Неинвазивная диагностика фиброза печени роль сывороточных маркеров

Хронические болезни печени (ХБП) являются важной проблемой современной медицины. Естественное развитие ХБП характеризуется постепенным прогрессированием фиброза печени и снижением ее функциональной способности. В исходе ХБП развивается цирроз печени, сопровождаемый рядом жизнеугрожающих осложнений, а также гепатоцеллюлярная карцинома. Ежегодно ХБП становятся причиной примерно 800 000 смертей во всем мире.

Хроническая инфекция вирусами гепатита В и С, злоупотребление алкоголем и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — основные причины ХБП. Более редкие заболевания, такие как первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный цирроз, наследственный гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и другие, составляют лишь около 5% ХБП.

При ХБП различной этиологии фиброгенез имеет общие механизмы развития. Патогенное повреждение гепатоцитов приводит к высвобождению активных форм кислорода, протеаз и цитокинов. Данные вещества запускают механизм репарации печеночной ткани. При кратковременном воздействии патогенного фактора реализация репаративных механизмов обеспечивает полное восстановление ткани печени.

Однако длительное воздействие повреждающего фактора сопровождается неадекватной регуляцией механизмов репарации. Ключевым моментом при этом является нарушение обмена компонентов внеклеточного матрикса, выражающееся в избыточном накоплении фибриллярных белков — развивается фиброз.

В клинической практике определение стадии фиброза печени необходимо для принятия решения о терапевтической тактике и для оценки прогноза. Актуальность диагностики фиброза печени возрастает с учетом появления все большего количества свидетельств его обратимости. Первым методом, позволяющим оценить стадию фиброза, стала биопсия печени.

Морфологическое исследование биоптата печеночной ткани — общепризнанный «золотой стандарт» диагностики диффузных заболеваний печени, успешно применяемый в клинической практике на протяжении десятилетий.

Морфологическое исследование позволяет непосредственно оценить не только стадию фиброза, но также ряд других показателей повреждения печени: воспаление, некроз, стеатоз, накопление меди, железа и другие гистологические феномены. В сложных диагностических случаях гистологическое заключение имеет решающее значение для верификации диагноза. Однако биопсия печени имеет ряд недостатков, связанных как с техникой забора материала, так и с процессом интерпретации результатов.

Пожалуй, самым существенным недостатком биопсии печени, ограничивающим ее применение, является инвазивность и риск осложнений: кровотечение, внутрипеченочная гематома, гемобилия, артериовенозная фистула, желчный перитонит, пункция соседнего органа (почки, толстой кишки, желчного пузыря, легкого), инфекция.

Частота осложнений пункционной чрескожной биопсии достигает 18,3%, серьезные осложнения развиваются в 0,63-2,3% случаев, летальность, по статистическим данным, составляет от 0,008 до 0,17%.

Еще одним недостатком данного метода является низкая репрезентативность биоптата. При пункционной биопсии печени получают столбик ткани, составляющий приблизительно 1 /500 000 часть органа. По такому малому фрагменту ткани судят об изменениях во всей печени. При диффузных поражения печени анализ биоптата, как правило, дает представление об изменениях в целом органе.

Однако из-за неравномерности распределения фиброзной ткани возможны ошибки в оценке гистологической активности и степени фиброза. Сравнение результатов парных биопсий (из правой и левой долей печени), проведенных у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, показало, что различия в стадии фиброза печени обнаруживаются в 33,1% случаев. Подобным образом, при изучении парных биопсий у пациентов с НАЖБП расхождения в определении стадии фиброза наблюдались в 26%.

При изучении разных фрагментов одного образца печеночной ткани, полученного при оперативном вмешательстве у пациентов с хроническим гепатитом С, расхождения в интерпретации морфологической картины составили 25%.

Информативность морфологического описания зависит также от квалификации и опыта морфолога. При исследовании одних и тех же образцов несколькими морфологами различия в оценке степени фиброза могут достигать 20%. Инвазивность, сложность проведения и ошибки интерпретации биопсии требуют разработки новых методов диагностики фиброза печени — безопасных и точных.

На настоящий момент для оценки стадии фиброза печени существует ряд инструментальных и лабораторных методик.

Среди инструментальных наибольшее распространение получила ультразвуковая эластография. Метод основан на определении упругости печеночной ткани с использованием ультразвуковых волн низкой частоты.

Неинвазивность и безопасность, а также простота выполнения делают возможным применение ультразвуковой эластографии в амбулаторных условиях у широкого круга пациентов, что позволяет дифференцировать стадии фиброза с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. По данным метаанализа суммарная чувствительность и специфичность для пациентов с фиброзом F2- F4 составляет 70,0-71,9% и 82,4-84,0% соответственно.

Наиболее точным из инструментальных методов является магнитно-резонансная эластография. При диагностике фиброза любой степени чувствительность метода — 98%, а специфичность — более 99%. По данным других исследований, чувствительность и специфичность магнитно- резонансной эластографии для фиброза F1- F4 80 и 81%, F2-F4 77-89,7% и 87-87,1% соответственно.

С помощью данного метода выявлены различия в плотности печени у пациентов со стадией фиброза F0 и здоровых людей, что не удается определить с помощью других методов. Однако сложность и дороговизна не позволяют рекомендовать ее к использованию в широкой клинической практике.

Кроме того, разработаны дыхательные тесты с использованием радиоактивных изотопов. При проведении исследования пациент принимает субстрат, меченный изотопом углерода 13С, после чего оценивается содержание 13СО2 и 12СО2 в пробах выдыхаемого воздуха. Дыхательные тесты позволяют диагностировать цирроз печение (чувствительность и специфичность 66,7-71,4% и 85,0% соответственно). Однако данные тесты неинформативны при начальном и умеренном фиброзе.

Попытки диагностики фиброза печени с помощью исследования сыворотки крови предпринимались с 60-х гг. прошлого века. В настоящее время предложено несколько десятков биохимических показателей, претендующих на роль маркеров фиброза печени. В отличие от биопсии печени, исследование сывороточных маркеров обладает рядом преимуществ.

Неинвазивность методики обусловливает отсутствие противопоказаний и риска осложнений и смерти, возможность многократных повторных исследований. Исследование сывороточных маркеров не подвержено ошибкам забора и не зависит от субъективного опыта исследователя.

Тем не менее применение сывороточных маркеров фиброза имеет ряд ограничений. Большинство известных маркеров не специфичны для печени и их концентрация в сыворотке может изменяться при воспалительных или фибротических процессах любой локализации. Кроме того, концентрация исследуемых молекул может возрастать при снижении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой и почками.

Маркеры фиброза разделяют на две группы: прямые и непрямые.

Прямые маркеры — это молекулы, связанные с метаболизмом внеклеточного матрикса. Они отражают распространенность и выраженность фиброза печени. К этой группе относятся компоненты внеклеточного матрикса (коллагены, гиалуроновая кислота, ламинин и др.) и факторы, регулирующие фиброгенез и фибролиз (металлопротеиназы и их ингибиторы, YKL-40 и др.). По мнению В. А. Исакова, именно маркеры регуляции фиброгенеза и фибролиза являются наиболее перспективными среди биохимических тестов на фиброз.

Гиалуроновая кислота (ГК) — гликозаминогликан, синтезируемый звездчатыми клетками печени. Ее свойства подробно исследованы на больших группах пациентов с хроническим гепатитом С и алкогольным гепатитом, а также в группах с НАЖБП и хроническим гепатитом В меньшей численности. При всех этиологических вариантах гиалуроновая кислота показала высокую точность в дифференциации значительного и незначительного фиброза.

Главная ее ценность заключается в возможности исключить выраженный фиброз (F3) и цирроз печени (отрицательное прогностическое значение 89-93% и 99-100% соответственно). Однако при ранних стадиях фиброза диагностическая значимость гиалуроновой кислоты невелика.

