При различных заболеваниях печени нарушаются те или иные виды обмена или те или иные функции органа. Одни заболевания сопровождаются преимущественным повреждением клеток печени,. другие — преимущественным нарушением оттока желчи и т.д., поэтому диагностика заболеваний печени часто проводится посиндромно. Далее описываются основные синдромы (табл.7).
1. Цитолитический синдром (цитолиз) возникает вследствие нарушения структуры клеток печени, увеличения проницаемости мембран, как правило, за счет усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и выхода ферментов в кровь. При цитолитическом синдроме в кровь попадают как цитоплазматические, так и митохондриальные компонены ферментов, однако основной уровень активности определяют цитоплазматические изоферменты. Цитолиз сопровождает, в основном, острые заболевания печени и увеличивается при обострении хронических. Выделяют следующие основные механизмы цитолиза:
1) токсический цитолиз (вирусный, алкогольный, лекарственный);
2) иммунный цитолиз, в т.ч. аутоиммунный;
4) гипоксический (“шоковая печень” и др.);
6) цитолиз, связанный с недостатком питания и неполноценностью пищи.
Цитолиз не тождественен некрозу клеток: при цитолизе клетка остается живой и способна к различным видам обмена, в том числе к синтезу ферментов, поэтому при цитолизе активность ферментов может возрастать в десятки и сотни раз и сохраняться повышенной длительное время. Некроз подразумевает гибель клеток, поэтому подъем активности ферментов может быть значительным, но кратковременным.
Основными доступными маркерами цитолиза при остром гепатите являются аланиновая (АЛТ) и аспарагиновая (АСТ) трансаминазы, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ).
Повышение активности АЛТ и АСТ наблюдается у 88-97% пациентов в зависимости от вида гепатита, более, чем у половины из них, наблюдается значительное (в 10-100 раз) увеличение. Максимум активности характерен для 2-3-ей недели заболевания, и возвращение к норме — на 5-6 неделе. Превышение сроков нормализации активности является неблагоприятным фактором. Активность АЛТ > АСТ, что связано с распределением АСТ между цитоплазмой и митохондриями. Преимущественное повышение АСТ связано с повреждением митохондрий и наблюдается при более тяжелых повреждениях печени, особенно алкогольных. Активность трансаминаз повышается умеренно (в 2-5 раз) при хронических заболеваниях печени, чаще в фазе обострения, и опухолях печени. Для циррозов печени повышение активности транаминаз, как правило, не характерно.
Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ, ГГТП, g-ГТ) содержится в цитоплазме (низкомолекулярная изоформа) и связана с мембранами билиарного полюса (высокомолекулярная изоформа). Повышение ее активности может быть связано с цитолизом, холестазом, интоксикацией алкоголем или лекарствами, опухолевым ростом, поэтому повышение активности ГГТ не является специфическим для того или иного заболевания, но в определенной мере универсальным или скрининговым для заболеваний печени, хотя предполагает дополнительные поиски причины заболевания.
Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) повышается при многих заболеваниях. Диагностическое значение суммарной активности невелико и ограничивается определением для исключения опухолевого и гемолитического процессов, а также для дифференциальной диагностики синдрома Жильбера (нормальная) и хронического гемолиза (повышена). Для диагностики заболеваний печени более значима оценка печеночного изофермента ЛДГ — ЛДГ5.
Повышение активности одного или всех ферментов свидетельствует об остром заболевании печени, обострении хронического заболевания или опухолевом процессе, однако не указывает на природу заболевания и не позволяет поставить диагноз.
2. Холестатический синдром (холестаз) характеризуется нарушением секреции желчи. Некоторые авторы выделяют редкую безжелтушную форму холестаза, связанную с изменением нормальных соотношений компонентов желчи (гормональные сдвиги, нарушения кишечно-печеночной циркуляции холестерина). Выделяют внутрипеченочной холестаз, связанный с нарушением секреции желчи гепатоцитом или нарушением формирования желчи в желчных ходах, и внепеченочный холестаз, обусловленный обтурацией желчных протоков камнем, опухолью, или введением лекарств, вызывающих холестаз. При холестазе в плазму крови попадают и накапливаются вещества, которые у здоровых людей выводятся с желчью, а также повышается активность так называемых индикаторных ферментов холестаза. Типичная желтушная форма холестаза характеризуется кожным зудом и желтухой.
При холестазе повышается содержание желчных кислот; билирубина с преимущественным увеличением конъюгированного, входящего в состав желчи (холебилирубина); холестерина и b-липопротеидов; активности ферментов ЩФ, ГГТ, 5-нуклеотидазы.
Щелочная фосфатаза (ЩФ) проявляет свою активность при рН 9-10, содержится в печени, кишечнике, костной ткани, однако главным выделительным органом является печень. В гепатоците ЩФ связана с мембранами билиарного полюса и микроворсинками эпителия желчных ходов. Причинами гиперферментемии являются задержка выведения фермента в желчь и индукция синтеза фермента, зависящая от блока кишечно-печеночной циркуляции. Повышение активности при заболеваниях печени чаще всего указывает на холестаз, при котором активность фермента повышается на 4-10 день до 3-х и более раз, а также на опухоли печени. При повышении активности ЩФ следует проводить дифференциальную диагностику с заболеваниями костей.
5-нуклеотидаза относится к группе щелочных фосфатаз, изменяется параллельно с ними, но повышение ее активности связано исключительно с холестазом. Однако отсутствие доступных коммерческих наборов не позволяет использовать данный показатель в полном объеме.
ГГТ также является мембрансвязанным ферментом и при холестазе повышается за счет активации синтеза. Исследование ГГТ при холестазе считается обязательным.
Нарушение экскреции желчи приводит к нарушению эмульгирования жиров и снижению всасывания жирорастворимых веществ в кишечнике, в том числе витамина К. Снижение содержания витамина К в организме приводит к уменьшению синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания крови и снижению протромбинового индекса (ПТИ). При внутримышечном введении витамина К при холестазе ПТИ через сутки повышается на 30%.
3. Гепатодепрессивный синдром включает любые нарушения функции печени, не сопровождающиеся энцефалопатией. Синдром наблюдается при многих заболеваниях печени, но наиболее выражен при хронических процессах. Для индикации синдрома используются нагрузочные пробы и определение концентрации или активности различных компонентов сыворотки или плазмы крови.
Нагрузочные пробы чувствительны, но используются редко. К ним относятся:
а) пробы на выделительную функцию печени — бромсульфалеиновая, индоциановая и др.;
б) пробы на детоксицирующую функцию печени — антипириновая, кофеиновая, проба Квика.
Как показали исследования, наименее устойчивой при заболеваниях печени является синтетическая функция, и в первую очередь снижается синтез тех веществ, которые образуются преимущественно в печени. Доступными и информативными индикаторами гепатодепресии могут быть следующие:
1. Альбумин практически полностью синтезируется печенью. Снижение его концентрации наблюдается у половины больных с острыми и у 80-90% больных с ХАГ и циррозом печени. Развивается гипоальбуминемия постепенно, результатом может быть снижение онкотического давления крови и отеки, а также снижение связывания гидрофобных и амфифильных соединений эндогенной и экзогенной природы (билирубина, свободных жирных кислот, лекарств и др.), что может вызвать явления интоксикации. Информативно параллельное определение альбумина и общего белка. Как правило, содержание общего белка остается нормальным или растет за счет иммуноглобулинов (Ig) на фоне снижения концентрации альбумина. Снижение альбумина до 30 г/л и менее свидетельствует о хронизации процесса.
2. a-1-Антитрипсин — гликопротеид , составляющий 80-90% фракции a1-глобулинов, белок острой фазы, синтезируется в печени, является чувствительным индикатором воспаления паренхиматозных клеток. Исключительное диагностическое значение связано с врожденной недостаточностью белка, приводящей к тяжелым формам поражения печени и других органов у детей.
