Меню Рубрики

Синтез гликогена из глюкозы в печени энергетический обмен

Многие ткани в качестве резервной формы глюкозы синтезируют гликоген. Синтез и распад гликогена обеспечивают постоянство концентрации глюкозы в крови. Синтезгликогена происходит в покое и сытости, как любой анаболический процесс требует энергии. Де­понируется гликоген главным образом в печени и мышцах. Глюкоза, поступившая в клетку, фос­форилируется при участии гексокиназы за счет АТФ, при этом образуется глюкозо-6-фосфат, ко­торый в ходе обратимой реакции под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-1-фосфат. Затем при участии УТФ глюкозо-1-фосфат превращается в УДФ-глюкозу. Эта молекула используется как донор остатков глюкозы при синтезе гликогена.

Так как гликоген в клетке никогда не расщепляется полностью, синтез гликогена осуществля­ется путем удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой «затравка». К «за­травке» последовательно присоединяются остатки глюкозы из УДФ-глюкозы α- 1,4-гликозидной связью при участии фермента гликогенсинтазы. Разветвленная структура гликогена образуется при участии «фермента ветвления» (рис.4).

Регуляторными ферментами в синтезе гликогена являются гликогенсинтаза и гексокиназа. Синтез гликогена увеличивается под влиянием инсулина, а тормозится глюкагоном, катехолами­нами, глюкокортикостероидами.

Рис.4. Обмен гликогена печени

Распад гликогена происходит путем последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с присоединением неорганического фосфата, поэтому процесс называется фосфоролизом, а фермент – фосфорилазой. Образовавшийся глю­козо-1-фосфат затем изомеризуется фосфоглюкомутазой до глюкозо-6-фосфата. В печени (но не в мышцах) глюкозо-6-фосфат может гидролизоваться с образованием глюкозы, которая выделяется в кровь. Эту реакцию катализирует глюкозо-6-фосфатаза. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови, так как в мышцах нет фермента глюкозо-6-фосфатазы и образование свободной глюкозы там невозможно, а глюкозо-6-фосфат не может проникать через мембрану клеток. Таким образом, печень запасает глюкозу в виде гликогена не столько для собственных нужд, сколько для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови. Функция мышечного гликогена заключается в освобождении глюкозо-6-фосфата, потребляемого в самой мышце для окисления и использования энергии.

Регуляторными ферментами распада гликогена являются фосфорилаза и глюкозо-6-фосфатаза. Процесс распада усиливают катехоламины, глюкагон, глюкокортикостероиды; тормозит инсулин.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Сдача сессии и защита диплома — страшная бессонница, которая потом кажется страшным сном. 8559 — | 7055 — или читать все.

85.95.189.26 © studopedia.ru Не является автором материалов, которые размещены. Но предоставляет возможность бесплатного использования. Есть нарушение авторского права? Напишите нам | Обратная связь.

Отключите adBlock!
и обновите страницу (F5)

очень нужно

источник

Расщепление и синтез гликогена осуществляют различные ферменты.

Расщепление гликогена с образованием глюкозо-1-фосфата катализирует гликоген-фосфорилаза (рис. 5). А синтез гликогена происходит при участии других ферментов.

Основные этапы синтеза гликогена следующие.

1. На первом этапе из свободной глюкозы образуется глюкозо-6-фосфат:

АТФ + Глюкоза > Глюкозо-6-фосфат + АДФ

2. Затем из глюкозо-6-фосфата образуется глюкозо-1-фосфат. Эта реакция обратима.

3. Следующий этап является ключевым. В реакции катализируемой глюкозо-1-фосфат-уридилтрансферазой образуется уридилдифосфатглюкоза (UDP-глюкоза):

UТP + Глюкозо-1-фосфат > UDP-глюкоза + РРi.

4. Далее гликоген-синтаза катализирует перенос гликозильных групп от UDP-глюкозы на молекулу гликогена с образованием альфа(1-4)-связи.

5. Образование боковой цепи гликогена катализирует «ветвящий» фермент гликозил-(4-6)-трансфераза.

В организме человека, как и животных, гликоген синтезируется практически во всех тканях, но больше всего в печени и скелетных мышцах.

Регуляция расщепления и синтеза гликогена также взаимосвязана

Также как гликолиз и глюконеогенез, расщепление и синтез гликогена регулируются взаимосвязано.

Если гликоген-фосфорилаза активируется, то гликоген-синтаза ингибируется, и наоборот.

Регуляцию этих ферментов в печени в конечном счете осуществляют гормоны: инсулин и контринсулярные гормоны, например, адреналин и глюкагон. Инсулин ингибирует распад и стимулирует синтез гликогена.