Другой, хорошо изученный прямой маркер фиброза — N-концевой пропептид коллагена III типа (PIIINP). Коллаген синтезируется звездчатыми клетками в виде белка- предшественника — проколлагена с дополнительными аминокислотными последовательностями как на N-, так и на С-конце полипептидной цепи. В процессе созревания концевые аминокислотные цепочки отщепляются, и зрелый коллаген включается в структуру матрикса.

Один из отщепляемых пептидов — PIIINP — позволяет диагностировать цирроз печени, по данным некоторых исследований, с чувствительностью 94% и специфичностью 81%. В то же время другие сведения указывают, что уровень PIIINP ассоциирован не столько со стадией фиброза, сколько с выраженностью некроза и активностью воспаления.

Матриксные металлопротеиназы (ММП) — семейство интерстициальных протеаз, обеспечивающих деградацию коллагена. Наибольший интерес представляют ММП-2 и ММП-9. Показана корреляция сывороточных уровней ММП-2 и ММП-9 со стадией фиброза. ММП-2 способна выявлять цирроз печени с чувствительностью 83% и специфичностью 100%. Активность ММП контролируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП).

Достоверная связь уровня ТИМП-1 и выраженности фиброза также подтверждена в исследованиях. Чувствительность и специфичность ТИМП-1 в диагностике цирроза печени составляет 100 и 75% соответственно. Несмотря на хорошую диагностическую точность металлопротеиназ и их ингибиторов в выявлении цирроза печени, данные маркеры недостаточно информативны на более ранних стадиях фиброза.

На основе сочетания трех прямых маркеров фиброза: гиалуроновой кислоты, ТИМП-1 и PIIINP, создана комбинированная панель ELF. Панель ELF с большой точностью диагностирует выраженный фиброз (F3-F4): чувствительность 80-86%, специфичность 85-90%, отрицательное прогностическое значение 90-94%.

Еще один фермент, участвующий в обмене внеклеточного матрикса — YKL-40 («Chondrex», НС gp39). YKL-40 — это фермент семейства хитиназ, экспрессируемый во многих тканях человека. YKL-40 показал хорошую специфичность (81%) и чувствительность (78%) в различении незначительного (F0-L) и значительно фиброза (F2-4) у пациентов с хроническим гепатитом С. Однако данный маркер не специфичен для печени и может повышаться при артритах, ряде злокачественных опухолей и других заболеваниях.

В настоящее время изучается группа пептидов, образующихся при деградации коллагенов под действием металлопротеиназ. В частности, концентрация СО3-610 (пептид, отщепляемый от коллагена III типа при участии ММП-9) коррелирует со стадией фиброза в исследованиях на крысах. Концентрация пептида CO1-764 повышается при фиброзе печени. При этом данный показатель не изменяется у пациентов с деструкцией костной ткани. Новые исследования позволяют надеяться на обнаружение маркера, специфичного для фиброза печени.

Непрямые маркеры отражают изменения функции печени и напрямую не связаны с метаболизмом внеклеточного матрикса. К непрямым маркерам относятся ферменты гепатоцитов (АЛТ, ACT), молекулы, секретируемые печенью (альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин А2, гаптоглобин, ферритин, факторы свертывания и др.), а также некоторые другие лабораторные показатели (тромбоциты, протромбиновый индекс).

Непрямые маркеры фиброза используются не в качестве одиночных тестов, а в комбинации. Широко известны комбинированные панели, такие как APRI, FIB-4, Fibrolndex, Foms’score, Fibrotest.

Индекс APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) — простой и доступный для использования в большинстве медицинских учреждений показатель. APRI рассчитывается как отношение ACT к количеству тромбоцитов. Многочисленные исследования показывают умеренную диагностическую точность APRI в диагностике фиброза печени.

Чувствительность и специфичность в отношении значительного фиброза (F2-F4) у пациентов с хроническим гепатитом С составляет 78-88% и 63-76% соответственно. Индекс обладает 100%-ной специфичностью и имеет 100%-ное положительное прогностическое значение в отношении цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (чувствительность 53,2%). У пациентов с НАЖБП чувствительность и специфичность (F3-F4) составляют 75 и 86% соответственно. У пациентов с хроническим гепатитом В APRI достоверно не коррелирует со стадией фиброза и не имеет большого диагностического значения.

Несмотря на невысокую диагностическую точность APRI, простота и доступность делают его применение целесообразным при ХВГС и НАЖБП, особенно с целью исключения цирроза.

Adams et al. разработали индекс Hepascore, который рассчитывается с использованием четырех биохимических показателей: гиалуроновой кислоты, общего билирубина, гамма-ГТП, альфа-2-макроглобулина, а также возраста и пола. Индекс изучен на группах больных хроническим гепатитом С. Чувствительность и специфичность Hepascore в диагностике выраженного фиброза (F2-F4) составляет 57,2-77,0 и 70,0-72,1% соответственно.

Фибротест — метод неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и активности воспаления, разработанный французской компанией BioPredictive. Фибротест рассчитывается на основании шести непрямых маркеров: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин и АЛТ. Данный метод признан рациональной альтернативой биопсии печени у пациентов с ХБП.

При различных этиологических вариантах заболеваний чувствительность метода составила 64-81%, специфичность — 60-93%. Данные нескольких метаанализов подтверждают высокую диагностическую точность фибротеста у пациентов с хроническим гепатитом С и В, НАЖБП и алкогольной болезнью печени.

Индекс FIB4 позволяет исключить (отрицательное прогностическое значение — 90%, чувствительность — 70%) или подтвердить (положительное прогностическое значение — 65%, специфичность — 97%) значительный фиброз печени (F2-F4) у пациентов с коинфекцией «хронический гепатит В — ВИЧ». Преимущество индекса FIB4 заключается в использовании рутинных лабораторных показателей (ACT, АЛТ, тромбоциты, возраст). При дальнейших исследованиях на больных хроническим гепатитом С и В получены близкие значения прогностических показателей. У пациентов с НАЖБП FIB4 обладает небольшой диагностической точностью.

В недавно опубликованном исследовании сообщается о разработке нового комбинированного теста, названного Coopscore. Индекс Coopscore включает в себя как прямые, так и непрямые маркеры фиброза: альфа-2-макроглобулин, аполипопротеин А1, ACT, коллаген IV а также новый маркер — остеопротегрин. Авторы исследования сообщают, что по диагностической точности в отношении стадии фиброза Coopscore превосходит ультразвуковую эластографию, фибротест и Hepascore у пациентов с хроническим гепатитом С.

Высокая заболеваемость вирусными гепатитами, распространенность избыточного веса и злоупотребления алкогольными напитками делают проблему диагностики хронических болезней печени весьма актуальной. Определение стадии фиброза печени имеет большое значение в тактике ведения таких пациентов.

Современные неинвазивные методы диагностики фиброза печени значительно уменьшили потребность в биопсии. Однако «идеальный маркер» фиброза до сих пор не найден. Инструментальные методы дорогостоящи, требуют специализированного оборудования и подготовки квалифицированного персонала.

Лабораторные тесты, как правило, дешевле и доступнее для пациентов, но в то же время обладают ограниченной диагностической точностью. Исследования по поиску неинвазивного, высокоточного и общедоступного маркера фиброза печени продолжаются.