3. Холинэстераза (псевдохолинэстераза, бутирилхолинэстераза — ХЭ, БХЭ) сыворотки крови, синтезируется печенью, относится к b2-глобулинам. Одной их функций является расщепление миорелаксантов, производных сукцинилдихолина (листенон, дитилин). Недостаток фермента или появление атипических форм затрудняет расщепление препаратов, что усложняет процесс выхода из наркоза. Для предотвращения послеоперационных осложнений рекомендуется определять активность фермента и дибукаиновое число, т.е. степень ингибирования фермента дибукаином. При хронических процессах, особенно циррозе печени, активность фермента снижается, причем степень снижения имеет прогностическое значение. Другая причина снижения активности — отравление фосфорорганическими соединениями.
4. Фибриноген, I фактор свертывания крови, белок острой фазы, относится к b2-глобулинам. Уровень фибриногена закономерно снижается при тяжелых хронических и острых заболеваниях печени.
5. ПТИ снижается в связи с нарушением синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). В отличие от холестаза, уровень ПТИ не нормализуется при внутримышечном введении витамина К. ПТИ является маркером тяжести острой дисфункции печени.
6. Холестерин в крови снижается у больных с хроническим гепатитом и циррозом печени, чаще при подостром варианте течения. При жировой дистрофии печени уровень холестерина может повышаться.
Для хронических заболеваний печени в стадии компенсации нехарактерно повышение активности ферментов. Однако умеренное повышение (в 1,5 — 3 раза) активности трансаминаз с более высоким уровнем АСТ свидетельствует о повреждении субклеточных структур, в частности, МХ.
4. Мезенхимально-воспалительный синдром обусловлен повреждением мезенхимы и стромы печени, он по сути является иммунным ответом на антигенную стимуляцию кишечного происхождения. Данный синдром сопровождает как острые, так и хронические заболевания печени. Маркерами синдрома являются g-глобулины, иммуноглобулины, тимоловая проба, антитела к клеточным элементам и др.
Определение g-глобулинов относится к обязательным тестам для печени. Подъем g-глобулинов, по сути являющихся иммуноглобулинами, характерен для большинства заболеваний печени, но наиболее выражен при ХАГ и циррозе печени. В последнее время показано, что g-глобулины могут вырабатываться купферовскими клетками и плазматическими клетками воспалительных инфильтратов печени. При циррозах печени на фоне низкой концентрации альбумина из-за нарушения синтетической функции печени наблюдается значительный рост g-глобулинов, при этом концентрация общего белка может оставаться нормальной или повышенной.
Иммуноглобулины (Ig) представляют собой белки, входящие во фракцию g-глобулинов и обладающие свойствами антител. Известно 5 основных классов Ig: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE, однако для диагностики используются первые три. При хронических заболеваниях печени увеличивается содержание всех классов Ig, однако наиболее выражен рост IgM. При алкогольных поражениях печени наблюдаетмя повышение IgА.
Тимоловая проба — неспецифичный, но доступный метод исследования, результат которого зависит от содержания IgM, IgG и липопротеидов в сыворотке крови. Проба бывает положительной у 70-80% больных острым вирусным гепатитом в первые 5 дней желтушного периода, у 70-80% больных с ХАГ, у 60% — с циррозом печени. Проба нормальна при механической желтухе у 95% пациентов.
Антитела к тканевым и клеточным антигенам ( нуклеарные, гладкомышечные, митохондриальные) позволяют выявить аутоиммунные компоненты при заболеваниях печени.
К дополнительным методам исследования относится определние гаптоглобина, орозомукоида, a2-макроглобулина, b2-микроглобулина, оксипролина, уроновых кислот.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Под функциональными пробами печени понимают в основном биохимические тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур этого органа. Прежде всего, данный факт касается больных с острыми и хроническими заболеваниями печени, как предполагаемыми, так и доказанными. Гепатоциты страдают при эстремальных состояниях, таких как инфаркт миокарда, инсульт, операции, обширные травмы, острые инфекции, отравления, ожоги. Появилась многочисленная группа носителей вирусов гепатита, привлекающая к себе большое внимание. Наконец, находят более широкое распространение массовые профилактические обследования здорового населения с помощью биохимических методов. Во всех случаях перед практическим врачом возникает несколько задач:
1) какие функциональные пробы назначить в данной ситуации;
2) однократно или повторно, и в какие сроки их необходимо выполнять;
3) как интерпретировать полученные результаты.
Объём проводимых анализов больных определяется конкретными задачами. Функциональные исследования гепатобилиарной системы выполняются по общепринятой программе, в которую включено обязательное изучение следующих компонентов сыворотки крови:
В большинстве случаев заболеваний печени этиологический фактор остаётся за рамками исследований, и клинические биохимики уточняют характер поражения, основываясь на принципах синдромальной диагностики. Основные патологические процессы объединяют в лабораторные синдромы с учётом индикаторных тестов:
2) холестаза (внутри- и внепечёночного);
3) гепатодепрессии (печёночно-клеточной недостаточности, малой недостаточности печени, недостаточности синтетических процессов);
6) регенерации и опухолевого роста.
При подозрении на конкретную патологию учитываются основные биохимические синдромы, характерные для данного заболевания. За основу берётся стандартная программа функционального обследования, но по каждому случаю исследуется не менее двух тестов.
Возникает при повреждении клеток печени и протекает на фоне выраженного нарушения целостности мембран гепатоцитов и их органелл, приводящих к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Подвергающаяся цитолизу клетка чаще сохраняет свою жизнеспособность; если же она погибает, то говорят о некрозе.
При патологии гепатоцитов ферменты, освобождающиеся из них, быстро оказываются в плазме крови, так как клетки печени имеют прямой контакт с интерстициальным и внутрисосудистым пространством, кроме того, проницаемость стенок капилляров в этом органе высока.
Главные биохимические сдвиги отмечаются в общих путях катаболизма. Страдает окислительное фосфорилирование, в результате падает уровень АТФ, изменяется концентрация электролитов. Дисбаланс последних отражается на степени проницаемости клеточных мембран. Длительное угнетение синтеза АТФ приводит к дефициту энергии, повреждению синтеза белка, мочевины и гиппуровой кислоты, наблюдаются изменения в липидном и углеводном обменах.
Важную роль в прогрессировании этого состояния играют лизосомы, которые разрушаются из-за распада мембранных структур, и в цитозоль выходят гидролитические ферменты.
Данный лабораторный синдром чаще встречается при остром вирусном гепатите и других острых повреждениях печени (лекарственных, токсических), хронических активных гепатитах, циррозах, при быстро развивающейся и длительной подпечёночной желтухе.
Биохимическая лабораторная диагностика синдрома цитолиза:
1. Повышение активности индикаторных ферментов: АсАТ, АлАТ, ЛДГ и её изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5; а также фруктозо-1-фосфат-альдолазы, сорбитолдегидрогеназы, орнитинкарбамоилтрансфера-зы, альдолазы, глутамат-ДГ, сукцинат-ДГ.
2. Гипербилирубинемия за счёт конъюгированной формы.
Например, при остром вирусном гепатите в течение всего продромального периода отмечается повышенная активность трансаминаз. В организме человека эти энзимы с участием активной формы пиридоксина осуществляют перенос аминогруппы с донорской аминокислоты на акцептор – α-кетокислоту без промежуточного образования аммиака. Этот процесс был открыт российскими учеными Браунштейном и Крицман в 1937 году.
Переаминирование обеспечивает синтез и распад аминокислот в тканях с образованием α-кетокислот, которые являются метаболитами цикла лимонной кислоты и служат источником энергии. В практической медицине определяют активность аспартатаминотрансферазы (глутаматоксалоацетаттрансаминазы) (АсАТ) и аланинаминотранс-феразы (глутаматпируваттрансаминазы) (АлАТ).
