Исследование, направленное на определение концентрации лекарственного иммуносупрессивного препарата такролимуса в крови.
Такролимус; Такролимус-Тева; Адваграф; Програф; Протопик; Такропик; Такросел.
Tacrolimus; FK-506; Fujimycin;Tacrolimus-Teva; Advagraf; Prograf; Protopic; Tacropic; Tacrosel.
Поляризационный флуороиммуноанализ (ПФИА).
нг/мл (нанограмм на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
- Не принимать пищу в течение 5-6 часов перед исследованием.
- Исследование проводится по назначению врача через 12 часов после последнего приема препарата.
- Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
- Не курить в течение 30 минут до исследования.
Общая информация об исследовании
Такролимус (FK506) – это иммуносупрессивный лекарственный препарат, относящийся к группе макролидов. При воздействии на иммунную систему он оказывает блокирующее действие на активацию Т-клеточного звена иммунитета, снижая пролиферацию и функционирование Т-лимфоцитов. Отмечается также торможение процесса транскрипции генов, снижение зависимой от Т-хелперов пролиферации В-клеток и снижение продукции цитокинов: интерлейкина-2 и 3, интерферона гамма.
Данный препарат применяется в основном в целях иммуносупрессии после трансплантации печени, почек, сердца и других органов для предупреждения реакции отторжения трансплантата. Такролимус может быть использован в качестве альтернативного лечения циклоспорином при его неэффективности, развитии серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата. Также в отличие от циклоспорина, такролимус является более активным препаратом в наименьших терапевтических дозах. Однако его использование может приводить к развитию некоторых осложнений. К ним относятся нефротоксичность, нейротоксичность, артериальная гипертензия, сахарный диабет. При лечении такролимусом развитие его токсичных эффектов, а в последствии отказ от применения связаны с несколькими причинами. Это узкий диапазон доз, возможность перорального и внутривенного способов введения препарата, различие параметров фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов. Также отсутствует четкая взаимосвязь между применяемой дозой препарата и его количеством в циркулируемой крови, что приводит к затруднениям в лечении такролимусом.
В связи с этим для получения наибольшего иммуносупрессивного эффекта при лечении и для снижения числа осложнений всем пациентам, принимающим такролимус, необходимо проводить рутинный лекарственный мониторинг. Он заключается в периодическом определении уровня препарата в крови пациентов в целях подбора индивидуальной терапевтической дозы.
Концентрация такролимуса определяется в крови пациентов после проведения трансплантации органов. Время первого и интервал последующих измерений определяется лечащим врачом и индивидуален для каждого пациента. Известно, что среднее время полувыведения препарата, а следовательно, спад его концентрации в циркулирующей крови, составляет 10-12 часов. Единый терапевтический диапазон такролимуса, определяемый в крови, не установлен. Это связано с видом трансплантируемого органа, особенностью клинического течения после трансплантации, периода после трансплантации, чувствительностью пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим, с индивидуальными характеристиками пациентов, сопутствующей патологией, возрастом, расой. Кроме того, метаболизм препарата связан с особенностью процессов всасывания в желудочно-кишечном тракте, состоянием печени и желчного пузыря, приемом пищи. Известно, что у пациентов после трансплантации печени и при холестазе отмечаются завышенные концентрации такролимуса в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
Существует несколько методов определения концентрации такролимуса: метод твердофазного иммуноферментного анализа, метод хемилюминесцентного иммуноанализа, метод высокоэффективной жидкостной хроматографии, масс-спектрометрия. Каждый метод имеет свои особенности, преимущества и недостатки, разницу в единицах измерения концентраций такролимуса. Тест-системы различных производителей различаются по параметрам диагностической чувствительности и специфичности.
Поэтому рекомендуется проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации.
Для чего используется исследование?
- Для определения концентрации такролимуса в крови;
- Для подбора индивидуальной дозы препарата и ее коррекции;
- Для мониторинга концентрации такролимуса в крови после проведения трансплантации;
- Для оптимизации контроля за лечением с помощью коррекции дозы.
Когда назначается исследование?