И. Н. Широких, Л. А. Мавлитова, А. В. Туев, О. В. Хлынова

источник

Фиброз печени (ФП) сопровождает течение всех хронических диффузных заболеваний печени и является достоверным признаком прогрессирования поражения органа. Именно поэтому определение стадии фиброза является прогностически значимым и используется в клинической практике как один из важных критериев для определения тактики ведения больных, что особенно актуально при хронических вирусных гепатитах [3]. На протяжении десятилетий единственным методом оценки ФП оставалась биопсия. И в настоящее время морфологическое исследование биоптата печеночной ткани сохраняет статус «золотого стандарта» [11]. Тем не менее это инвазивный метод с определенным процентом осложнений, объективными и субъективными ограничениями [6]. К неинвазивным методам оценки ФП относятся методы визуализации печени, в том числе ультразвуковая эластометрия (УЗЭ) печени. Результаты многих исследований и метаанализов подтвердили высокую диагностическую точность метода (более 80%). Но есть факторы, влияющие на диагностическую точность эластометрии, имеются и противопоказания [12]. Среди неинвазивных методов на первый уровень диагностики вышли лабораторные маркеры фиброза [1; 5; 10]. Они делятся на прямые, отражающие количество фиброзной ткани по анализу веществ, их составляющих, в том числе – гиалуроновую кислоту, и непрямые, отражающие активность воспалительного процесса и повреждения паренхимы, нарушение ее синтетической функции и, таким образом, позволяющие косвенно судить о наличии и выраженности ФП, к которым можно отнести показатели рутинных лабораторных печеночных тестов [4]. На основе комбинации непрямых лабораторных маркеров фиброза предложено более 20 различных индексов и шкал для диагностики стадии ФП [7; 8]. Наиболее распространенной является диагностическая панель тестов Fibr оТе st — ActiTest (В ioPredictive , Франция). Благодаря ее применению число биопсий печени сокращается на 46% [9]. Однако в России ее применение на сегодняшний день ограничено из-за высокой стоимости исследования. В связи с этим поиск безопасных, общедоступных и эффективных методик оценки фиброза печени остается актуальной проблемой современной гепатологии.

Цель исследования – изучить возможность доступных лабораторных тестов – количества тромбоцитов, уровня альбумина и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) в крови для диагностики выраженности ФП.

Материал и методы исследования. Были обследованы 70 пациентов (30 мужчин и 40 женщин) с ХГС, средним возрастом 36,0 ± 6,7 года. Сопоставимая по полу и возрасту, контрольная группа включала 30 практически здоровых лиц. Этиологическая верификация вирусного гепатита С проводилась методом иммуноферментного анализа (ИФА), а также с помощью полимеразной цепной реакции наборами реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Ультразвуковая эластография (УЗЭ) печени проводилась с помощью аппарата FibroScan (EchoSens, Франция), значения плотности печени выражены в кПа. Общий анализ крови исследовали на гематологическом анализаторе Medonic -620 M (Швеция). Для исследования концентрации альбумина, а также других печеночных тестов использовали автоматический анализатор Architect-4000 (Abbott, США). Содержание ГК в сыворотке крови определяли методом ИФА на анализаторе StatFax (США) с использованием наборов реагентов. Концентрацию ФНО-α в сыворотке крови обследуемых лиц определяли методом ИФА на приборе StatFax (США) с использованием наборов реагентов ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 7.0 (StatSoft). Данные описывались с помощью среднего и стандартного отклонения (М±σ) и в виде медианы (Ме) и интерквантильного размаха (25-й и 75-й процентили). Для оценки значимости различий независимых групп применяли непараметрический критерий Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводился с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая значимость уравнения регрессии оценивалась по критерию Фишера. Нулевая гипотеза отвергалась при уровне статистической значимости р HCV -1 варьировала от 2 до 18 лет, в среднем — 6,1 + 3,6 года, у больных с HCV -2, 3 была от 2 до 15 лет, в среднем — 6,1 ± 3,4 года (р = 0,87).

Для построения математической модели, учитывающей индивидуальную совокупность лабораторных предикторов прогрессирования фиброза и позволяющих установить стадию фиброза печени, был использован метод множественной регрессии. В качестве зависимой переменной выступала плотность печеночной ткани по данным УЗЭ, а в качестве предикторов (независимых переменных) – биохимические параметры и маркеры воспаления, имеющие статистически значимую взаимосвязь с выраженностью фиброза. Решение уравнения позволяло получить прогнозируемое значение плотности печени, именуемое в дальнейшем «индекс фиброза» (ИФ), и дифференцировать подгруппы с различными стадиями фиброза при ХГС. Оценка адекватности прогноза проводилась по четырехпольной таблице с расчетом показателей чувствительности и специфичности, а также показателей воспроизводимости и соответствия. Прогноз считался хорошим при чувствительности и специфичности ≥ 90%, воспроизводимости ≥ 75%, соответствии ≥ 90%, удовлетворительным – при чувствительности ≥ 80%, специфичности ≥ 75%, воспроизводимости ≥50%, соответствии ≥75%. Для возможности индивидуального использования значимых предикторов прогрессирования ФП при ХГС были построены ROC -кривые и рассчитаны диагностические характеристики для данных параметров.

По результатам УЗЭ, в группе из 70 пациентов с ХГС у 25 человек фиброза не было ( F 0), 32 больных имели умеренный ФП ( F 1-2), у 13 пациентов с ХГС наблюдался выраженный фиброз с переходом в цирроз печени ( F 3-4). Была установлена корреляционная связь высокой степени между плотностью печеночной ткани, по данным УЗЭ, с тремя лабораторными параметрами крови: тромбоцитами ( r =0,9), альбумином ( r =0,9) и ФНО-α ( r =0,89). Оценка чувствительности и специфичности лабораторных предикторов прогрессирования фиброза печени зависит от выбранных оптимальных пороговых значений лабораторных тестов. Диагностику стадий фиброза печени при ХГС осуществляли с учетом оценки уровня прямого лабораторного маркера фиброза – ГК. При этом точка разделения ГК для дифференциации стадии F 0 от F 1 — 4 – ≤ 32 при чувствительности и специфичности 91,8 и 93,2% соответственно. Стадия умеренного фиброза печени ( F 1 — 2) у больных ХГС устанавливается при уровне ГК в сыворотке крови, равном или более 32 нг/мл и менее 70,3 нг/мл, стадия выраженного фиброза ( F 3) — при содержании ГК в сыворотке, равном или более 70,3 нг/мл и менее 104,3 нг/мл. Стадия F 4 при ХГС диагностируется при сывороточном уровне ГК более 104,3 нг/мл. Данный маркер обладает высокими операционными характеристиками, но использование его в условиях ограниченных ресурсов проблематично.

Для возможности индивидуального использования наиболее значимых из исследованных предикторов развития ФП нами были построены графики ROC -кривых для параметров тромбоцитов, альбумина и ФНО-α (рис.).

Площадь ROC -кривой тромбоцитов для прогнозирования риска прогрессирования ФП составила AUC 0,95±0,02 (доверительный интервал 0,86-0,99), р F 0 от F 1-4 – 282×10 9 /л при чувствительности и специфичности 100 и 77,8% соответственно. Площадь ROC -кривой альбумина для прогнозирования риска прогрессирования ФП составила AUC 0,86±0,04 (доверительный интервал 0,76-0,93), р F 0 от F 1-4 – 47,3 г/л при чувствительности и специфичности 96 и 73,3% соответственно. Площадь ROC -кривой ФНО-α для прогнозирования риска прогрессирования ФП составила AUC 0,90±0,03 (доверительный интервал 0,80-0,96), р F 0 от F 1-4 – 1,9 пг/мл при чувствительности и специфичности 100 и 73,3% соответственно. Таким образом, операционные характеристики изученных тестов близки по эффективности к диагностическим возможностям ГК в отношении выявления и стратификации фиброза печени.

Отсутствие фиброза печени у больных ХГС (F0) диагностируется при количестве тромбоцитов в крови более или равном 282˟10 9 /л, уровне альбумина в сыворотке более или равном 47,3 г/л и значении сывороточного ФНО-α менее или равном 1,9 пг/мл. Пороговые значения тромбоцитов, альбумина и ФНО-α для дифференциации стадий ФП при ХГС представлены в таблице.

Пороговые значения тромбоцитов, альбумина и ФНО-α для дифференциации стадий фиброза печени

источник

До недавнего времени биопсия являлась единственным методом исследования, позволяющим оценить состояние ткани печени. Недостатки, присущие гистологическому методу исследования, главным образом, его инвазивность, послужили толчком к разработке и внедрению в клиническую практику неинвазивных методов диагностики, которые позволяют с достаточной степенью надежности определять стадию заболевания печени, осуществлять динамическое наблюдение и оценивать эффективность проводимой терапии.