В тканях организма человека эти биокатализаторы представлены широко. Как АлАТ, так и АсАТ, регистрируются в печени, скелетной мускулатуре, нервной ткани, почках, в меньших количествах – в лёгких, поджелудочной железе и селезёнке. АсАТ состоит из двух изоэнзимов, которые составляют две основные формы фермента – митохондриальную (м-АсАТ) и растворимую, содержащуюся как в митохондриях, так и в цитозоле (ц-АсАТ). АлАТ присутствует в клетках также в форме двух изомеров – цитозольного и митохондриального, но последний является нестабильным и содержание его низкое.
Активность аминотрансфераз при ОВГ повышается в ранние сроки – за 1-4 недели ещё до появления желтухи – и с большим постоянством. Указанная проба широко применяется при обследовании лиц, пребывавших в очаге инфекции, так как при безжелтушной форме заболевания интенсивность работы этих энзимов растёт. Пик ферментативной активности, отмечаемый за 7-10 суток до обнаружения максимального количества билирубина, в основном совпадает с манифестацией у больного желтухи и нередко соответствует более тяжёлому клиническому проявлению недуга. В этот период скорость трансаминирования в 10-100 (чаще всего в 20-50 раз) превышает нормальные цифры.
Соотношение величин АсАТ/АлАТ часто указывает на природу повреждения клеток печени. Гепатоцит содержит больше АсАТ, чем АлАТ, но первый фермент находится и в цитозоле, и в митохондриях, а второй – только в цитоплазме. При ОВГ первично страдают клеточные мембраны с развитием гиперферментемии, и в кровь попадает больше плазматических энзимов, чем митохондриальных. Поэтому в сыворотке крови активность АлАТ выше по сравнению с АсАТ. В результате в начале инфекционного гепатита коэффициент Де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) становится значительно меньше 1.
Через несколько суток после появления желтухи интенсивность переаминирования быстро снижается, и это предшествует нормализации уровня билирубина и других метаболических показателей функции печени. У 75% пациентов с острым гепатитом нормальные значения трансаминаз устанавливаются в течение 8 недель болезни. К третьей неделе заболевания активность АлАТ достигает физиологических границ у 10% больных, тогда как АсАТ – у 40%. У детей этот показатель стабилизируется раньше, чем у взрослых. При затяжном течении наблюдается длительная гиперферментемия (5-7 недель); при рецидивах и обострениях цифры их вновь возрастают.
Если длительно отмечается незначительное, но стабильное увеличение скорости переаминирования, то это свидетельствует о хроническом гепатите или циррозе печени.
Для оценки степени тяжести ХГ гепатологи используют также величины в крови АлАТ и клинические данные: при мягком течении процесса активность этого энзима менее 3 норм; при умеренном – она повышается от 3 до 10 норм; при тяжёлом – более 10 норм.
При остром гепатите активность лактатдегидрогеназы в сыворотке крови возрастает в первые недели желтушного периода. Это гликолитический цитозольный цинксодержащий фермент, обратимо катализирующий окисление лактата в пировиноградную кислоту. Выделено 5 изоэнзимов, которые в сыворотке крови здоровых людей регистрируются в следующем процентном соотношении: ЛДГ1 – 14-26%, ЛДГ2 – 29-39%, ЛДГ3 – 20-26%, ЛДГ4 — 8-18%, ЛДГ5 – 6-16%, каждый из которых представляет собой тетрамер, образованный из субъединиц типов Н и М. Мономер типа М обнаруживается главным образом в тканях с анаэробным метаболизмом, в то время как Н – в тканях с преобладанием аэробных процессов. ЛДГ1 осуществляет окисление лактата в пируват в тканях в присутствии кислорода (печень, миокард, мозг, почки, эритроциты, тромбоциты), а ЛДГ5, наоборот, ПВК переводит в молочную кислоту в тканях с высокой скоростью гликолиза (скелетные мышцы).
У всех пациентов с инфекционным гепатитом относительная активность изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5 повышена в первые 10 суток. Характерно, что степень подъёма не зависит от тяжести заболевания. В период клинического выздоровления у трети больных увеличение относительных цифр вышеуказанных биокатализаторов — единственный показатель, свидетельствующий о незаконченном восстановительном процессе в органе.
При ОВГ наблюдается рост активности α-гидроксибутират-дегидрогеназы. При данной патологии происходит повышение в большей степени общей активности ЛДГ, и в меньшей степени — ГБДГ, и поэтому коэффициент отношения ГБДГ/ЛДГ снижается до 0,3-0,4 (у здоровых он составляет 2,5-3,3).
Глутаматдегидрогеназа – цинксодержащий митохондриальный печёночно-специфический энзим, который катализирует отщепление водорода от α-глутамата с образованием соответствующей кетоиминокислоты, подвергающейся спонтанному гидролизу до α-кетоглутарата.
В клинике часто для проведения дифференциальной диагностики используют коэффициент Шмидта, который представляет собой отношение суммы: АсАТ+АлАТ/ГлДГ. При острых или хронических гепатитах, при ЦП он превышает 30; при обтурационной желтухе – 5-15. Длительное увеличение активности ГлДГ при ОВГ свидетельствует о незакончившемся процессе.
Глутаматдегидрогеназный тест самостоятельного диагностического значения не имеет, однако отношение критериев активности ГлДГ и сорбитол-ДГ используется для дифференциальной диагностики ряда заболеваний. Например, при вирусном гепатите он значительно больше единицы. В первые сутки желтушного периода этот параметр имеет особую значимость.
Другим органоспецифическим ферментом является фруктозо-1-фосфатальдолаза (Ф-1-ФА). Установлено, что значения этого показателя возрастают с большим постоянством в более ранние сроки гепатита, и к норме их возвращение происходит медленнее по сравнению с ФДФА.
Фруктозодифосфатальдолаза (ФДФА) расщепляет фруктозо-1,6 дифосфат на две молекулы триозофосфатов и обнаруживается во всех тканях, где высока скорость гликолитического цикла Эмбдена-Мейергофа. Альдолаза различных органов обладает особенностью изоферментного спектра. В мышцах, печени, почках и головном мозге регистрируются 3 фракции энзима – А, В, С. Этот белок образован путем ассоциации мономеров двух типов с образованием тетрамеров, которые существуют в виде 5 изоформ.
У больных с ОВГ в 90% случаев отмечается повышение активности ФДФА в 5-20 раз. Характерно, что усиление отмечается задолго до появления клинических симптомов недуга, достигая максимума в первые пять суток желтушного периода, затем постепенно снижается (быстрее – при лёгком течении страдания). У детей нормализация ферментативного показателя происходит в более краткие сроки, чем у взрослых. Длительная гиперферментемия свидетельствует о затяжном течении процесса. Клиницистам необходимо помнить, что активность ФДФА растёт и при безжелтушной форме ОВГ. Определение цифр указанного энзима в моче при этом заболевании вполне может заменить исследование его в крови.
В конце продромального периода вирусного гепатита нарушается пигментный обмен: характерна умеренная и непродолжительная гипербилирубинемия за счёт связанной фракции. Обычно это проявляется в виде желтухи, тяжесть которой соответствует уровню желчного пигмента в крови. Если величина его не превышает 85 мкмоль/л, то говорят о лёгком течении, при росте значений продукта распада гема до 169 мкмоль/л – о средней степени тяжести, а свыше 170 мкмоль/л – о тяжёлой форме.
При ОВГ развивается паренхиматозная форма желтухи, и гипербилирубинемия связана со структурно-морфологическими повреждениями печёночных клеток, вплоть до их полного разрушения. В моче появляется связанный билирубин, в крови увеличивается и его свободная форма, но в меньшей степени. Последнее обусловлено изменением функции печени (дефицитом УТФ, УДФ-глюкуроновой кислоты, снижением активности УДФ-глюкуронилтрансферазы и других энзимов – участников биотрансформации пигмента). Повреждённые клетки не справляются с повышенным объёмом билирубина и не способны перевести всю свободную фракцию в связанную форму.