- При назначении такролимуса или его аналогов после проведения трансплантации органа;
- При необходимости определения концентрации препарата и мониторинга ее колебаний в крови после трансплантации;
- При недостаточной эффективности применяемого препарата и решении вопроса о коррекции дозы;
- При изменении дозировки и лекарственной формы препарата;
- При подозрении на несоблюдение пациентом режима приема препарата;
- При подозрении на передозировку препаратом;
- При появлении симптомов интоксикации и побочных эффектов на фоне приема такролимуса.
Референсные значения: терапевтический диапазон индивидуален и определяется лечащим врачом. Порог токсичности: значения выше 20 нг/мл связаны с повышением риска побочных эффектов.
Результаты исследования оцениваются лечащим врачом с учетом особенностей проведенной трансплантации, клинического течения после трансплантации, дозы такролимуса, режима его приема, возраста пациента, сопутствующих патологий и индивидуальной переносимости препарата, чувствительности пациентов к эффектам такролимуса, в том числе и токсическим.
Что может влиять на результат?
- После трансплантации печени, при заболеваниях печени, при холестазе может отмечаться увеличение концентрации такролимуса и его метаболитов в крови из-за нарушения его метаболизма и выведения.
- Время и интервалы измерений концентраций препарата, особенности течения периода после трансплантации и клиническое состояние пациента.
Очень важно проводить определение количества такролимуса в крови индивидуально для каждого пациента с использованием одного метода лабораторной диагностики и с применением единой диагностической системы в течение всего периода после трансплантации. При оценке эффективности проводимой терапии такролимусом необходимо учитывать не только изменение его концентрации в крови, но и особенности клинического состояния пациента после трансплантации, результаты других лабораторных и инструментальных исследований.
Кто назначает исследование?
Хирург, трансплантолог, нефролог, уролог, гепатолог, кардиолог, гастроэнтеролог, терапевт.
- Urbanowicz T, Straburzyńska-Migaj E, Klotzka A, Baszyńska-Wachowiak H, Misterski M, Grajek S, Jemielity M. Induction therapy, tacrolimus plasma concentration, and duration if intensive care unit stay are risk factors for peripheral leucopenia following heart transplantation / Ann Transplant. 2014 Oct 2;19:494-8.
- Wang CY, Xu X, Li MC, Li Q, Ji SG. Analysis of tacrolimus blood concentrations in renal transplant patients / Genet Mol Res. 2015 Apr 22;14(2):3791-7.
источник
Такролимус (FK-506) — это макролидный иммуносупрессор, применяемый в трансплантационной хирургии. Его клинические испытания в США при пересадке печени человеку начаты в феврале 1989 г.. В настоящее время он исследуется в США, Европе и Японии как средство, предупреждающее отторжение трансплантатов. При слишком высокой концентрации такролимуса в плазме могут наблюдаться почечная дисфункция и нейротоксичность.
а) Структура и классификация. Такролимус относится к группе макролидных соединений, включающей также эритромицин, спирамицин и рапамицин.
б) Применение. Такролимус — это иммуносупрессор, применяемый для профилактики отторжения пересаженных органов. Он также продемонстрировал свою эффективность при таких аутоиммунных заболеваниях, как индуцированный циклоспорином гемолитико-уремический синдром, тяжелый упорный псориаз, рефрактерный увеит, включая синдром Бехчета и сахарный диабет типа I.
в) Источник. Такролимус — это макролидное соединение, продуцируемое Streptomyces tsukubaensis.
г) Терапевтическая доза. При пересадках органов у человека такролимус применяли в качестве одного из главных иммуносупрессоров, однократно вводя его внутривенно в дозе 0,15 мг/кг за 1—2 ч в первый день после операции, а затем 0,075 мг/кг внутривенно через каждые 12 ч на второй и третий дни.
Другая схема введения предусматривает вливание 0,05 мг/кг в течение каждых 12 ч в первые 3 дня, а затем введение 0,15 мг/кг перорально через каждые 12 ч. Дозы 2—24 мг/сут необходимы для поддержания минимальной терапевтической концентрации в плазме (0,5— 2,0 нг/мл).
Пероральная терапия начинается на четвертый день с дозы 0,15 мг/кг 2 раза в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от минимального плазменного уровня средства. При введении поддерживающих доз такролимуса 0,2—0,4 мг/кг в сутки в качестве главного средства иммуносупрессивной терапии наблюдались хорошие работа сердечных аллотрансплантатов и качество жизни реципиентов взрослого и детского возраста.