Накопление продуктов метаболизма внеклеточного матрикса в ткани печени и высвобождение их в кровь, а также изменение ряда биохимических показателей вследствие некровоспалительного процесса, позволили предложить к использованию сывороточные маркеры патологии печени.

Прямые маркеры – соединения, которые принимают участие в процессе образования внеклеточного матрикса и являются активаторами фиброгенеза. Изменения их концентрации в крови отражает интенсивность процессов фиброгенеза и фибролиза.

Наиболее известными прямыми маркерами фиброза являются:

• аминотерминальный пептид проколлагена III типа;
• гиалуроновая кислота;
• коллаген I и IV типа;
• тканевые ингибиторы металлопротеиназ I и II;
• тканевые металлопротеиназы II и III.

Изменение концентрации непрямых маркеров отражает активность воспалительного процесса в ткани печени, нарушение ее синтетической функции и таким образом косвенно позволяет судить о стадии фиброза.

К непрямым маркерам относятся:

• альфа-2-макроглобулин;
• гаптоглобин;
• аполипопротеин A-I;
• билирубин;
• ГГТ;
• тромбоциты;
• АЛТ;
• протромбиновый индекс;
• АСТ;
• глюкоза;
• мочевина;
• ферритин;
• гамма-глобулины;

В качестве отдельных тестов использование перечисленных выше маркеров для диагностики заболеваний печени существенно ограничена вследствие низкой специфичности, поскольку их значения меняются не только при патологии печени, но и при заболеваниях других органов. В связи с этим были предложены комбинированные системы оценки фиброза и некровоспалительной активности, которые основаны на сочетанном определении прямых и непрямых маркеров (Табл.).

Для оценки активности процесса (индекса гистологической активности) и стадии фиброза печени используют полуколичественные шкалы, разработанные различными системами – Knodell, Ishak, METAVIR и Desmet. В каждой системе для расчета количественного показателя – индекса – позволяющего получить полуколичественную оценку по существующим шкалам, используется специальная математическая формула, в которую вносятся значения тестируемых маркеров и при необходимости дополнительные параметры.

Наибольшую популярность на сегодня получила шкала METAVIR, которая предполагает три степени активности некровоспалительных изменений в печени:

• A0 – нет гистологической активности;
• А1 – минимальная активность;
• А2 – умеренная активность;
• А3 – высокая (выраженная) активность.

• F0 – отсутствие фиброза;
• F1 – портальный фиброз без образования септ (минимальный фиброз);
• F2 – портальный фиброз с единичными септами (умеренный фиброз);
• F3 – множественные портоцентральные септы без цирроза (выраженный фиброз);
• F4 – цирроз печени.

Использование неинавазивных методов диагностики заболеваний печени позволяет существенно снизить количество пациентов, которым необходимо проведение биопсии печени, и проводить динамическое наблюдение благодаря возможности частого применения метода.

• Хронические гепатиты различной этиологии (подробнее см. табл.);
• динамическое наблюдение в ходе естественного течения заболевания;
• оценка эффективности проводимой терапии.

Противопоказания к исследованию

• Острый гепатит;
• гипербилирубинемия (для некоторых систем);
• период лечения заболевания;
• беременность;
• почечная недостаточность (для некоторых систем).

Большинство комбинированных систем разработаны и применяются для диагностики фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С. Возможности некоторых коммерческих стандартизированных комплексных лабораторных систем шире и могут включать:

• диагностику фиброза у пациентов с хроническими вирусными гепатитами различной этиологии;
• диагностику фиброза при алкогольном поражении печени;
• диагностику фиброза при жировой болезни печени;
• количественную и полуколичественную оценку некровоспалительной активности;
• оценку выраженности цирроза печени;
• определение объема пораженной фиброзом ткани печени.

На сегодня возможность применения неинвазивной диагностики заболеваний печени в качестве альтернативы биопсии признана в мире ведущими сообществами гепатологов, что нашло отражение в их рекомендациях. Важно отметить, что точность этих методов может быть ограничена в связи с тем, что значения тестируемых в них маркеров меняются не только при патологии печени, но и при заболеваниях других органов, а также под влиянием различной терапии. Преодоление этих недостатков отчасти возможно при включении в алгоритм обследования пациента другого неинвазивного метода диагностики – эластографии.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Copyright ФБУН Центральный НИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 1998 — 2019

Центральный офис: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а, метро «Шоссе Энтузиастов», «Перово»
+7 (495) 788-000-1, info@cmd-online.ru

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

источник

Диагностика фиброза печени: идеальны ли методы? Текст научной статьи по специальности « Медицина и здравоохранение»

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Широких Илья Николаевич, Мавлитова Лариса Ахнафиевна, Туев Александр Васильевич, Хлынова Ольга Витальевна

Высокая заболеваемость вирусными гепатитами, распространенность избыточного веса и злоупотребления алкогольными напитками делают проблему ранней диагностики хронических болезней печени весьма актуальной. Известно, что наличие и степень выраженности фиброза печени имеет большое значение для выбора терапевтической тактики и оценки прогноза у данной категории больных. На протяжении десятилетий единственным методом оценки фиброза печени была биопсия. Однако инвазивность и сложность ее проведения, ошибки на этапе интерпретации морфологической картины требуют разработки неинвазивных и точных методов диагностики фиброза. В настоящее время предложен ряд инструментальных и лабораторных методик, претендующих на роль «идеального метода». Некоторые инструментальные методы демонстрируют высокую диагностическую точность, но дорогостоящи и проводятся только с использованием специального оборудования. Определяемые на сегодняшний день сывороточные маркеры фиброза имеют высокую чувствительность и специфичность лишь при выраженном фиброзе, а ранняя диагностика с их помощью малоинформативна. Таким образом, поиск неинвазивного, общедоступного и точного метода оценки фиброза печени в настоящее время продолжается.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Широких Илья Николаевич, Мавлитова Лариса Ахнафиевна, Туев Александр Васильевич, Хлынова Ольга Витальевна,

High viral hepatitis morb >liver fibrosis is of great significance for the choice of therapeutic tactics and assessment of prognosis for this category of patients. In the course of decades, biopsy was the only method for assessment of liver fibrosis . However, invasiveness and complexity of its realization, errors at the stage of interpreting morphological picture require development of noninvasive and precise methods for diagnosis of fibrosis. At present, there was suggested a number of instrumental and laboratory methods pretending to the role of “a perfect method”. Some instrumental methods demonstrate a high diagnostic accuracy but are expensive and need special equipment. Serum fibrosis markers, determined for today, are highly sensitive and specific only in case of marked fibrosis but they are low-informative for early diagnosis. Thus, searching of noninvasive, available and precise method for assessment of liver fibrosis is still going on.

ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ: ИДЕАЛЬНЫ ЛИ МЕТОДЫ?

И. Н. Широких*, Л. А. Мавлитова, А. В. Туев, О. В. Хлынова

Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь, Россия

LIVER FIBROSIS DIAGNOSIS: ARE THE METHODS PERFECT?

I. N. Shirokikh, L. A. Mavlitova, A. V. Tuev, O. V. Khlynova

Perm State Academy of Medicine named after Academician EA Wagner, Russian Federation

Высокая заболеваемость вирусными гепатитами, распространенность избыточного веса и злоупотребления алкогольными напитками делают проблему ранней диагностики хронических болезней печени весьма актуальной. Известно, что наличие и степень выраженности фиброза печени имеет большое значение для выбора терапевтической тактики и оценки прогноза у данной категории больных. На протяжении десятилетий единственным методом оценки фиброза печени была биопсия. Однако инвазивность и сложность ее проведения, ошибки на этапе интерпретации морфологической картины требуют разработки неинвазивных и точных методов диагностики фиброза. В настоящее время предложен ряд инструментальных и лабораторных методик, претендующих на роль «идеального метода». Некоторые инструментальные методы демонстрируют высокую диагностическую точность, но дорогостоящи и проводятся только с использованием специального оборудования. Определяемые на сегодняшний день сывороточные маркеры фиброза имеют высокую чувствительность и специфичность лишь при выраженном фиброзе, а ранняя диагностика с их помощью малоинформативна. Таким образом, поиск неинвазивного, общедоступного и точного метода оценки фиброза печени в настоящее время продолжается. Ключевые слова. Хронический гепатит, фиброз печени, неинвазивная диагностика.