При лёгком течении и начальных стадиях недуга концентрация конъюгированного билирубина в крови не увеличивается, так как гепатоциты ещё не разрушены и функционируют более или менее нормально, а резервные возможности печени достаточно велики.
Гипербилирубинемия не является ранним признаком патологии паренхимы органа. Диагностическое значение этого показателя невелико. Большую значимость он имеет лишь в отношении прогноза заболевания: по мере стихания процесса уровень билирубина в крови постепенно снижается.
Из-за нарушенной способности гепатоцитов захватывать из крови уробилиноген у большинства пациентов в период продрома в моче появляется уробилин, что является более информативным индикатором цитолиза. Через некоторое время количество его уменьшается или даже исчезает, особенно в период разгара паренхиматозного гепатита. По мере прогрессирования заболевания стаз жёлчи в печени увеличивается, что приводит к падению выделения билирубина и снижению образования уробилиногена в кишечнике. По мере угасания патологических сдвигов жёлчь выделяется в большем объёме, регистрируется уробилинурия, которая в данном случае становится благоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о восстановлении функции органа. Длительная уробилинурия при вирусном гепатите, сопровождающаяся другими клиническими и биохимическими симптомами, расценивается как неблагоприятный исход заболевания.
источник
Патология печени в последние два десятилетия значительно возросла. Это не только собственно гепатиты и циррозы печени, рост которых обусловлен увеличением вирусных поражений печени, но и патология печени при разнообразных болезненных состояниях (операции, ожоги, отравления и другие острые повреждения). Диагностика болезней печени осуществляется на основе комплексного подхода, который включает общеклинические, функциональные (в основном лабораторные) и инструментальные методы исследования.
Основу печени представляют около полумиллиона печеночных долек, имеющих размеры 6-8 мм и форму шестигранника (рисунок). В центре нее находится печеночная вена (центральная вена), это конечное разветвление печеночной вены, впадающей в нижнюю полую вену. Радиально от нее расходятся гепатоциты в виде балок, представленных двумя пластами печеночных клеток, обращенных друг к другу билиарными полюсами, между которыми формируется желчный капилляр (желчный ход), перед выходом в портальный тракт он превращается в каналец Геринга, а в портальном тракте — в желчный проток.
Второй полюс (базолатеральный) гепатоцита ориентирован в кровеносный сосуд, синусоид, он начинается от портального тракта и заканчивается центральной веной. Между гепатоцитом и эндотелиоцитом синусоида находится лимфатическое пространство Диссе. В стенке синусоида кроме эндотелиоцитов есть соединительнотканные купферовские клетки (макрофаги), они содержатся также в интерстициальной ткани печени. Синусоид – это конечное разветвление портальной вены и печеночной вены, при этом 1/3 составляет артериальная кровь, 2/3 –венозная.
Долька окружена пограничной пластинкой, это группа гепатоцитов, которая охватывает дольку со всех сторон, далее идет портальный тракт, представленный соединительной тканью с единичными нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическими клетками и гистиоцитами. В портальном тракте находится триада – артерия, вена и желчный проток.
Зная строение печени, легко понять, что при резком нарушении ее архитектоники, перестройке сосудистого русла может развиться синдром портальной гипертензии. Это повышение давления в бассейне портальной вены, связанное с наличием препятствия оттоку крови (блок). Различают надпеченочную (препятствие во внепеченочных отделах печеночных вен и нижней полой вены проксимальнее места впадения печеночных вен), внутрипеченочную (блок в сосудистой системе печени) и подпеченочную (препятствие в стволеv.portaeи ее крупных ветвей) портальную гипертензию.
Для терапевической клиники наиболее важна внутрипеченочная портальная гипертензия (ПГ). Это один из основных («больших») признаков цирроза печени (ЦП). Зарастание соединительной тканью синусоидов формирует синусоидальную ПГ. Вокруг характерных для ЦП «ложных» долек развиваются анастомозы между артерией, портальной и печеночной венами. При сдавлении портальных вен фиброзными тяжами, окружающими «ложные» дольки, венозная кровь шунтируется, минуя синусоиды в печеночную вену по внутрипеченочным и внепеченочным анастомозам (пресинусоидальная ПГ). Могут сдавливаться также и печеночные вены, что формирует постсинусоидальный компонент ПГ и также приводит к образованию анастомозов между v.portaи нижней полой веной.
Синдром ПГ представлен четырьмя основными симптомами: спленомегалия, развитие портокавальных анастомозов, появление асцита и лабораторные показатели гиперспленизма (рисунок). Различают три стадии ПГ. Первая (начальная) характеризуется портальными кризами: эпизодически наблюдается метеоризм, боли в эпигастральной области, нарастание диспептических явлений. Во второй стадии симптомы становятся постоянными, появляется асцит, который легко уступает терапии. В третьей стадии наблюдается картина отечно-асцитического синдрома, который с трудом поддается лечению, появляются кровотечения из варикозных вен пищевода, гиперспленизм, синдром печеночной энцефалопатии (ПЭ).
Наиболее ранний признак ПГ — увеличение селезенки. При значительной спленомегалии больной может жаловаться на тяжесть и тупые боли в левом подреберье. Возможно возникновение инфарктов селезенки и периспленита.
Расширенные портокавальные анастомозы могут определяться на передней брюшной стенке — «голова Медузы», а также обнаруживаются в пищеводе и кардиальном отделе желудка при ЭГДС, в прямой кишке – при ректороманоскопии и пальцевом исследовании, расширенные вены брюшины – при лапароскопии. Портокавальные анастомозы с нижней полой веной определяются на передней брюшной стенке от паховых областей к краям реберных дуг, исчезают при контроле асцита; анастомозы с верхней полой веной располагаются вокруг пупка радиально, не исчезают даже при хорошем контроле асцита.
Асцит выявляется при осмотре живота, методом перкуссии и пальпации (симптом баллонирования), а также при УЗИ и КТ. Притупление перкуторного звука в отлогих частях живота – ранний признак, появляется уже при наличии 2 л жидкости в брюшной полости. При выраженном асците живот значительно увеличен, напряжен, пупок выпячен. Верхушечный толчок смещается вверх. При асците жидкость может пропотевать в правую плевральную полость. Наряду с асцитом могут быть отеки. Асцитическая жидкость содержит не более 1-2 г/100 мл белка, количество белка повышается при инфекции (асцит-перитонит), так же как и число лейкоцитов (более 250 /мл).
Наиболее грозное осложнение ПГ – кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. У больного внезапно появляется рвота алой кровью без предшествующей тошноты. На фоне острой постгеморрагической анемии нарастает печеночная недостаточность (ПЭ) вплоть до развития печеночной комы.
Диагностика ПГ в развернутой стадии основывается на клинических симптомах. На ранних стадиях она выявляется при измерении давления в системе v.portae(спленопортометрия и спленопортография с использованием контрастного вещества). При измерении давления выделяют 2 степени ПГ:Iст. – 150-300 мм водяного столба,IIст. –более 300 мм. Новые методы диагностики ПГ – цветное допплер УЗ-сканирование (оптимальный неинвазивный метод, позволяющий визуализировать порто-системные шунты и направление тока крови в них, двойное допплер УЗ-сканирование дает возможность измерить скорость тока крови). Высокоинформативным, но не безопасным методом является транспеченочная портография. Прямое измерение давления проводится с помощью катетера с раздувающимся баллончиком, он проводится через бедренную или яремную вену. Если из портального давления (свободное давление) вычесть давление «заклинивания» в одной из мелких печеночных вен, получим градиент печеночного венозного давления, он равен синусоидальному. Норма – 5-6- мм рт.ст., если больше 12 мм рт.ст, то предполагается наличие коллатералей и возможность кровотечения.