д) Токсикокинетика такролимуса:
— Всасывание. При пероральном введении такролимус всасывается плохо. Пероральная доза 0,15 мг/кг дает пиковую плазменную концентрацию 0,4—3,7 нг/мл через 0,5—4 ч. При пероральной дозе 0,15 мг/кг в сутки минимальный уровень такролимуса колеблется от 0,1 до 5 нг/мл. Средняя биодоступность составляет 25 %. После внутривенного введения 0,15 мг/кг за 2 ч пиковые плазменные уровни достигают 10—24 нг/мл. Желательно, чтобы они оставались в пределах 0,5—1,5 нг/мл.
— Распределение. Средний кажущийся объем распределения близок к 19 л/ кг, что говорит о широком распределении такролимуса по тканям. В эритроцитах он концентрируется, поэтому его уровень в цельной крови выше, чем в плазме (отношение концентраций 11:50). Главным циркулирующим белком, связывающим такролимус, является а1-кислый гликопротеин.
— Выведение. Период полувыведения при внутривенном введении колеблется от 3,5 до 40,5 ч. Менее 1 % внутривенной и пероральной доз такролимуса выводится мочой. Вещество перед экскрецией полностью метаболизируется. Такролимус, как и циклоспорин, разрушается главным образом цитохромной системой P450IIIA в печени. Общий клиренс варьирует от 7 до 103 мл/мин на 1 кг, а почечный составляет менее 1 мл/мин.
е) Взаимодействие лекарственных средств с такролимусом. Повышение концентрации такролимуса наблюдалось при использовании таких ингибиторов печеночного метаболизма, как кетоконазол, флуконазол, эритромицин, дилтиазем и циметидин.
— Циклоспорин. Когда такролимус включают в схему циклоспориновой терапии, период полужизни перорально принимаемого циклоспорина может увеличиваться. Эти два средства обладают синергическим нефротоксическим действием.
— Метилпреднизолон. Метилпреднизолон индуцирует у некоторых пациентов повышение плазменной концентрации такролимуса. Точный механизм взаимодействия неизвестен. Эритромицин, флуконазол, клотримазол и даназол могут повышать плазменный уровень такролимуса. Применение ингибиторов печеночного метаболизма требует снижения его дозы и внимательного мониторинга концентраций в крови.
ж) Механизм действия. Такролимус подавляет клеточный и гуморальный иммунитет. Исследования in vivo показали, что он является более модным, чем циклоспорин, ингибитором пролиферации лимфоцитов: для достижения эквивалентной супрессии циклоспорина требуется 24 мг/кг, а такролимуса — всего 3 мг/кг.
В отличие от циклоспорина такролимус не снижает активности пептидил-пролил-цис-транс-изомеразы и опосредованного фосфатом высвобождения кальция из митохондрий. In vitro он подавляет иммунный ответ, препятствуя синтезу интерлейкина-2 и других лимфокинов. Он предупреждает активацию Т-лимфоцитов антигенными или митогенными стимулами.
Такролимус может облегчить индуцированную циклоспорином гипертензию, возможно, за счет снижения сопротивления периферических сосудов. В одной из групп пациентов с печеночными трансплантатами наблюдалось существенное снижение общей частоты инфекций при использовании такролимуса по сравнению со сходной группой, получавшей циклоспорин.
Тем не менее 23 из 110 наблюдавшихся реципиентов печеночных трансплантатов заразились цитомегаловирусом. Инфекция остается одной из главных причин смерти таких больных. У реципиентов печеночных трансплантатов внутривенное вливание такролимуса не вызывает острых гемодинамических расстройств и аритмий.
з) Клиническая картина отравления такролимусом:
— Регулярное применение. Большинство нежелательных эффектов применения такролимуса связано с его внутривенным введением; при пероральном приеме симптоматика слабая.
У людей к основным признакам интоксикации такролимусом относятся (в порядке убывания частоты) бессонница, тремор, головная боль, ощущение покалывания, мышечные боли, зуд, повышенная утомляемость, повышенная чувствительность глаз к свету и желудочно-кишечные расстройства. Эти симптомы обычно проходят при переходе от внутривенной терапии к пероральной. В последнем случае они наблюдаются гораздо реже.