Контринсулярные гормоны стимулируют расщепление гликогена. Некоторые контринсулярные гормоны проявляют селективность по отношению к различным органам и тканям. Например, глюкагон стимулирует расщепление гликогена только в печени, но не в скелетных мышцах.

Гликогенозы. Ряд наследственных болезней связан с нарушением обмена гликогена. Эти болезни получили название гликогенозов. Они возникают в связи с дефицитом или полным отсутствием ферментов, катализирующих процессы распада или синтеза гликогена, и характеризуются избыточным его накоплением в различных органах и тканях (табл. 10.2).

Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) встречается наиболее часто, обусловлен наследственным дефектом синтеза фермента глюкозо-6-фосфатазы впечени и почках. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Патологические симптомы появляются уже на первом году жизни ребенка: увеличена печень, нередко увеличены почки. В результате гипогликемии появляются судороги, задержка роста, возможен ацидоз. В крови – повышенное количество лактата и пирувата. Введение адреналина или глюка-гона вызывает значительную гиперлактатацидемию, но негипергликемию, так как глюкозо-6-фосфатаза в печени отсутствует и образования свободной глюкозы не происходит.

57. Регуляция обмена углеводов и поддержания физиологического уровня глюкозы в крови. Характеристика гормонов и механизм их действия. Гипо- и гипергликемии.

. Гормоны. К гормонам, которые влияют на углеводный обмен, принадлежат пептиды инсулин иглюкагон, глюкокортикоид кортизол и катехоламин адреналин (см. сс. 362, 368). Инсулининдуцирует (см. с. 120) синтез de novo гликоген-синтазы [1], а также некоторых ферментов гликолиза [3, 5, 7]. Одновременно инсулин подавляет синтез ключевых ферментов глюконеогенеза (репрессия,[4, 6, 8, 9]). Глюкагон как антагонист инсулина действует в противоположном направлении: индуцирует ферменты глюконеогенеза [4, 6, 8, 9] и репрессирует пируваткиназу [7], ключевой фермент гликолиза. Другие аффекты глюкагона основаны на взаимопревращении ферментов и опосредованы вторичным мессенджером цАМФ (сАМР, см. с. 114). По этому механизму тормозится синтез гликогена [1] и активируется расщепление гликогена [2]. Подобным образом действует и адреналин. Торможение пируваткиназы [7] глюкагоном также обусловлено взаимопревращением ферментов.

Глюкокортикоиды, прежде всего кортизол (см. с. 362), индуцируют все ключевые ферменты глюконеогенеза [4, 6, 8, 9]. Одновременно они индуцируют ферменты деградации аминокислот и обеспечивают тем самым глюконеогенез исходными соединениями.

Метаболиты. Высокие концентрации АТФ (АТР) и цитрата тормозят гликолиз путем аллостерической регуляции фосфофруктокиназы. Кроме того, АТФ тормозит пируваткиназу. Ингибитором пируваткиназы является ацетил-КоА. Все эти метаболиты образуются при распаде глюкозы (торможение конечным продуктом). АМФ (AMP), сигнал дефицита АТФ, активирует расщепление гликогена и тормозит глюконеогенез.

Гипогликемия. Нередко гипогликемия связана с понижением функций тех эндокринных желез, повышение функций которых приводит, как отмечалось, к гипергликемии. В частности, гипогликемию можно наблюдать при гипофизарной кахексии, аддисоновой болезни, гипотиреозе. Резкое снижение уровня глюкозы в крови отмечается при аденомах поджелудочной железы вследствие повышенной продукции инсулина β-клетками панкреатических островков. Кроме того, гипогликемия может быть вызвана голоданием, продолжительной физической работой, приемом β-ганглиоблока-торов. Низкий уровень глюкозы в крови иногда отмечается при беременности, лактации.

Гипогликемия может возникнуть при введении больным сахарным диабетом больших доз инсулина. Как правило, она сопровождает почечную глюкозурию, возникающую вследствие снижения «почечного порога» для глюкозы.

58. Особенности обмена глюкозы в различных тканях (мышцы, эритроциты, мозг, жировая ткань, печень). Зависимость путей использования глюкоза от ритма и характера питания.