High viral hepatitis morbidity, prevalence of overweight and alcohol abuse make the problem of early diagnosis of chronic liver diseases rather urgent. It is known that presence and degree of manifestation of liver fibrosis is of great significance for the choice of therapeutic tactics and assessment of prognosis for this category of patients. In the course of decades, biopsy was the only method for assessment of liver fibrosis. However, invasiveness and complexity of its realization, errors at the stage of interpreting morphological picture require development of noninvasive and precise methods for diagnosis of fibrosis. At present, there was suggested a number of instrumental and laboratory methods pretending to the role of «a perfect method». Some instrumental methods demonstrate a high diagnostic accuracy but are expensive and need special equipment. Serum fibrosis markers, determined for today, are highly sensitive and specific only in case of marked fibrosis but they are low-informative for early diagnosis. Thus, searching of noninvasive, available and precise method for assessment of liver fibrosis is still going on. Key words. Chronic hepatitis, liver fibrosis, noninvasive diagnosis.

© Широких И. Н., Мавлитова Л. А., Туев А. В., Хлынова О. В., 2013 е-шаП: cred@bk.ru тел. 8 902 807 37 05

[Широких И. Н. (контактное лицо) — аспирант кафедры госпитальной терапии № 1; Мавлитова Л. А. -аспирант кафедры госпитальной терапии № 1; Туев А. В. — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 1; Хлынова О. В. — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1].

Хронические болезни печени (ХБП) являются важной проблемой современной медицины. Естественное развитие ХБП характеризуется постепенным прогрессировани-ем фиброза печени и снижением ее функциональной способности. В исходе ХБП развивается цирроз печени, сопровождаемый рядом жизнеугрожающих осложнений, а также гепатоцеллюлярная карцинома. Ежегодно ХБП становятся причиной примерно 800 000 смертей во всем мире [33].

Хроническая инфекция вирусами гепатита В и С, злоупотребление алкоголем и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — основные причины ХБП. Более редкие заболевания, такие как первичный склерозирующий холангит, первичный би-лиарный цирроз, наследственный гемохро-матоз, аутоиммунный гепатит и другие, составляют лишь около 5% ХБП [29].

При ХБП различной этиологии фиброге-нез имеет общие механизмы развития. Патогенное повреждение гепатоцитов приводит к высвобождению активных форм кислорода, протеаз и цитокинов. Данные вещества запускают механизм репарации печеночной ткани. При кратковременном воздействии патогенного фактора реализация репаративных механизмов обеспечивает полное восстановление ткани печени. Однако длительное воздействие повреждающего фактора сопровождается неадекватной регуляцией механизмов репарации. Ключевым моментом при этом является нарушение обмена компонентов внеклеточного матрикса, выражающееся в избыточном накоплении фибриллярных белков — развивается фиброз [3].

В клинической практике определение стадии фиброза печени необходимо для принятия решения о терапевтической тактике и для оценки прогноза. Актуальность диагностики фиброза печени возрастает с учетом появления все большего количества свидетельств его обратимости [3, 12, 15]. Первым методом, позволяющим оценить стадию фиброза, стала биопсия печени.

«ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Морфологическое исследование био-птата печеночной ткани — общепризнанный «золотой стандарт» диагностики диффузных заболеваний печени, успешно применяемый в клинической практике на протяжении десятилетий. Морфологическое исследование позволяет непосредственно оценить не только стадию фиброза, но также ряд других показателей повреждения печени: воспаление, некроз, стеатоз, накопление меди, железа и другие гистологические феномены. В сложных диагностических случаях гистологическое заключение имеет решающее значение для верификации диагноза [2].

Однако биопсия печени имеет ряд недостатков, связанных как с техникой забора материала, так и с процессом интерпретации результатов. Пожалуй, самым существенным недостатком биопсии печени, ограничивающим ее применение, является инвазивность и риск осложнений: кровотечение, внутрипеченочная гематома, гемобилия, артериовенозная фистула, желчный перитонит, пункция соседнего органа (почки, толстой кишки, желчного пузыря, легкого), инфекция [2]. Частота осложнений пункционной чрескожной биопсии достигает 18,3%, серьезные осложнения развиваются в 0,63-2,3% случаев [45, 49], летальность, по статистическим данным, составляет от 0,008 до 0,17% [2, 9]. Еще одним недостатком данного метода является низкая репрезентативность биоптата. При пункционной биопсии печени получают столбик ткани, составляющий приблизительно 1/500 000 часть органа. По такому малому фрагменту ткани судят об изменениях во всей печени. При диффузных поражения печени анализ биоптата, как правило, дает представление об изменениях в целом органе. Однако из-за неравномерности распределения фиброзной ткани возможны ошибки в оценке гистологической активности

и степени фиброза. Сравнение результатов парных биопсий (из правой и левой долей печени), проведенных у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С, показало, что различия в стадии фиброза печени обнаруживаются в 33,1% случаев [40]. Подобным образом, при изучении парных биопсий у пациентов с НАЖБП расхождения в определении стадии фиброза наблюдались в 26% [4]. При изучении разных фрагментов одного образца печеночной ткани, полученного при оперативном вмешательстве у пациентов с хроническим гепатитом С, расхождения в интерпретации морфологической картины составили 25% [40].

Информативность морфологического описания зависит также от квалификации и опыта морфолога. При исследовании одних и тех же образцов несколькими морфологами различия в оценке степени фиброза могут достигать 20% [6].

Инвазивность, сложность проведения и ошибки интерпретации биопсии требуют разработки новых методов диагностики фиброза печени — безопасных и точных.

МЕТОДЫ ОЦЕНКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

На настоящий момент для оценки стадии фиброза печени существует ряд инструментальных и лабораторных методик. Среди инструментальных наибольшее распространение получила ультразвуковая эластография. Метод основан на определении упругости печеночной ткани с использованием ультразвуковых волн низкой частоты [50]. Неинва-зивность и безопасность, а также простота выполнения делают возможным применение ультразвуковой эластографии в амбулаторных условиях у широкого круга пациентов, что позволяет дифференцировать стадии фиброза с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью. По данным ме-таанализа суммарная чувствительность и спе-

цифичность для пациентов с фиброзом Е2-Е4 составляет 70,0-71,9% и 82,4-84,0% соответственно [46, 50].

Наиболее точным из инструментальных методов является магнитно-резонансная эластография. При диагностике фиброза любой степени чувствительность метода -98%, а специфичность — более 99% [55]. По данным других исследований, чувствительность и специфичность магнитно-резонансной эластографии для фиброза Е1-Е4 80 и 81%, Г2-Б4 77-89,7% и 87-87,1% соответственно [5, 25]. С помощью данного метода выявлены различия в плотности печени у пациентов со стадией фиброза Е0 и здоровых людей, что не удается определить с помощью других методов. Однако сложность и дороговизна не позволяют рекомендовать ее к использованию в широкой клинической практике.

Кроме того, разработаны дыхательные тесты с использованием радиоактивных изотопов. При проведении исследования пациент принимает субстрат, меченный изотопом углерода 13С, после чего оценивается содержание 13СО2 и 12СО2 в пробах выдыхаемого воздуха. Дыхательные тесты позволяют диагностировать цирроз печение (чувствительность и специфичность 66,7-71,4% и 85,0% соответственно). Однако данные тесты неинформативны при начальном и умеренном фиброзе [17].

ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Попытки диагностики фиброза печени с помощью исследования сыворотки крови предпринимались с 60-х гг. прошлого века [22]. В настоящее время предложено несколько десятков биохимических показателей, претендующих на роль маркеров фиброза печени [19, 37, 38]. В отличие от биопсии печени, исследование сывороточных маркеров обладает рядом преимуществ. Не-

инвазивность методики обусловливает отсутствие противопоказаний и риска осложнений и смерти, возможность многократных повторных исследований. Исследование сывороточных маркеров не подвержено ошибкам забора и не зависит от субъективного опыта исследователя [19, 38]. Тем не менее применение сывороточных маркеров фиброза имеет ряд ограничений. Большинство известных маркеров не специфичны для печени и их концентрация в сыворотке может изменяться при воспалительных или фибро-тических процессах любой локализации. Кроме того, концентрация исследуемых молекул может возрастать при снижении их элиминации ретикулоэндотелиальной системой и почками [37, 38].

Маркеры фиброза разделяют на две группы: прямые и непрямые.

Прямые маркеры — это молекулы, связанные с метаболизмом внеклеточного мат-рикса. Они отражают распространенность и выраженность фиброза печени. К этой группе относятся компоненты внеклеточного матрикса (коллагены, гиалуроновая кислота, ламинин и др.) и факторы, регулирующие фиброгенез и фибролиз (металло-протеиназы и их ингибиторы, YKL-40 и др.). По мнению В. А. Исакова, именно маркеры регуляции фиброгенеза и фибролиза являются наиболее перспективными среди биохимических тестов на фиброз [1].

Гиалуроновая кислота (ГК) — гликоза-миногликан, синтезируемый звездчатыми клетками печени [3]. Ее свойства подробно исследованы на больших группах пациентов с хроническим гепатитом С и алкогольным гепатитом, а также в группах с НАЖБП и хроническим гепатитом В меньшей численности. При всех этиологических вариантах гиалуроновая кислота показала высокую точность в дифференциации значительного

и незначительного фиброза. Главная ее ценность заключается в возможности исключить выраженный фиброз (F3) и цирроз печени (отрицательное прогностическое значение 89-93% и 99-100% соответственно) [20, 35]. Однако при ранних стадиях фиброза диагностическая значимость гиалуроновой кислоты невелика.

Другой, хорошо изученный прямой маркер фиброза — N-концевой пропептид коллагена III типа (PIIINP). Коллаген синтезируется звездчатыми клетками в виде белка-предшественника — проколлагена с дополнительными аминокислотными последовательностями как на N-, так и на С-конце полипептидной цепи. В процессе созревания концевые аминокислотные цепочки отщепляются, и зрелый коллаген включается в структуру матрикса. Один из отщепляемых пептидов — PIIINP — позволяет диагностировать цирроз печени, по данным некоторых исследований, с чувствительностью 94% и специфичностью 81% [51]. В то же время другие сведения указывают, что уровень PIIINP ассоциирован не столько со стадией фиброза, сколько с выраженностью некроза и активностью воспаления [14, 16].

(ММП) — семейство интерстициальных про-теаз, обеспечивающих деградацию коллагена [32]. Наибольший интерес представляют ММП-2 и ММП-9. Показана корреляция сывороточных уровней ММП-2 и ММП-9 со стадией фиброза [32]. ММП-2 способна выявлять цирроз печени с чувствительностью 83% и специфичностью 100% [7]. Активность ММП контролируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП). Достоверная связь уровня ТИМП-1 и выраженности фиброза также подтверждена в исследованиях [19]. Чувствительность и специфичность ТИМП-1 в диагностике цирроза печени составляет 100 и 75% соответственно [26]. Несмотря на хорошую диагностическую точность металлопротеиназ и их ингибиторов

в выявлении цирроза печени, данные маркеры недостаточно информативны на более ранних стадиях фиброза [7, 26].

На основе сочетания трех прямых маркеров фиброза: гиалуроновой кислоты, ТИМП-1 и PIIINP, создана комбинированная панель ELF. Панель ELF с большой точностью диагностирует выраженный фиброз (F3-F4): чувствительность 80-86%, специфичность 85-90%, отрицательное прогностическое значение 90-94% [19, 26, 41].

Еще один фермент, участвующий в обмене внеклеточного матрикса — YKL-40 («Chondrex», HC gp39). YKL-40 — это фермент семейства хитиназ, экспрессируемый во многих тканях человека. YKL-40 показал хорошую специфичность (81%) и чувствительность (78%) в различении незначительного (F0-I) и значительно фиброза (F2-4) у пациентов с хроническим гепатитом С [42]. Однако данный маркер не специфичен для печени и может повышаться при артритах, ряде злокачественных опухолей и других заболеваниях [24].

В настоящее время изучается группа пептидов, образующихся при деградации коллагенов под действием металлопротеи-наз. В частности, концентрация СО3-610 (пептид, отщепляемый от коллагена III типа при участии ММП-9) коррелирует со стадией фиброза в исследованиях на крысах [53]. Концентрация пептида CO1-764 повышается при фиброзе печени. При этом данный показатель не изменяется у пациентов с деструкцией костной ткани [31]. Новые исследования позволяют надеяться на обнаружение маркера, специфичного для фиброза печени.

Непрямые маркеры отражают изменения функции печени и напрямую не связаны с метаболизмом внеклеточного матрикса. К непрямым маркерам относятся ферменты гепатоцитов (АЛТ, АСТ), молекулы, секрети-руемые печенью (альфа-2-макроглобулин,

аполипопротеин А2, гаптоглобин, ферритин, факторы свертывания и др.), а также некоторые другие лабораторные показатели (тромбоциты, протромбиновый индекс). Непрямые маркеры фиброза используются не в качестве одиночных тестов, а в комбинации. Широко известны комбинированные панели, такие как APRI, FIB-4, FibroIndex, Forns’score, Fibrotest.

Индекс APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) — простой и доступный для использования в большинстве медицинских учреждений показатель. APRI рассчитывается как отношение АСТ к количеству тромбоцитов. Многочисленные исследования показывают умеренную диагностическую точность APRI в диагностике фиброза печени. Чувствительность и специфичность в отношении значительного фиброза (F2-F4) у пациентов с хроническим гепатитом С составляет 78-88% и 63-76% соответственно [11, 43]. Индекс обладает 100%-ной специфичностью и имеет 100%-ное положительное прогностическое значение в отношении цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (чувствительность 53,2%) [44]. У пациентов с НАЖБП чувствительность и специфичность (F3-F4) составляют 75 и 86% соответственно [30]. У пациентов с хроническим гепатитом В APRI достоверно не коррелирует со стадией фиброза и не имеет большого диагностического значения [22, 54]. Несмотря на невысокую диагностическую точность APRI, простота и доступность делают его применение целесообразным при ХВГС и НАЖБП, особенно с целью исключения цирроза.

Adams et al. разработали индекс Hepascore [18], который рассчитывается с использованием четырех биохимических показателей: гиалуроновой кислоты, общего билирубина, гам-ма-ГТП, альфа-2-макроглобулина, а также возраста и пола. Индекс изучен на группах больных хроническим гепатитом С. Чувствительность и специфичность Hepascore в диаг-

ностике выраженного фиброза (F2-F4) составляет 57,2-77,0 и 70,0-72,1% соответственно [18, 54].

Фибротест — метод неинвазивной диагностики стадии фиброза печени и активности воспаления, разработанный французской компанией BioPredictive [21]. Фибротест рассчитывается на основании шести непрямых маркеров: альфа-2-макроглобулин, гап-тоглобин, аполипопротеин А1, ГГТ, общий билирубин и АЛТ. Данный метод признан рациональной альтернативой биопсии печени у пациентов с ХБП. При различных этиологических вариантах заболеваний чувствительность метода составила 64-81%, специфичность — 60-93% [13, 27, 39, 54]. Данные нескольких метаанализов подтверждают высокую диагностическую точность фибротеста у пациентов с хроническим гепатитом С и В, НАЖБП и алкогольной болезнью печени [21, 36, 37, 38].