Когда такролимус вводят внутривенно по неотложным показаниям (например, при отторжении печеночных трансплантатов несмотря на традиционные послеоперационные назначения), его обычно вливают одновременно с циклоспорином. В этих случаях чаще наблюдаются головная боль, тошнота и гипертензия, чем при плановом лечении. Возможны также приливы, зуд, тремор, анорексия, одышка, спазмы в животе, ночная потливость, светобоязнь и помутнение зрения.
Частота и тяжесть этих симптомов снижаются при исключении циклоспорина и переходе на пероральный прием такролимуса. У детей и взрослых отмечена также гипертрофическая кардиомиопатия.
Основные отрицательные эффекты такролимуса: нефротоксичность (часто она служит ограничивающим дозу фактором), инфекционные осложнения, например заражение вирусом Эпштейна—Барр, нейротоксичность и диабет — сходны с наблюдаемыми при циклоспориновой терапии. Послепересадочные нарушения пролиферации лимфоцитов отмечены у пациентов с печеночными трансплантатами, получавшими как один такролимус, так и такролимус в сочетании с другими иммуносупрессорами.
Большинство лимфопролиферативных расстройств приходится на первый год после пересадки.
Крупноклеточная злокачественная лимфома, развившаяся при минимальных плазменных концентрациях такролимуса 0,4—1 нг/мл, регрессировала при снижении дозы до уровня, позволяющего поддерживать минимальную концентрацию в пределах 0,1—0,25 нг/мл. Токсичные уровни такролимуса в крови (4,4, 5,2 и 2,1 нг/мл) отмечались у трех из четырех детей, пострадавших от инфаркта головного мозга в результате применения этого средства после пересадки органов.
— Передозировка такролимуса. Серьезной опасностью остается передозировка, ведущая к глубокой иммуносупрессии и тяжелым инфекциям, которые часто способствуют летальному исходу. Еще в начале применения такролимуса было отмечено, что по сравнению с циклоспорином он реже вызывает гипертензию и гиперхолестеринемию, требует меньшего применения стероидов, почти не приводит к гирсутизму и гиперплазии десен и обеспечивает лучшее качество жизни реципиентам трансплантатов.
Прием внутрь до 375 мг такролимуса в серии исследований с участием четырех пациентов сопровождался минимальными симптомами интоксикации.
Неврологические осложнения при его использовании, по-видимому, коррелируют с уровнем лекарства в крови. Чаще всего наблюдается легкий тремор, но характерен и акинетический мутизм. Инфаркт головного мозга у пациентов, получающих такролимус после пересадки органов, может проявляться в головных болях и эпилептических припадках, реже только в припадках или во внезапном развитии возбуждения и спутанности сознания.
и) Лабораторные данные отравления такролимусом:
— Аналитические методы. Плазменные уровни такролимуса определяют иммуно-ферментным анализом с использованием мышиных моноклональных антител к этому веществу (фирма Fujisawa Pharmaceuticals, Осака, Япония). Чувствительность метода составляет 0,1 нг/мл. Им измеряется концентрация как такролимуса, так и его метаболитов. Иммуноферментный твердофазный анализ призван свести к минимуму перекрестную чувствительность. Известен также метод анализа цельной крови с пределом чувствительности 3,3 нг/мл.
— Уровни в крови. Считается, что мониторинг цельной крови на такролимус предпочтительнее мониторинга его уровня в плазме, поскольку вещество быстро проникает в эритроциты. Его высокие концентрации в крови могут коррелировать с нефротоксичностью. Уровни такролимуса выше 3 нг/мл сочетались с нейротоксическими эффектами. Его концентрации считали токсичными у трех из четырех пациентов с инфарктом головного мозга после пересадки органов.
— Аномалии. Такролимус является нефротоксином; циклоспорин также способен нарушать работу почек.
— Вспомогательные исследования. При такролимусовой терапии возможна гиперкалиемия, которая обычно сочетается с пониженными или едва достигающими нормы уровнями ренина и альдостерона (гипоренинемический гипоальдостеронизм). При этом иногда наблюдается повышенный сывороточный уровень креатинина. Отмечалась нарушенная толерантность к глюкозе. Сывороточная концентрация мочевой кислоты обычно повышена.
Как и циклоспорин, такролимус индуцирует существенное понижение общего уровня холестерина в сыворотке. Возможно зависимое от дозы повышение сывороточной концентрации креатинина. Для выявления очагов инфаркта головного мозга применимы методы компьютерного томографического сканирования и магнитно-резонансной визуализации.