ОСОБЕННОСТИ И ЗНАЧЕНИЕ ГЛИКОЛИЗА В ЭРИТРОЦИТАХ 1. Генерация АТФ. АТФ используется для 1) активного транспорта катионов через мембрану, 2) сохранения целостности мембраны и формы эритроцитов. 2. В процессе гликолиза генерируется НАДН2, который является: 1) кофактором метгемоглобинредуктазы — фермента, катализирующего переход мет-Hb в Hb; этот процесс предотвращает накопление мет-Hb (кофактором может являться и НАДФН2); 2) кофактором ЛДГ (лактатдегидрогеназы); 3) поставщиком протонов для супероксиддисмутазной реакции. 3. В процессе гликолиза 1,3-дифосфоглицерат (1,3-ДФГ) превращается в 2,3-ДФГ. На этот процесс расходуется 20-25% глюкозы. 2,3-ДФГ — активная отрицательно заряженная молекула. В эритроцитах периферической крови образует солевую связь с Hb, уменьшает его сродство к кислороду, что обеспечивает переход кислорода в клетки тканей. В капиллярах легких Hb освобождается от 2,3-ДФГ и приобретает способность акцептировать кислород. ПФП — ГЛАВНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ — генерация восстановленного кофактора НАДФН2, который используется в эритроцитах для восстановления глутатиона при участии глутатионредуктазы, поставляет протоны для супероксидодисмутазной реакции, хотя и слабо, но используется мет-Hb-редуктазой для восстановления мет-Hb в Hb. Промежуточный продукт ПФП — 3-ФГА (3-фосфоглицериновый альдегид) используется в процессе гликолиза, в том числе и для синтеза 2,3-ДФГ.

Глюкоза высвобождается из печени в промежутках между приемами пищи. Если уровень глюкозы в крови начинает снижаться до нижнего предела в промежутках между приемами пищи, это приведен к ряду изменений и послужит поводом для высвобождения глюкозы из печени в кровоток. 1. Снижение уровня глюкозы приводит к снижению секреции инсулина поджелудочной железой.

2. Отсутствие инсулина приведет к изменению направления реакций, нацеленных на создание запаса гликогена, главным образом к остановке дальнейшего синтеза гликогена в печени и предупреждению поступления глюкозы в печень из крови.

3. Отсутствие инсулина (параллельно с увеличением глюкагона, что будет рассмотрено далее) активирует фермент фосфорилазу, расщепляющую гликоген до глюкозофосфата.

4. Фермент глюкофосфатаза, ингибируемый инсулином, при отсутствии инсулина активируется и приводит к отщеплению фосфатного радикала от глюкозы, что позволяет свободной глюкозе вернуться в кровь.

Таким образом, печень забирает глюкозу из крови, когда в крови возникает ее избыток в связи с приемом пищи, и возвращает ее в кровь, когда концентрация глюкозы снижается в промежутках между приемами пищи. Обычно около 60% глюкозы пищи запасается таким способом в печени и в последующем возвращается в кровь. Инсулин обеспечивает превращение избытка глюкозы в жирные кислоты и ингибирует глюконеогенез в печени.

Цель мышечной клетки – наиболее эффективно использовать поступающую глюкозу для образования АТФ, необходимого для осуществления механической работы – сокращения. В состоянии покоя значительные количества глюкозы резервируются в форме гликогена. Цитоплазма мышечных клеток содержит в высоких концентрациях ферменты гликолиза, а изобилие митохондрий обеспечивает эффективный распад продуктов гликолиза через путь лимонной кислоты и цепь переноса электронов. Лишь в условиях крайнего утомления эти аэробные процессы е справляются с накоплением лактата.

В мышцах идет гликогенез, мышца осуществляет лишь немногие синтетические функции. Ключевые ферменты глюконеогенеза в мышцах отсутствуют, и глюконеогенез не идет. Для востановительных синтезов в мышце НАДФ . Н не требуется, и фосфоглюконатный путь почти не функционирует.

Обмен углеводов в мышцах обеспечивает создание тканевых запасов гликогена в состоянии покоя и использование этих запасов, а также поступающей глюкозы при напряженной работе; основные энергетические потребности всех типов мышц удовлетворяются главным образом за счет окисления продуктов обмена жиров. Ни медленно сокращающаяся гладкая мышечная ткань, ни сердечная мышца не потребляют глюкозу в значительной мере. Во время напряженной работы сердце обеспечивает себя лактатом для окисления.

источник

Резервы гликогена используются по-разному в зависимости от функциональных особенностей клетки.

Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови, прежде всего между приемами пищи. Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются.

В мышцах количество гликогена снижается обычно только во время физической нагрузки – длительной и/или напряженной. Гликоген здесь используется для обеспечения глюкозой работы самих миоцитов. Таким образом, мышцы, как впрочем и остальные органы, используют гликоген только для собственных нужд.