Патогенез асцитасвязан прежде всего с повышением гидростатического давления в системеv.portae. Существенным фактором является гипоальбуминемия (гипоонкия), вызванная снижением белковосинтетической функции гепатоцитов, а также вторичный гиперальдостеронизм, возникающий в ответ на гиповолемию, снижение кровотока через почки и снижение инактивации альдостерона в печени. Придается также значение повышению сосудистой проницаемости и лимфопродукции в печени. Последняя связана с блокадой оттока венозной крови, лимфа богата белком, она просачивается через лимфатические сосуды капсулы печени прямо в перитонеальную полость, увлекая за собой жидкость.
Следующим «большим» синдромом патологии печени является синдром печеночной недостаточности. В настоящее время его принято называть печеночной энцефалопатией (ПЭ), поскольку он характеризуется прежде всего нервно-психическими нарушениями, которые иногда могут быть обратимыми. Различают портосистемную (шунтовую) ПЭ или истинную печеночно-клеточную, связанную с уменьшением массы функционирующей паренхимы печени. Портосистемная ПЭ обычно развивается при ЦП, но возможна и при гепатитах с преходящим синдромом ПГ. В клинике наиболее часто наблюдаются сочетанные формы ПЭ.
Патогенез ПЭ: кровь от брюшной полости, содержащая токсические продукты энтерогенного происхождения (фенолы, аммиак, аминокислоты – фенилаланин, триптофан, тирозин, метионин; жирные кислоты с короткой цепью, меркаптаны), минуя печень или недостаточно обезвреживаясь в ней, попадает в общий кровоток. Эти вещества оказывают токсическое воздействие на головной мозг, присоединяются также расстройства КЩС, водно-электролитного обмена, гемодинамические расстройства, гипоксемия, гипоксия, почечная недостаточность, нередко гипогликемия (угнетение глюконеогенеза в печени). Большое значение придается также нарушению выделения средних молекул, а также катаболизма катехоламинов и других биологически активных веществ (половые гормоны, серотонин, гистамин, гастрин и др.).
В последнее время признается, что в основе ПЭ лежит первичное нарушение функции астроглии (астроцитов) с вторичным поражением нейронов. Нейротоксическое действие вызывает, прежде всего, аммиак, который в норме почти полностью обезвреживается в печени. Дисбаланс аминокислот приводит к синтезу из ароматических аминокислот ложных нейротрасмедиаторов. Усиливается ГАМК-ергическая передача нервных импульсов в головном мозгу.
У 70-80% больных ЦП имеется латентная ПЭ, которая выявляется только психометрическими тестами, при проведении электроэнцефалографии, изучении вызванных потенциалов. На начальных стадиях у больных меняется почерк. В дальнейшем появляется тремор, желтуха становится ярче, приобретает красноватый оттенок, появляются малиновые пятна вокруг рта и носа, яркие «печеночные ладони, губы и язык, увеличивается число сосудистых «звездочек». Геморрагические явления сначала заметны лишь в местах инъекций и давления на кожу, а затем становятся и спонтанными (петехии, синяки, кровотечения, носовые, десневые и др.). Постепенно нарастают психические нарушения, заторможенность, изо рта больного ощущается сладковатый «печеночный» запах,в конце концов, наступает кома.
Различают пять степеней ПЭ. За латентной стадией идет Iстадия – спутанность сознания (изменения настроения и поведения, эйфория, ребячливость или агрессивность, раздражительность или безразличие к окружающим, нарушения ритма сна). Характерен своеобразный «хлопающий» тремор.IIстадия – сохраняется неадекватность поведения, сонливость (сопор).IIIстадия – ступор, не выполняются простые команды, невнятная речь,IVа стадия– кома, но еще сохранены реакции на болевые раздражители,IVб – глубокая кома. СтадииIIIиIVможно оценить по шкале Глазго.
Очень большое значение для распознавания заболеваний печени имеет лабораторная диагностика. Этот раздел можно назвать клинической физиологией (патофизиологией) печени. На основании знаний об изменениях функций печени можно представить патоморфологию процесса. При любом заболевании печени имеет место цитолиз гепатоцитов (гепатолиз), воспаление, дистрофия печеночных клеток, фиброз и регенерация. Лабораторное обследование позволяет выявить эти изменения и оценить степень их выраженности.
Как известно, печень участвует в обмене разнообразных веществ: в настоящее время описано более 500 метаболических функций печени. Она участвует в обмене белков, синтезируя альбумины, альфа-1,2 и бета-глобулины, а в патологических условиях и гамма-глобулины, которые обычно синтезируются в клетках РЭС, большей частью вне печени (купферовские). Гепатоциты продуцируют белки прокоагулянты (11,У,У11 факторы свертывания), фибриноген. Одна из важнейших детоксицирующих функций печени – образование мочевины, конечного продукта обмена белков, таким образом ядовитые осколки белковых молекул превращаются в практически нетоксическое вещество. Печень синтезирует холестерин, липопротеины. В ней образуется и распадается гликоген, который важен не только для поддержания постоянства гликемии, но и как важнейший резервуар энергии. Печень тесно связана с обменом гормонов, в частности, кожные печеночные знаки («звездочки», печеночные ладони, гинекомастия у мужчин) отражают это. В печени метаболизируется серотонин, гистамин, половые гормоны, катехоламины, гастрин и др. Печень принимает участие в обмене микроэлементов. Это прежде всего депонирование и транспорт железа, меди (нарушение синтеза белка-переносчика, церуллоплазмина). Она регулирует витаминный, водно-солевой обмены. Чрезвычайно важна детоксицирующая функция печени — биотрансформация ксенобиотиков и эндогенных соединений.
Пигментный обмен представляет специфичную функцию печени, знание которой необходимо для дифференциальной диагностики различных типов желтух.
80% неконъюгированного(непрямого) билирубина образуется из разрушенных эритроцитов, остальные 20% из гема другого происхождения (эритробласты, миоглобин, цитохромы и др). В норме в крови содержится в основном непрямой билирубин, составляющий ¾ общего билирубина. Синонимом названия неконъюгированный (непрямой) билирубин является «билирубин-глобин», поскольку он не растворим в воде и в крови транспортируется с помощью альбумина. Гепатоцит выполняет 3 функции по отношению к этому билирубину. При входе в клетку непрямой билирубин освобождается от белка и переносится через мембрану гепатоцита в клетку. Затем он подвергается глюкоронидизации с образованием моно- и диглюкоронидов. Конечный этап- выход билирубина из клетки в желчный капилляр в виде прямого билирубина, конъюгированного или билирубина-глюкоронида. В желчи в основном содержится билирубин диглюкоронид. Все эти 3 процесса являются ферментативно активными и сопровождаются энергетическими затратами гепатоцита. Прямой билирубин в составе желчи поступает в кишечник. Под действием микрофлоры кишечника он превращается в уробилиноген, который абсорбируется в тонкой кишке и через портальный кровоток вновь попадает в печень (энтерогепатическая циркуляция), где полностью метаболизируется. Незначительное количество уробилиногена (1/5 общего количества) всасывается в кровь в прямой кишке и затем выделяется с мочой в виде уробилина. Его количество настолько не велико, что в норме качественная реакция на уробилин в моче отрицательна, но за сутки выделяется около 30 мг. В норме в моче нет билирубина, поскольку билирубин-глобин не может пройти через почечный фильтр. Некоторое количество уробилиногена (стеркобилиногена ) выделяется через кишечник с калом, давая его окраску. На воздухе стеркобилиноген првращается в стеркобилин, за сутки с калом выделяется около 300 мг стеркобилина
При гемолитической (надпеченочной) желтухе (схема) в крови повышается содержание неконъюгированного билирубииа, в кале увеличивается количество стеркобилина, а в моче уробилина (качественная реакция на уробилин становится положительной). При механической (подпеченочной) желтухе (схема) в крови повышается фракция конъюгированного билирубина, в кале уменьшается, вплоть до полного отсутствия (ахоличный кал), содержание стеркобилина, а в моче появляется билирубин, качественная реакция на уробилин остается отрицательной.
