом, снижая частоту сердечно-сосудистых рисков у пациентов этой категории.

Фосфатидилхолин, как составляющая часть ЭФЛ, обладает антифибротическим действием, способствуя регрессии фиброгенеза путем подавления активности коллагеназы и трансформации печеночных звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие клетки, что дополняется противовоспалительным действием за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1b). Однако доказательства их антифибротического эффекта представлены только на человекообразных обезьянах. Аналогичные исследования на людях такого эффекта не продемонстрировали.

ГК как препарат, действующий на конкретные механизмы фиброгенеза, изучалась еще в начале 20 века японскими учеными в качестве антифибротического препарата.

Долгосрочная антифибротическая и противоопухолевая активность ГК была продемонстрирована у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, не ответивших на противовирусную терапию.

Дополнительно к противовоспалительному действию ГК обладает антиоксидантной активностью, которую связывают с торможением ПОЛ через фосфорилирование 5-липоксигеназы. Кроме того, ГК способна связываться с прооксидантом простагландином Е2.

В настоящее время установлено, что в комбинации с ЭФЛ ГК дополняет их гепатопротекторное действие, обладая высокой биологической и детергентной активностью. Данный синнергический эффект был положен в основу разработки отечественного препарата ГК — фосфоглива, который представляет комбинацию высокобиодоступных ЭФЛ и ГК. На сегодняшний день фосфоглив является одним из стандартных и универсальных средств для лечения ФП любой этиологии.

Рабочая схема терапии больного Д.

  • Диета: белковая, полное исключение алкоголя.
  • Режим аэробных физических нагрузок 40 минут не менее 3 раз в неделю.
  • Гипотензивная терапия: лизиноприл 10 мг утром, моксонидин 2 мг.
  • Гепатопротекторная и антитромботическая терапия:
    • S-аденозил-L-метионин 800 мг в/в № 10, далее по 200 мг × 2 раза в день, до 3 месяцев;
    • Урдокса, 15 мг/кг/сут, 12–24 месяца;
    • Фосфоглив по 5,0/сутки в/в струйно 2 раза в неделю, в остальные дни по 2 капс. форте × 3 р.д., 12 месяцев.
  • Отсроченное лечение, через 4–12 недель:
    • Коррекция углеводного обмена: метформин с 500 мг, титрованием до 20 мг/кг (при уровне трансаминаз не выше 2 норм);
    • коррекция липидного обмена: розувастатин 5–10 мг на ночь, постоянно (при уровне трансаминаз не более 3 норм).

Таким образом, по мнению авторов, наличие у больного АГ поражения печени по типу НЖБП, с развитием фиброзных изменений органа является, наряду с ХБП, еще одним существенным ассоциированным клиническим состоянием, которое способствует нестабильному течению АГ, снижению эффективности гипотензивной терапии и должно учитываться при стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений, повышая его до очень высокого.

Кроме того, в алгоритмы ведения больных АГ должна входить диагностика НЖБП и стадии фиброза печени. Одним из наиболее доступных неинвазивных методов диагностики ФП можно предложить УЗИ-ЭГ печени.

Сочетание АГ с НАСГ требует специальных правил выбора гипотензивной терапии и включение в комплексное лечение гепатопротекторов с антиоксидантным и антифибротическим действием, а также исключение препаратов с потенциальным гепатотоксическим эффектом [30–33].