Индекс FIB4 позволяет исключить (отрицательное прогностическое значение -90%, чувствительность — 70%) или подтвердить (положительное прогностическое значение — 65%, специфичность — 97%) значительный фиброз печени (F2-F4) у пациентов с коинфекцией «хронический гепатит В -ВИЧ» [47]. Преимущество индекса FIB4 заключается в использовании рутинных лабораторных показателей (АСТ, АЛТ, тромбоциты, возраст). При дальнейших исследованиях на больных хроническим гепатитом С [10, 52, 54] и В [28, 34] получены близкие значения прогностических показателей. У пациентов с НАЖБП FIB4 обладает небольшой диагностической точностью [48].

В недавно опубликованном исследовании сообщается о разработке нового комбинированного теста, названного Coopscore [8]. Индекс Coopscore включает в себя как прямые, так и непрямые маркеры фиброза: аль-фа-2-макроглобулин, аполипопротеин А1, АСТ, коллаген IV а также новый маркер -остеопротегрин. Авторы исследования сообщают, что по диагностической точности

в отношении стадии фиброза Coopscore превосходит ультразвуковую эластографию, фибротест и Hepascore у пациентов с хроническим гепатитом С [8].

Высокая заболеваемость вирусными гепатитами, распространенность избыточного веса и злоупотребления алкогольными напитками делают проблему диагностики хронических болезней печени весьма актуальной. Определение стадии фиброза печени имеет большое значение в тактике ведения таких пациентов. Современные неинвазив-ные методы диагностики фиброза печени значительно уменьшили потребность в биопсии. Однако «идеальный маркер» фиброза до сих пор не найден. Инструментальные методы дорогостоящи, требуют специализированного оборудования и подготовки квалифицированного персонала. Лабораторные тесты, как правило, дешевле и доступнее для пациентов, но в то же время обладают ограниченной диагностической точностью. Исследования по поиску неинвазивного, высокоточного и общедоступного маркера фиброза печени продолжаются.

1. Павлов Ч. С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня. Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопрок-тол. 2006; 4: 65-78.

2. Исаков В. А Как определять выраженность фиброза печени и зачем? Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008; 2: 72-75.

3. Северов М. В. Обратим ли цирроз печени? Клиническая гепатология 2006; 3: 3-9.

4. Arun J, Jhala N, Lazenby A. J, Clements R, Abrams GA. Influence of liver biopsy heterogeneity and diagnosis of nonalcoholic stea-tohepatitis in subjects undergoing gastric bypass. Obes. Surg. 2007; 2: 155-161.

5. Asbach P., Klatt D., Schlosser B., Biermer M, Muche M, Rieger A, Loddenkemper C, Soma-sundaram R., Berg T, Hamm B, Braun J, Sack I. Viscoelasticity-based staging of hepatic fibrosis with multifrequency MR elasto-graphy. Radiology 2010; 1: 80-86.

6. Bedossa P., Dargere D, Paradis V. Sampling variability of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2003; 6: 1449-1457.

7. Boeker K. H, Haberkorn C. I., Michels D, Flemming P, Manns M. P, Lichtinghagen R Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Clin. Chim. Acta. 2002; 1: 71-81.

8. Bosselut N, Taibi L, Guechot J, Zarski J. P., Sturm N, Gelineau M.C., Poggi B, Thoret S, Lasnier E, Baudin B, Housset C, Vaubourdolle M, the ANRS HCEP 23 Fibrostar Group. Including osteoprotegerin and collagen IV in a score-based blood test for liver fibrosis increases diagnostic accuracy. Clin. Chim. Acta. 2013; 1: 63-68.

9. Bravo A A, Sheth S. G, Chopra S. Liver biopsy. N. Engl. J. Med. 2001; 7: 495-500.

10. Cales P., de Ledinghen V, Halfon P., Bacq Y., Leroy V., Boursier J., Foucher J., Bourliere M, de Muret A, Sturm N, Hunault G, Oberti F. Evaluating the accuracy and increasing the reliable diagnosis rate of blood tests for liver fibrosis in chronic hepatitis C. Liver Int. 2008; 10: 1352-1362.

11. Crisan D., Radu C, Lupsor M, Sparchez Z., Grigorescu M. D., Grigorescu M. Two or more synchronous combination of noninvasive tests to increase accuracy of liver fibrosis as-sessement in chronic hepatitis C; results from a cohort of 446 patients. Hepat. Mon. 2012; 3: 177-184.

12. Friedman S. L. Liver fibrosis — from bench to bedside. J. Hepatol. 2003; 38, Suppl 1: 38-53.

13. Friedrich-Rust M, Rosenberg W., Parkes J., Herrmann E., Zeuzem S., Sarrazin C. Comparison of ELF, FibroTest and FibroScan for

the non-invasive assessment of liver fibrosis. BMC Gastroenterol. 2010; 10: 103-105.

14. Gabrielli G. B, Capra F, Casaril M, Squar-zoni S, Tognella P., Dagradi R, De Maria E, Colombari R, Corrocher R, De Sandre G. Serum laminin and type III procollagen in chronic hepatitis C. Diagnostic value in the assessment of disease activity and fibrosis. Clin. Chim. Acta. 1997; 1: 21-31.

15. Gao Y., Chen Z. B, Zheng S. S, Hu G. Z, Ding C. Y, Zhang Y, Zhao X. H, Ni L. M. Regression of liver fibrosis after biliary drainage in patients with choledocholith: a preliminary report. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2005; 1: 104-107.

16. Giannini E, Caglieris S, Ceppa P, Risso D, Lan-tieri P. B, Testa R Serum pro-collagen III pep-tide levels are related to lobular necrosis in untreated patients with chronic hepatitis C. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001; 2: 137-141.

17. Giannini E, Fasoli A., Borro P. Применение экспираторных проб с 13С-галактозой и 13С-аминопирином для оценки функции печени при хронических заболеваниях печени. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008; 2: 110-116.

18. Guechot J, Lasnier E, Sturm N, Paris A, Zarski J. P. Automation of the Hepascore and validation as a biochemical index of liver fi-brosis in patients with chronic hepatitis C from the ANRS HC EP 23 Fibrostar cohort. Clin. Chim. Acta. 2010; 1: 86-91.

19. Guha I. N, Parkes J, Roderick P, Chat-topadhyay D, Cross R, Harris S, Kaye P., Burt A. D, Ryder S. D, Aithal G. P, Day C. P., Rosenberg W. M. Noninvasive markers of fi-brosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008; 2: 455-460.

20. Halfon P, Bourliere M, Penaranda G. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibbrosis stages in patients with hepatitis C virus. Comp. Hepatol. 2005; 6: 1615-1635.

21. Half on P., Munteanu M, Poynard T. Fibro-Test-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis. Gastroenterol. Clin. Biol. 2008; 6: 22-39.

22. Hirayama C, Yoshikawa T, Tada H. Serum-galactosamine. A diagnostic index of liver fibrosis in liver disease. Lancet 1961; 7176: 532-533.

23. Jin W, Lin Z, Xin Y, Jiang X, Dong Q, Xuan S. Diagnostic accuracy of the aspartate ami-notransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis B-related fibrosis: a leading meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2012; 4.

24.Johansen J. S. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation, tissue remodelling, fibroses and cancer. Dan. Med. Bull. 2006; 2: 172-209.

25. Kim B. H, Lee J. M, Lee Y. J, Lee K. B, Suh K S, Han J. K, Choi B. I. MR elastography for non-invasive assessment of hepatic fibrosis: experience from a tertiary center in Asia. Radiology 2010; 1: 1110-1116.

26. Kim B. K, Kim H. S, Park J. Y, Kim do Y., Ahn S. H, Chon C Y., Park Y. N, Han K H, Kim S. U. Prospective Validation of ELF Test in Comparison with Fibroscan and FibroTest to Predict Liver Fibrosis in Asian Subjects with Chronic Hepatitis B. PLoS One 2012; 7.