Патогенез паренхиматозной (печеночной) желтухи (схема) объясняется некрозом гепатоцитов, что приводит к появлению «дыр» в печеночных балках и сообщению между желчными капиллярами и синусоидами. Нарушение функции глюкоронидизации в гепатоците при его дистрофии приводит к повышению в крови фракции неконъюгированного билирубина. Но в большей степени при паренхиматозой желтухе в крови увеличивается фракция конъюгированного билирубина, поскольку в большинстве случаев ведущим патоморфологичским процессом при паренхиматозной желтухе является гепатолиз. Паренхиматозная желтуха становится особенно выраженной при наличии внутрипеченочного холестаза (отличать от внепеченочного холестаза, когда нарушение выделения желчи в кишечник зависит от внепеченочных факторов – камень в общем желчном протоке, опухоль головки поджелудочной железы и др.). Внутрипеченочный холестаз может вызываться нарушениями состава желчи, более густая желчь приводит к образованию желчных тромбов и развитию канальцевого (интраканаликулярного) холестаза. Подобный же вид внутрипеченочного холестаза имеет место при патологии внутрипеченочных желчных путей. При нарушении секреции желчи гепатоцитом развивается гепатоцеллюлярный холестаз (внутриклеточный). Понятно, что присоединение внутрипеченочного холестаза еще в большей степени повышает фракцию конъюгированного билирубина в крови и уменьшает выделение стеркобилина с калом.
Критерии тяжести желтухи: легкая – содержание билирубина крови до 85 мкмоль/л, средняя – 87-169 мкмоль/л, тяжелая – более 170 мкмоль/л.
При лабораторной диагностике заболеваний печени широко применяется определение ферментов. Выделяют следующие группы ферментов (схема):
1) секреторные, секретируются органеллами гепатоцитов в кровь (псевдохолинэстераза, большая часть прокоагулянтов, церуллоплазмин).
2) индикаторные (клеточные) ферменты (трансаминазы – АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназа — ЛДГ, малатдегидрогеназа — МДГ, орнитинкарбамоилтранпептидиза — ОКТ и др)
3) экскреторные ферменты, образуются в печени или в другом месте и выделяются в желчь (щелочная фосфатаза – ЩФ, гамма-глутамилтранспептидаза – ГГТП, лейцинаминопептидаза — ЛАП, 5’- нуклеотидаза ).
Можно выделить универсально распространенные (трансаминазы – АЛТ и АСТ, ЛДГ) и органоспецифичные, печеночноспецифичные ферменты (глутаматдегидрогеназа –ГлДГ, сорбитдегидрогеназа – СДГ, МДГ, ОКТ, изофермент ЛДГ 5 фракция). Дальнейшая классификация ферментов основана на преимущественной локализации в структурах печени – цитоплазматические (АЛТ, АСТ, ЛДГ, гамма-глутамилтранспептидаза) и митохондриальные (АСТ, СДГ, ГлДГ, ОКТ), лизосомальные, рибосомальные.
Повышение в крови активности индикаторных ферментов является следствием СИНДРОМА ЦИТОЛИЗА, это один из основных показателей активности процесса в печени, прямое доказательства некроза гепатоцитов. Раньше всего повышается активность цитоплазматических ферментов, например, АЛТ, затем АСТ и МДГ (цитоплазма и митохондрии). К чисто митохондриальным ферментам относится ГлДГ, но его активность в крови повышается редко. В практической медицине чаще всего исследуют активность трансаминаз и изоферменты ЛДГ. Коэффициент Де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) в норме равен 1,33, уменьшается при патологии печени. Активность трансаминаз – один из наиболее надежных рутинных показателей. Гиперферментемия появляется уже при минимальном поражении печени, исследование индикаторных ферментов удобно для оценки динамики процесса. При острой печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) активность трансаминаз после первоначального повышения падает до нормального уровня, одновременно ухудшаются функции печени, в частности, резко повышается билирубин (билирубин/ферментная диссоциация). Повышение АСТ и АЛТ наиболее характерно для заболеваний печени, но активность АСТ повышается также при инфаркте миокарда, панкреатите, болезнях скелетных мышц, а АЛТ – при некоторых нервно-мышечных расстройствах. Активность этих ферментов может быть умеренно повышена при инфарктах почек, легких, мозга, слабо – при гемолитических анемиях, в послеоперационном периоде, при мышечных травмах. Косвенными показателями цитолиза являются лабораторные признаки ПКН, однако корреляция между этими синдромами наблюдается не всегда.
ИММУННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ(мезенхимально-воспалительный синдром)- это проявление активации РЭС и иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенную стимуляцию. Она направлена на устранение патологического агента. В крови повышается содержание воспалительных белков (глобулины, фибриноген, С-реактивный протеин (белок) – СРБ). Это можно определить при исследовании белковых фракций, ориентировочное значение имеют осадочные пробы – тимоловая, сулемовая, Вельтмана, из последних сохранила некоторую значимость лишь тимоловая. Клинический анализ крови имеет ограниченное значение, поскольку при вирусных заболеваниях печени лейкоцитоз и сдвиг влево не характерны, а СОЭ при желтухе может быть сниженным, так как желчные кислоты меняют поверхностные свойства мембраны эритроцитов. Высокий лейкоцитоз с выраженным сдвигом влево по типу лейкемоидной реакции и ускорение СОЭ наблюдается при острых алкогольных гепатитах. Вирусные заболевания печени приводят к повышению уровня иммуноглобулинов, в остром периодеIgМ, при хронизации процессаIgG. Для алкогольных поражений печени характерно повышение иммуноглобулинов класса А, для первичного билиарного цирроза печениIgМ. При аутоиммунных патологических процессах в печени определяют антитела к тканевым и клеточным антигенам – антинуклеарные, антимитохондриальные, к гладкой мускулатуре кишечника, к печеночно- почечному липопротеиду и др.
Лабораторный СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ(ПКН) — соответствует клиническому синдрому ПЭ, подтверждается снижением всех биохимических компонентов, синтезируемых гепатоцитом. Это фибриноген, протромбин (снижение протромбинового индекса или увеличение МНО),V,VIIфакторов свертываемости, альбуминов, церуллоплазмина, холестерина. При выраженной ПКН уменьшается и содержание общего белка, несмотря на увеличение продукции глобулинов, значительно повышается билирубин. При декомпенсированной ПКН наблюдается гипераммониемия, повышение содержания аминокислот (фенилаланин, тирозин, метионин), увеличивается уровень пировиноградной кислоты, фенолов. Повышается остаточный азот, но фракция мочевины в нем снижается. Наблюдается метаболический ацидоз, при острых состояниях — билирубин/ферментная диссоциация. Активность секреторного фермента псевдохолинэстеразы (ПХЭ) снижается в большей степени при острых гепатитах, кроме того, она может быть пониженной при приеме цитостатиков, различных инфекционных заболеваниях, голодании, повышается при значительном ожирении, тиреотоксикозе, нефрозе.