к) Лечение отравления такролимусом:
— Стабилизация состояния. К требующим лечения токсическим эффектам такролимуса относятся нарушения почечной функции и метаболизма глюкозы, нейротоксичность и повышение чувствительности к инфекции и злокачественному перерождению. Признаки интоксикации обычно ослабевают при снижении дозы лекарства. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее.
— Усиление выведения. Поскольку такролимус хорошо растворим в липидах и обладает большим кажущимся объемом распределения, диализом его, скорее всего, не удалить. Данных о пользе полного промывания кишечника или применения слабительных средств после случайной передозировки такролимуса нет.
— Антидоты. Антидоты для передозировки такролимуса не известны.
— Поддерживающая терапия. Гиперкалиемия поддается лечению флудрокортизоном.
источник
Для чего определяют содержание циклоспорина и такролимуса в крови?
Такролимус и циклоспорин — это препараты, подавляющие иммунитет (иммуносупрессоры). Их используют в трасплантологии для снижения вероятности отторжения пересаженных органов. Механизм действия данных препаратов сходен и заключается в подавлении активности Т-лимфоцитов.
Циклоспорин – это пептид, включающий в себя 11 аминокислот. Его можно принимать как через рот, так и вводить внутривенно. Скорость всасывания циклоспорина в первом случае предсказать трудно, так как она зависит от состояния желудочно-кишечного тракта, приема пищи и других факторов. Выводится из организма данный препарат преимущественно с желчью после предварительного метаболизма в печени, а также через почки. Период его полувыведения составляет от 8 до 24 часов. У детей циклоспорин выводится быстрее, чем у взрослых. При некоторых заболеваниях печени скорость его выведения замедляется. На его концентрацию в крови оказывают влияние многие фармацевтические препараты.
Такролимус является более активным препаратом. Он эффективен в меньших дозах, чем циклоспорин. Реакции отторжения органов на фоне применения такролимуса происходят реже. У него меньше побочных эффектов. Недостатком такролимуса является более высокая вероятность возникновения токсических эффектов при его передозировке. Его назначают перорально либо вводят внутривенно. Выводится препарат после предварительного распада в печени и тонком кишечнике в течение 8–82 часов.
Подбор оптимальной дозировки данных иммуносупрессивных препаратов является достаточно сложной задачей для врача. Для этого необходимо учитывать множество факторов: состояние пациента, наличие нарушений в работе желудочно-кишечного тракта и почек, индивидуальную восприимчивость к препарату, возможное влияние приема других лекарств на усвоение и выведение такролимуса и циклоспорина.
Наиболее достоверным способом определения уровня данных иммуносупрессоров в организме является количественное выявление их содержания в крови.
Показания к назначению анализа
Данный анализ облегчает врачам подбор индивидуальной дозы такролимуса или циклоспорина. Определение концентрации иммуносупрессора в крови позволяет избежать его передозировки и, соответственно, токсических эффектов. Последние проявляются тошнотой, рвотой, гиперплазией десен, повышенным давлением, диареей, тремором, а у женщин даже оволосением по мужскому типу.
Направляют на это исследование обычно трансплантологи. Пройти его можно в медицинском учреждении, имеющем необходимые анализаторы для проведения исследования.
Подготовка к исследованию
Материалом для этого анализа является кровь из вены пациента. Время взятия образца крови определяет лечащий врач. Чаще всего обследование проводят через 12 часов после очередного приема исследуемого препарата.
Интерпретация результатов анализа
Концентрация данных препаратов в крови измеряется в нг/мл или в мкг/мл. Ее оптимальные границы определяет лечащий врач индивидуально для каждого пациента. Циклоспорин может вызывать токсические эффекты в концентрации от 400 нг/мл, а такролимус — в концентрации от 20 нг/мл.
Уровень такролимуса в крови может повышаться вследствие нарушения выведения этого препарата, например, при холестазе. Аномальные результаты содержания такролимуса в крови могут быть получены у пациентов, имеющих тесный контакт с животными и производными сыворотки последних, а также у больных, в лечении которых используются мышиные моноклональные антитела.
Информация размещена на сайте только для ознакомления. Обязательно необходима консультация со специалистом.