  1. Рекомендации по ведению больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями (под ред. И. Е. Чазова) // Кардиологический вестник. 2014. Т. 20. № 1. С. 1–58.
  2. Буеверов А. О. Жирная печень: причины и последствия // Практикующий врач. 2002. № 1. С. 36–38.
  3. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. № 34. Р. 274–285.
  4. Голощапов А. В. Характеристика основных параметров метаболического сердечно-сосудистого синдрома и морфофункциональное состояние печени у молодых мужчин: Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб, 2004. 22 с.
  5. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практическое руководство. М.: ГЭОТАР-Мед, 2002. 864 с.
  6. Bellentani S., Scaglioli F., Marino M., Bedogni G. Epidemiology of non–alcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. 2010. № 28. Р. 155–161.
  7. Frith J., Day C. P., Henderson E., Burt A. D., Newton J. L. Non-alcoholic fatty liver disease in older people // Gerontology. 2009. № 55 (6). Р. 607–613.
  8. Драпкина О. М., Корнеева О. Н. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно-сосудистый риск: влияние женского пола // Фарматека. 2010. № 15. С. 1–5.
  9. Hamaguchi M., Kojima T., Takeda N. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is a novel predictor of cardiovascular disease // World J. Gastroenterol. 2007; 13 (10): 1579–1584.
  10. Бабак О. Я., Колесникова Е. В. Участие печени в формировании метаболического синдрома и инсулинорезистентности. Состояние проблемы // Сучасна гастроентерологя. 2006. № 4 (30). C. 8–12.
  11. Буеверов А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2002. Т. 12. № 4. С. 21–25.
  12. Casino P., Kilcoyne C. M., Quyyumi A. A., Hoeg J. M., Panza J. A. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilatation of hypercholesterolemic patients // Circulation. 1993; 88: 2541–2547.
  13. Celermajer D. S., Sorensen K. S., Gooch V. M. et al. Non — invasive detection of endothelial dysfunction in children end adults at rick atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111–1115.
  14. Sethi A. S., Lees D. M., Douthwaite J. A., Dawnay A. B., Corder R. Homocysteine-induced endothelin-1 release is dependent on hyperglycaemia and reactive oxygen species production in bovine aortic endothelial cells // J. Vasc. Res. 2006; 43 (2): 175–183. [PubMed: 16410680].
  15. Vane J., Annggard E. E., Botting R. M. Regulatory function of the vascular endothelium // N. Engl. J. Med. 1990; 323: 27–36.
  16. Powers R. W., Gandley R. E., Lykins D. L., Roberts J. M. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice // Hypertension. 2004; 44 (3): 327–333. [PubMed: 15249551].
  17. Ройтберг Г. Е., Шархун О. О., Кондратова Н. В., Ушакова Т. И. Роль метаболического синдрома и его компонентов в патогенезе и прогрессировании неалкогольного стеатогепатита // Гепатология. 2005. № 5. С. 30–36.
  18. Diehl A. M. Nonalcoholic steatosis and steatohepatitis IV: nonalcoholicfatty liver disease abnormalities in macrophage function and cytokines // Am. J. Physiol. 2002; 282: G1–G5.
  19. Aird W. C. Endothelium as an organ system // Crit Care Med. 2004; 32 (5 Suppl): S271–279. [PubMed: 15118530].
  20. Heil S. G., De Vriese A. S., Kluijtmans L. A., Mortier S., Den Heijer M., Blom H. J. The role of hyperhomocysteinemia in nitric oxide (NO) and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated vasodilatation // Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2004; 50 (8): 911–916. [PubMed: 15704255].
  21. Мехтиев С. Н., Зиновьева Е. Н., Соколовский С. В. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы // Эффективная фармакотерапия. 2011. № 2. С. 36–44.
  22. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т., Шульпекова Ю. О., Золотаревский В. Б. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. Т. 15. № 2. С. 13–20.
  23. Сторожаков Г. И., Ивкова А. Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009. № 2. С. 3–10.
  24. Мехтиев С. Н., Ганчо В. Ю., Гриневич В. Б., Чепур С. В. Портальная гипертензия у больных хроническим гепатитом и циррозом печени. СПб: Береста, 2004. 320 с.
  25. Friedman S. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Prac. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 1: 98–105.
  26. Parsons C. J., Takashima M., Rippe R. A. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22 (1): 79–84.
  27. Павлов Ч. С., Глушенков Д. В., Ивашкин В. Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2008. № 4. С. 43–52.
  28. Poynard T., Zoulim F., Ratziu V. et al. Longitudinal assessment of histology surrogate markers (FibroTest–ActiTest) during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B infection // Am. J. Gastroenterol. 200; 100: 1970–1980.
  29. Ogawa E., Furusyo N., Toyoda K. et al. The longitudinal quantitative assessment by transient elastography of chronic hepatitis C patients treated with with pegylated interferon alpha-2 d and ribavirin // Antiviral Res. 2009; 83 (2): 127–134.
  30. Мехтиев С. Н., Степаненко В. В., Зиновьева Е. Н. Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции // Фарматека. 2014. № 6. С. 80–87.
  31. Rockey D. C. Antifibrotic therapy in chronic liver disease // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 95–107.
  32. Zois C., Baltayiannis G., Karayiannis P., Tsianos E. Systematic review: hepatic fibrosis — regression with therapy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008; 28: 1175–1187.
  33. Bataller R., Brenner D. A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005; 115 (2): 209–218.

С. Н. Мехтиев 1 , доктор медицинских наук, профессор
О. А. Мехтиева, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

источник

© 2024 Печень и почки