СИНДРОМ ХОЛЕСТАЗАхарактеризуется значительным повышением в крови фракции конъюгированного билирубина, холестерина и общих липидов, а также активности экскреторных ферментов. В кале может быть отрицательная реакция на стеркобилин (механическая желтуха и первичный билиарный цирроз (ПБЦ)). Степень повышения ЩФ зависит от выраженности и длительности холестаза. Она особенно высока при подпеченочной желтухе опухолевого генеза и ПБЦ, слабо или умеренно повышена при других формах внутрипеченочного холестаза. Важно подчеркнуть, что активность ЩФ нередко повышается еще до желтухи (при опухолях, особенно исходящих из эпителия желчных ходов). Иногда в этих случаях повышение ЩФ – единственный признак. ЩФ содержится не только в клетках печени, поэтому возможно ее повышение при остеомаляции, переломах костей, в период роста, метастазах в кости и др. Плацентарная ЩФ обусловливает ее повышение у беременных. Еще более чувствительным ферментом холестаза является ГГТП. Однако иногда и без холестаза она повышается при алкогольных, лекарственных (барбитураты, НПВП, глюкокортикостериоды и др.) поражениях печени. При холестазе в моче исчезает уробилин.
Иммунологическая диагностика при вирусных заболеваниях печени будет рассмотрена в соответствующих разделах.
В ряде случаев при заболеваниях печени необходимо определение содержания железа. Уровень его повышается при цитолизе, больше при остром, часто сопровождает холестаз. Сывороточное железо значительно повышено при гемохроматозе наряду с повышением уровня ферритина, снижением общей железосвязывающей способности сыворотки крови и высоким насыщением сывороточного транферрина. Содержание меди увеличивается при болезни Вильсона–Коновалова наряду с дефицитом церуллоплазмина.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫисследования печени.
УЗИ позволяет увидеть расширение желчных протоков при внепеченочной обструкции, подтвердить наличие асцита, определить диаметр вен портальной системы, выявить в печени очаговые дефекты, кисты, измерить ее величину, оценить структуру печеночной паренхимы, диагностировать желчно-каменную болезнь и билиарный сладж. При необходимости может быть использована компьютерная томографии (КТ) и магниторезонансная томография (МРТ). В ряде случаев прибегают к радионуклидной диагностике (сканирование печени с бенгальской розовой, меченной йодом 131, или коллоидальным технецием). Важным, а иногда единственным методом диагностики является пункционная биопсия печени, проведенная чрезкожно или при лапароскопии. Для диагностики заболеваний билиарной системы в ряде случаев используются различные методики холангиографии, в том числе чреспеченочную и ретроградную холедохопанкреатографию (РХПГ), а также радионуклидные методы.
источник
Болезни печени сопровождаются рядом клинических синдромов, знание которых имеет важное значение для своевременной диагностики и адекватной терапии заболеваний печени. К основным лабораторным синдромам заболевания печени относятся:
1) синдром цитолиза гепатоцитов (цитолитический синдром);
2) синдром холестаза (внутрипеченочный и внепеченочный);
3) мезенхимально-воспалительный синдром;
4) синдром недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах (синдром печеночно-клеточной недостаточности);
5) синдром токсического поражения печени;
6) синдром опухолевого роста.
Каждому синдрому соответствуют определенные биохимические нарушения, выявляемые с помощью методов клинической лабораторной диагностики.
Синдром цитолиза гепатоцитов
Цитолитический синдром обусловлен нарушением целостности мембран гепатоцитов, распадом мембранных структур, гиперферментемии. Различают 2 стадии цитолиза: стадия некробиоза и некробиотическую. Стадия некробиоза является биохимической и носит обратимый характер. Стадия некробиоза характеризуется морфологическими нарушениями и может привести к развитию цирроза печени.
К лабораторным признакам цитолитического синдрома относятся:
1) ферменты, находящиеся в цитоплазме гепатоцита, активность которых возрастает в плазме крови: АЛТ, АСТ, коэффициент де Ритиса , ЛДГ и ее изофермент ЛДГ5, ГлДГ и др.);
2) гипербилирубинемия (преимущественно за счет прямого (коньюгированного/связанного билирубина);
3) повышение в сыворотке крови концентрации железа и ферритина.
Основными ферментами синдрома цитолиза являются АЛТ, АСТ, ЛДГ и ГлДГ. Условно их можно поделить на цитоплазматические и митохондриальные. К цитоплазматическим относятся АЛТ и цитоплазматический изофермент АСТ. К митохондиальным – митохондриальный изофермент АСТ и ГлДГ.
При заболеваниях печени используют коэффициент де Ритиса (dc Ritis coefficient, АсАТ/АлАТ и АСТ/АЛТ) — соотношение активности сывороточных АСТ (аспартатаминотрансфераза) и АЛТ (аланинаминотрансфераза). Значение коэффициента в норме составляет 1,33±0,42 или 0,91-1,75. Коэффициент де Ритиса в пределах нормальных значений (0,91-1,75) обычно характерен для здоровых людей. Расчёт Коэффициента де Ритиса целесообразен только при выходе АСТ и/или АЛТ за пределы референсных значений.
При неосложненном синдроме цитолиза митохондриальные структуры повреждаются мало, поэтому общее количество попадающего в кровь ACT невелико, если его сопоставить с количеством АЛТ, которая целиком локализуется в цитозоле и переходит в кровь при повреждении последнего. Как следствие этого, соотношение АСТ/АЛТ, при вирусных гепатитах определяется в пределах 0,6-0,8. Отношение АСТ/АЛТ менее единицы характерно и для холестатического синдрома и во всех случаях, когда активность АЛТ превышает АСТ (большинство пациентов с токсическим гепатитом, инфекционным мононуклеозом, внутрипеченочным холестазом), что говорит о преимущественном повреждении цитоплазматической мембраны гепатоцита и преморфологической стадии заболевания, носящей обратимый характер.
Повышение коэффициента де Ритиса более единицы (преимущественно за счет АсАТ) наблюдается при тяжелых поражениях печени с разрушением большей части печеночной клетки и выходом в кровь митохондриальных ферментов гепатоцита. Соотношение АСТ/АЛТ более 1,0 характерно для хронического активного гепатита с высокой степенью активности, цирроза печени, наличия метастазо в печень и опухоли печени. Отношение АСТ/АЛТ более 2,0 характерно для алкогольного поражения печени.
Холеста́з (cholestasis; греч. cholē желчь + stasis стояние) – недостаточность выделения желчи, обусловленная нарушением ее выработки печеночными клетками или прекращением тока желчи по желчным протокам.
Различают внутрипеченочный и внепеченочный холестаз.
При внутрипеченочном (первичном) холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную формы. Синдром внутрипеченочного холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции гепатоцитов и поражением желчных канальцев и проявляется ультраструктурными изменениями гепатоцита, гиперплазией гладкой цитоплазматической сети, изменением билиарного полюса гепатоцита и накоплением компонентов желчи в гепатоците.
Синдром внепеченочного (вторичного) холестаза обусловен нарушением оттока желчи по печеночным и общему желчному протокам вследствие их обтурации, или нарушения секреции желчи. Данный синдром развивается в случаях желчной гипертензии, которая в свою очередь связана с препятствием нормальному току желчи в желчевыводящих путях, вследствие чего происходит расширение междольковых желчных протоков, изменение их эпителия с накоплением в дальнейшем компонентов желчи в гепатоцитах и во всей билиарной системе, а также накоплением желчи в желчных ходах. Соответственно выделяют холестаз, обусловленный поражением гепатоцитов, каналикул, дуктул или смешанный. Кроме того, различают острый и хронический холестаз, а также желтушную и безжелтушную его формы.
Клиническими признаками холестаза чаще являются кожный зуд, желтуха, пигментация кожи, ксантелазмы, потемнение мочи, посветление кала. повышение активности щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, концентрации билирубина и желчных кислот в сыворотке
К лабораторным признакам холестатического синдрома относятся:
1) повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ, Alkaline phosphatase, ALP), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП, γ-глутамилтранспептидаза, γ –ГТ, Gamma-glutamyl transferase, GGT) и некоторых других экскреторных ферментов – лейцинаминопептидазы (ЛАП, LAP), 5-нуклеотидазы (5-НТ) и др.;
2) гиперхолестеринемия, нередко в сочетании с повышением содержания фосфолипидов, β-липопротеидов (липопротеинов низкой плотности, ЛПНП), желчных кислот:
3) гипербилирубинемия (преимущественно за счет повышения концентрации прямого или коньюгированного билирубина);
4) повышение в крови уровня желчных кислот — дезоксихолевой и холевой;
5) билирубинурия – появление в моче желчных пигментов;
6) ахолия стула – синижение или исчезновение в кале стеркобилина.