Если вы нашли ошибку в тексте, некорректный отзыв или неправильную информацию в описании, то просим вас сообщать об этом администратору сайта.
Отзывы размещенные на данном сайте являются личным мнением лиц их написавших. Не занимайтесь самолечением!
источник
Такролимус — это макролид, продуцируемый актиномицетами и обладающий сильными иммуносупрессорными свойствами. In vitro иммуносупрессивное воздействие осуществляется путем ингибирования реакции смешанной культуры лимфоцитов и образования цитотоксических T-клеток. Он подавляет продукцию цитокинов, включая IL-2 и экспрессию рецепторов IL-2 на активированных T-клетках. Действие такролимуса in vitro в 50-100 раз сильнее по сравнению с эффектом
циклоспорина A .
Такролимус — иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса реализуются после связывания с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12 – такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и Y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Поддержание оптимальной концентрации лекарственных средства в организме человека является одной из основных задач клинической фармакологии. В первую очередь это касается препаратов, принимающихся длительный период, имеющих узкий терапевтический коридор и сильнодействующих препататов — антиаритмических, гипотензивных, антиконвульсантов, антидепрессантов, психотропных и некоторых антибиотиков. Поэтому в целях безопасности пациента без контроля концентрации в крови прием этих препаратов нежелателен.
При определении концентрации препаратов в крови пациента решаются задачи индивидуального подхода при приеме средств: учет веса, детский возраст, заболевания печени, почек и желудочно-кишечного тракта, влияющих на всасываемость и выведение препаратов, особых физиологических состояний, например, беременность, при сомнении врача в приеме лекарств пациентом.
Такролимус — это макролид, продуцируемый актиномицетами и обладающий сильными иммуносупрессорными свойствами. In vitro иммуносупрессивное воздействие осуществляется путем ингибирования реакции смешанной культуры лимфоцитов и образования цитотоксических T-клеток. Он подавляет продукцию цитокинов, включая IL-2 и экспрессию рецепторов IL-2 на активированных T-клетках. Действие такролимуса in vitro в 50-100 раз сильнее по сравнению с эффектом циклоспорина A.
Такролимус — иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты такролимуса реализуются после связывания с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12 – такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и Y-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Поддержание оптимальной концентрации лекарственных средства в организме человека является одной из основных задач клинической фармакологии. В первую очередь это касается препаратов, принимающихся длительный период, имеющих узкий терапевтический коридор и сильнодействующих препататов — антиаритмических, гипотензивных, антиконвульсантов, антидепрессантов, психотропных и некоторых антибиотиков. Поэтому в целях безопасности пациента без контроля концентрации в крови прием этих препаратов нежелателен.
При определении концентрации препаратов в крови пациента решаются задачи индивидуального подхода при приеме средств: учет веса, детский возраст, заболевания печени, почек и желудочно-кишечного тракта, влияющих на всасываемость и выведение препаратов, особых физиологических состояний, например, беременность, при сомнении врача в приеме лекарств пациентом.
источник
Регистрационный номер: ЛС-000922 от 24.02.11.
Торговое наименование: Програф®.
Международное непатентованное название: Такролимус (Tacrolimus).
Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения.
Состав. Одна ампула (1мл) содержит:
Активное вещество: Такролимус — 5,0 мг.
Вспомогательные вещества: Касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом — 200 мг, спирт безводный — 638,00 мг.
Описание. Прозрачный бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа. Селективный иммунодепрессант.
Код ATX: L04AD02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2,-3, у-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Распределение и элиминация.В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (> 98,8%) связанна с белками плазмы (сывороточный альбумин, а-1-кислый гликопротеин). Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1 300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л. Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/час. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с пересаженной печенью общий клиренс примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с пересаженной печенью. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний период полувыведения в цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых и детей с пересаженной печенью период полувыведения в среднем составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с пересаженной почкой.
Метаболизм и биотрансформация. Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома Р450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция.После перорального введения 14 С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях, примерно 2% — в моче, при этом около 1% такролимуса определялось в неизменном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался, основным путем элиминации была желчь.
Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания для применения.
Известная гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата.
Терапия препаратом Програф® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать данный препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Програф® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Програф должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).
При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.
Програф® может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев препарат назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд.