27. Kim B. K, Kim S. U, Kim H. S, Park J. Y., Ahn S. H, Chon C Y., Cho I. R, Joh D. H, Park Y. N, Han K. H., Kim do Y. Prospective validation of FibroTest in comparison with liver stiffness for predicting liver fibrosis in Asian subjects with chronic hepatitis B. PLoS. One 2012; 4.

28. Kim B. K, Kim Y, Park J. Y., Ahn S. H, Chon C.Y., Kim J. K, Paik Y. H, Lee K S, Park Y. N, Han KH. Validation of FIB-4 and comparison with other simple noninvasive indices for predicting liver fibrosis and cirrhosis in hepatitis B virus-infected patients. Liver Int. 2010; 4: 546-553.

29. Kim W. R, Brown Jr. R. S. Burden of liver disease in the United States: summary of a workshop. Hepatology 2002; 1: 227-242.

30. Kruger F. C, Daniels C. R, Kidd M, Swart G, Brundyn K, van Rensburg C, Kotze M. APRI: a simple bedside marker for advanced fibrosis that can avoid liver biopsy in patients with NAFLD/NASH. S. Afr. Med. J. 2011; 7: 477-480.

31. Leeming D, He Y., Veidal S, Nguyen Q, Larsen D, Koizumi M, Segovia-Silvestre T, Zhang C, Zheng Q, Sun S, Cao Y., Barkholt V, Hdgglund P., Bay-Jensen A, Qvist P., Karsdal M. A novel marker for assessment of liver matrix remodeling: an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) detecting a MMP generated type I collagen neo-epitope (C1M). Biomarkers 2011; 7: 616-628.

32. Leroy V., Monier F, Bottari S, Trocme C, Sturm N., Hilleret M. N., Morel F., Zarski J. P. Circulating matrix metalloproteinases 1, 2, 9 and their inhibitors TIMP-1 and TIMP-2 as serum markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: comparison with PIIINP and hyaluronic acid. Am. J. Gastroenterol. 2004; 2: 271-279.

33. Liu T, Wang X. Karsdal M. A, Leeming D. J, Genovese F. Molecular serum markers of liver fibrosis. Biomark Insights 2012; 7: 105-117.

34. Liu X. D, Wu J. L, Liang J, Zhang T, Sheng Q. S. Globulin-platelet model predicts minimal fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B virus infected patients. World J. Gastroenterol. 2012; 22: 2784-2792.

35. McHutchison J. G, Blatt L. M, de Medina M. Measurement of serum hyaluronic acid in patients with chronic hepatitis C and its relationship to liver histology. Consensus Interferon Study Group. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000; 8: 945-951.

36. Poynard T, Morra R, Half on P., Caster a L, Ratziu V., Imbert-Bismut F, Naveau S, Thabut D., Lebrec D., Zoulim F., Bourliere M., Cacoub P., Messous D, Munteanu M, de Ledinghen V. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease. BMC Gastroenterol. 2007; 40.

37. Poynard T, Ngo Y, Munteanu M, Thabut D., Massard J, Moussalli J., Varaud A., Benhamou

Y., Ratziu V. Biomarkers of liver injury for hepatitis clinical trials: a meta-analysis of longitudinal studies. Antivir. Ther. 2010; 4: 617-631.

38. Poynard T, Ngo Y., Munteanu M, Thabut D., Ratziu V. Noninvasive markers of hepatic fi-brosis in chronic hepatitis B. Curr. Hepat. Rep. 2011; 2: 87-97.

39. Ratziu V., Massard J., Charlotte F., Messous D., Imbert-Bismut F., Bonyhay L., Tahiri M., Munteanu M, Thabut D, Cadranel J. F, Le Bail B., de Ledinghen V., Poynard T. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol. 2006; 6: 6-12.

40. Regev A, Berho M, Jeffers L. J, Milikowski C, Molina E. G., Pyrsopoulos N. T., Feng Z. Z., Reddy K. R, Schiff E. R. Sampling error and in-traobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am. J. Gastroenterol. 2002; 10: 2614-2618.

41. Rosenberg W. M, Voelker M, Thiel R, Becka M., Burt A., Schuppan D., Hubscher S., Roskams T., Pinzani M., Arthur M. J. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 6: 1704-1713.

42. Saitou Y, Shiraki K, Yamanaka Y., Yamaguchi Y., Kawakita T., Yamamoto N., Sugimoto K., Mu-rata K., Nakano T. Noninvasive estimation of liver fibrosis and response to interferon therapy by a serum fibrogenesis marker, YKL-40, in patients with HCV-associated liver disease. World J. Gastroenterol. 2005; 4: 476-481.

43. Shaheen A. A., Myers R. P. Diagnostic accuracy of the aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index for the prediction of hepatitis C-related fibrosis: a systematic review. Hepatol-ogy 2007; 3: 912-921.

44. Sheth S. G, Flamm S. L, Gordon F. D, Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am. J. Gastroenterol. 1998; 1: 44-48.

45. Sporea I, Popescu A, Sirli R. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases. World J. Gastroenterol. 2008; 21: 3396-3402.

46. Stebbing J, Farouk L, Panos G, Anderson M, Jiao LR, Mandalia S, Bower M, Gazzard B., Nelson M. A meta-analysis of transient elasto-graphy for the detection of hepatic fibrosis. J. Clin. Gastroenterol 2010; 3: 214-219.

47. Sterling R K, Lissen E, Clumeck N, Sola R, Correa M. C, Montaner J., Sulkowski M, Torri-ani F. J, Dieterich D. T, Thomas D. L, Messinger D, Nelson M. Development of a simple noninvasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/HCV coinfection. Hepatology 2006; 6: 1317-1325.

48. Sumida Y., Yoneda M, Hyogo H, Itoh Y., Ono M, Fujii H, Eguchi Y., Suzuki Y. Validation of the FIB4 index in a Japanese nonalcoholic fatty liver disease population. BMC Gastroenterol. 2012; 12: 2-9.

49. Szymczak A, Simon K, Inglot M, Gladysz A. Safety and effectiveness of blind percutaneous liver biopsy: analysis of 1412 procedures. Hepat Mon. 2012; 1: 32-37.

50. Talwalkar J, Kurtz D. M, Schoenleber S. J., West C. P, Montoric V. M. Непрямая эласто-графия печени с помощью ультразвука в диагностике фиброза: систематический обзор и метаанализ. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание 2008; 2: 76-83.

51. Teare J. P., Sherman D, Greenfield S. M, Simpson J., Bray G., Catterall A. P., MurrayLyon I. M., Peters T. J., Williams R., Thompson R.P. Comparison of serum procollagen III peptide concentrations and PGA index for assessment of hepatic fibrosis. Lancet 1993; 8876: 895-898.

52. Vallet-Pichard A., Mallet V, Nalpas B., Verkarre V., Nalpas A, Dhalluin-Venier V., Fontaine H., Pol S. FIB-4: an inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest. Hepatology 2007; 1: 32-36.

53. Vassiliadis E, Larsen D. V, Clausen R. E, Vei-dal S. S, Barascuk N, Larsen L, Simonsen H, Silvestre T. S, Hansen C, Overgaard T, Leem-ing D. J, Karsdal M. A. Measurement of CO3-610, a potential liver biomarker derived from matrix metalloproteinase-9 degradation of collagen type III, in a rat model of reversible carbon-tetrachloride-induced fibrosis. Biomark. Insights 2011; 6: 49-58.

54. Yilmaz Y., Yonal O, Kurt R., Bayrak M, Ak-tas B, Ozdogan O. Noninvasive assessment of liver fibrosis with the aspartate transaminase

to platelet ratio index (APRI): Usefulness in patients with chronic liver disease: APRI in chronic liver disease. Hepat. Mon. 2011; 2: 103-106.

55. Yin M, Talwalkar J. A, Glaser K. J, Manduca A., Grimm R. C, Rossman P. J., Fidler J. L, Eh-man R. L Assessment of hepatic fibrosis with magnetic resonance elastography. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 10: 1207-1213.

источник