При наличии воспалительного процесса в печени повреждаются не только гепатоциты, но и мезенхима и строма печени. Мезенхимально-воспалительнй синдром свидетельствует об активности патологического процесса в печени и отражает процессы сенсибилизации иммунокомпетентных клеток и активации ретикулогистиоцитарной системы в ответ на антигенную стимуляцию.
Клинически воспаление в печени характеризуется лихорадкой, артралгиями, лимфаденопатией, спленомегалией, васкулитами (кожа, легкие).
К лабораторным признаки воспалительного синдрома относятся:
— лейкоцитоз (или лейкопения), эозинофилия, ускорение СОЭ;
— повышение в крови уровня белков острой фазы: С-реактивного белок, α-1-гликопротеина, фибриноген, серомукоида и др.;
— при электрофорезе белков – повышение уровня α2- глобулинов и γ-глобулинов сыворотки в сочетании с диспротеинемией, которая чаще отмечается в виде гипопротеинемии;
— изменение белково-осадочных проб (повышение значений тимоловой и снижение сулемовой);
— повышение уровня IgG, IgM, IgA;
— появление неспецифических антител к ДНК, митохондриям гладкомышечным волокнам, микросомам, печеночному липопротеиду; появление LE-клеток;
— изменение количества и функциональной активности Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций — изменение реакции бластной трансформации лимфоцитов (БТЛ) .
Синдром недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах
Синдром печеночно-клеточной недостаточности – это группа биохимических признаков, свидетельствующих о значительном снижении различных функций печени, в первую очередь синтетических.
Морфологическими признаками синдрома недостаточности синтетических процессов выступают дистрофические и цитолитические изменения гепатоцитов с мезенхимальной воспалительной реакцией и значительное уменьшение функциональной паренхимы печени вследствие изменений последней.
К лабораторным признакам синдрома печеночно-клеточной недостаточности относятся:
1) понижение активности холинэстеразы в плазме крови;
2) гипоальбуминемия и (реже) гипопротеинемия;
3) уменьшение содержания в сыворотке крови протромбина;
4) уменьшение содержания V и VII, IX, X факторов свертывания крови;
5) уменьшение концентрации холестерина;
6) гипербилирубинемия (преимущественно за счет увеличения свободного билирубина);
7) повышение в крови уровня трансаминаз (АСТ, АЛТ); повышение в крови печеночно-специфических ферментов — фруктозо-1-фос-фатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, орнитинкарбамилтранс-феразы и др.
Cиндром токсического поражения печени
Барьерная функция печени состоит в детоксикации эндогенных и экзогенных токсических соединений, которые, в первую очередь поступают из желудочно-кишечного тракта. Детоксикацию осуществляют ферменты эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, путем коньюгирования их с глюкуроновой кислотой, глютатионом и последующей экскрецией с желчью. Детоксикации в печени подвергаются вещества, образуемые микрофлорой кишечника. И, поступающие в печень через воротную вену (аммиак, фенол, индол, скатол).
Аммиак является одним из основных маркеров синдрома токсического поражения печени, его проихождение преимущественно связано с белковым обменом. Основное его количество (80 %) образуется внутри кишечника под воздействием бактерий. Азотистые соединения типа аминокислот, мочевой кислоты, мочевины в присутствии бактериальных ферментов метаболизирутся в кишечнике до аммиака. Метаболизм аммиака до мочевины происходит в печени в ходе орнитинового цикла. При патологии печени страдает синтез мочевины и в сыворотке крове возрастает содержание аммиака.
Для оценки детоксицирующей функции печени используются нагрузочные тесты: галактоза, бромсульфалеиновая кислота, индоцианин зеленый, проба с гиппуровой кислотой, меченные соединения и др. Нагрузочные тесты дают возможность диагностировать безжелтушные хронические формы заболевания, оценить остаточные явления перенесенного гепатита, составить представление о функции печени при циррозе, жировой инфильтрации печени.
Под функциональными пробами печени (ФПП) понимают в основном биохимические, а также радионуклидные тесты, свидетельствующие о функции и целостности основных структур печени.
Галактозная проба . Внутривенно вводится раствор галактозы из расчета 0,5 г/кг и регистрируют ее элиминацию из крови. Продолжительность исследования 1 ч. Норма: 6—10 мг/(кг мин). Величины ниже 4 мг/(кг мин), как правило, выявляются при далеко зашедших патологических процессах, например при циррозах печени.
Бромсульфалеиновая проба. Бромсульфалеин (БС) быстро выводится печенью и экскретируется с желчью. Для оценки функции печени при отсутствии желтухи прибегают к внутривенному введению БС. Однако высокая стоимость, возможные побочные эффекты, которые могут быть смертельными, и неудобства, присущие этому исследованию, обусловливают редкое его применение в настоящее время. Через 45 мин после внутривенного введения бромсульфалеиновой кислоты в сыворотке крови остается не более 5% краски. Задержка более 6% регистрируется как положительный (патологический) результат пробы.
Проба с индоцианином зелёным. Индоцианин зелёный удаляется из сосудистого русла печенью. Он находится в неконъюгированном состоянии. Внепеченочного пути экскреции препарата не существует. Индоцианин зелёный не участвует также в энтерогепатической циркуляции. По сравнению с бромсульфалеиновой пробой метод исследования с индоцианином зелёным более безопасный и специфичный, хотя и более дорогой. Его применяют для оценки печёночного кровотока.
Проба с гиппуровой кислотой по Квику. В 8 часов утра натощак после опорожнения мочевого пузыря испытуемый получает 5,9 г бензойнокислого натрия в 100 мл воды. В последующие 4 часа (до 12 часов дня) собирают мочу и в ней титриметрически или гравиметрически определяют количество выделенной гиппуровой кислоты. В норме за 4 часа должно выделиться не менее 3 г гиппуровой кислоты с колебаниями в пределах ± 15%. Выделение меньших количеств указывает на поражение печени. Гиппуровая кислота синтезируется из бензойной кислоты и гликокола. Определение синтеза гиппуровой кислоты, таким образом, выявляет две частные функции печени: одна — это образование гликокола, которое независимо от того, идет ли речь о расщеплении белка или об его синтезе, происходит исключительно в печени, другая — это соединение с бензойной кислотой, которое совершается при участии фермента гиппуразы как в печени, так и в почках. При оценке результатов необходимо исключить поражение почек.
Вофавердиновая проба — метод исследования поглотительно-экскреторной функции печени, основанный на определении интенсивности поглощения печенью введенного внутривенно красителя вофавердина по данным фотометрии сыворотки крови через 3 и 7 мин. после его введения или с помощью ушного фотодатчика.
Синдром опухолевого роста печени
Основным маркером первичной гепатоцеллюлярной карциномы является альфа-фетопротеин (АФП). Данный белок вырабатывается в печени и желточном мешке плода, присутствует в околоплодных водах и во вторичном виде в крови матери.
АФП является одним из показателей общего состояния плода и вероятности наличия врожденной патологии в акушерстве и пренатальной диагностике. В онкологии представляет собой маркер альфа-фетопротеин-образующих опухолей.
Референтные (нормальные) значения АФП не должны превышать 20 нг/мл. АФП повышается в 2/3 пациентов с раком печени. Для гепатоцеллюлярной карциномы характерным является повышение АФП в 8 и более раз.
Информация о других опухолях гепато-билиарной системы изложена ниже в разделе «Опухоли печени».
источник