Програф® в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения (инфузий) вводят только после его разведения 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. Нельзя вводить препарат неразведенным. Препарат используется только в виде внутривенного инфузионного раствора. Нельзя комбинировать раствор Прографа с другими лекарственными средствами с щелочной средой (например, ацикловир и ганцикловир), так как такролимус нестабилен в щелочной среде. Шприцы, иглы, флаконы, другие инструменты и оборудование, используемое для приготовления и введения инфузионного раствора, могут быть сделаны из полиэтилена, полипропилена или стекла, но не должны содержать поливинилхлорид.
Не рекомендуется струйное введение препарата.
Концентрация раствора после разведения должна быть в пределах 0,004 — 0,100 мг/мл. Общий объем инфузий должен составлять 20-500 мл. Инфузия вводится в течение 24 ч. Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор для инфузий необходимо выбросить во избежание его контаминации (микробного загрязнения).
Продолжительность приема препарата.
Препарат вводится парентерально в том случае, если состояние пациента не позволяет ему принимать капсулы Програф. Как только клиническое состояние пациента улучшится, его переводят на пероральный прием препарата в виде капсул Прографа. Продолжительность внутривенной терапии не должна продолжаться более 7 дней. После перевода пациента с парентеральной на пероральный прием в виде капсул такролимуса следует иметь в виду, что в практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса. Ошибки включали необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациента следует вести на одной из лекарственных форм такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии.
Первичная иммуносупрессия — взрослые.
Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,01 — 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®.
Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,10 — 0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать препарат внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Первичная иммуносупрессия — дети.
Внутривенную терапию препаратом Програф назначают, если состояние пациента не позволяет принимать препарат в виде капсул. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг/сутки, вводя лекарство в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Трансплантация почки.
Первичная иммуносупрессия — взрослые.
Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,05 — 0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,20 — 0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером).
Первичная иммуносупрессия — дети.
Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозы 0,075 — 0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. При улучшении состояния пациента переводят на терапию капсулами Програф®. Начальную дозу препарата для перорального применения 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию препаратом Програф® рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Первичная иммуносупрессия — взрослые.
Програф® может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата ПРОГРАФ®) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию препаратом Програф® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, необходимо начать внутривенную терапию с дозы 0,01 — 0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.
Первичная иммуносупрессия — дети.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Програф® может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф® вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата. Исходная пероральная доза препарата Програф® должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Програф® следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером).
Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата.
Поддерживающая терапия — взрослые и дети.
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Програф® обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения — взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата Програф® в сочетании с дополнительной терапией кортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,15 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
При переводе детей на терапию препаратом Програф® исходную дозу при пероральном приеме препарата 0,2-0,3 мг/кг/сут следует также разделить на два приема (например, утром и вечером).
Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов».
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.
Рекомендации по дозированию препарата ПРОГРАФ® для больных после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф® используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут.
Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевой минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью. Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции, коррекции дозы препарата не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5 — 2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты.В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.
Перевод с циклоспорина на Програф®.
Одновременное применение циклоспорина и препарата Програф® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Програф®. Лечение препаратом Програф® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. На практике препарат назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови.
Выбор дозы препарата должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования препарата используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении препарата для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф® является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии.
Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Програф®, режима иммуносупрессии или после совместного применения с препаратами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение препаратом Програф® является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации препарата в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
Особые указания и меры предосторожности при применении.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При применении препаратов такролимуса следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект препарата.
При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших препараты такролимуса. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (Со) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препаратов такролимуса или замены такролимуса на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного
интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. У реципиентов младше 2 лет с отрицательным результатом теста на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр отмечается повышение риска ПТЛЗ. Поэтому у этой группы пациентов перед началом и в процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг вируса Эпштейна-Барр, например, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии: головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения, необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над артериальным давлением и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (вызванных бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие инфекции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения почечной функции или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований.
Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты с целью снижения риска развития злокачественных новообразований кожи. Риск развития вторичного рака неизвестен.
Случайное введение раствора Програф в артерию или периваскулярное пространство может вызвать раздражение в области введения.
Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение. Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были
эффективны гемофильтрация или диафильтрация.
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственныхпрепаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательныхявлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются приснижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены впорядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органами системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до 1/1000 до 1/10000до
источник