Мобилизация (распад) гликогена или гликогенолиз активируется при недостатке свободной глюкозы в клетке, а значит и в крови (голодание, мышечная работа). При этом уровень глюкозы крови «целенаправленно» поддерживает только печень, в которой имеется глюкозо-6-фосфатаза, гидролизующая фосфатный эфир глюкозы. Образуемая в гепатоците свободная глюкоза выходит через плазматическую мембрану в кровь.

В гликогенолизе непосредственно участвуют три фермента:

1. Фосфорилаза гликогена (кофермент пиридоксальфосфат) – расщепляет α-1,4-гликозидные связи с образованием глюкозо-1-фосфата. Фермент работает до тех пор, пока до точки ветвления (α1,6-связи) не останется 4 остатка глюкозы.

2. α(1,4)-α(1,4)-Глюкантрансфераза – фермент, переносящий фрагмент из трех остатков глюкозы на другую цепь с образованием новой α1,4-гликозидной связи. При этом на прежнем месте остается один остаток глюкозы и «открытая» доступная α1,6-гликозидная связь.

3. Амило-α1,6-глюкозидаза, («деветвящий» фермент) – гидролизует α1,6-гликозидную связь с высвобождением свободной (нефосфорилированной) глюкозы. В результате образуется цепь без ветвлений, вновь служащая субстратом для фосфорилазы.

Гликоген способен синтезироваться почти во всех тканях, но наибольшие запасы гликогена находятся в печени и скелетных мышцах.

В мышцах количество гликогена снижается обычно только во время физической нагрузки – длительной и/или напряженной. Накопление гликогена здесь отмечается в период восстановления, особенно при приеме богатой углеводами пищи.

Гликоген печени расщепляется при снижении концентрации глюкозы в крови, прежде всего между приемами пищи (постабсорбтивный период). Через 12-18 часов голодания запасы гликогена в печени полностью истощаются. Накапливается гликоген в печени только после еды, при гипергликемии. Это объясняется особенностями печеночной гексокиназы ( глюкокиназы ), которая имеет низкое сродство к глюкозе и может работать только при ее высоких концентрациях.

При нормальных концентрациях глюкозы в крови ее захват печенью не производится.

Непосредственно синтез гликогена осуществляют следующие ферменты:

1. Фосфоглюкомутаза – превращает глюкозо-6-фосфат в глюкозо-1-фосфат;

2. Глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза – фермент, осуществляющий ключевую реакцию синтеза. Необратимость этой реакции обеспечивается гидролизом образующегося дифосфата;

3. Гликогенсинтаза – образует α1,4-гликозидные связи и удлиняет гликогеновую цепочку, присоединяя активированный С 1 УДФ-глюкозы к С 4 концевого остатка гликогена;

4. Амило-α1,4-α1,6-гликозилтрансфераза,»гликоген-ветвящий» фермент – переносит фрагмент с минимальной длиной в 6 остатков глюкозы на соседнюю цепь с образованием α1,6-гликозидной связи.

источник

Многие ткани в качестве резервной формы глюкозы синтезируют гликоген. Синтез и распад гликогена в печени поддерживают гомеостаз глюкозы в крови.

Гликоген— разветвлённый гомополисахарид глюкозы с массой >10 7 Да (50000 остатков глюкозы), в котором остатки глюкозы соединены в линейных участках α-1,4-гликозидной связью. В точках ветвления, примерно через каждые 10 остатков глюкозы, мономеры соединены α-1,6-гликозидными связями. Гликоген, водонерастворим, хранится в цитозоле клетки в форме гранул диаметром 10-40 нм. Гликоген депонируется главным образом в печени (до 5%) и скелетных мышцах (до 1%). В организме может содержаться от 0 до 450 г гликогена.

Разветвлённая структура гликогена способствует работе ферментов, отщепляющих или присоединяющих мономеры.

Синтез гликогена (гликогеногенез)

Гликоген синтезируется с затратой энергии в период пищеварения (через 1—2 ч после приёма углеводной пищи).

Синтез гликогена осуществляется путём удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой «затравка», или «праймер». В состав праймера может входить белок гликогенин, в котором к Тир присоединен олигосахарид (примерно из 8 остатков глюкозы). Глюкозные остатки переносятся гликогенсинтазой на нередуцирующий конец олигосахарида и связываются α-1,4-гликозидными связями.

При удлинении линейного участка примерно до 11 глюкозных остатков, фермент ветвления переносит её концевой блок, содержащий 6—7 остатков, на внутренний остаток глюкозы этой или другой цепи с образованием α-1,6-гликозидной связи. Новая точка ветвления образуется на расстоянии не менее 4 остатков от любой уже существующей точки ветвления.

Распад гликогена (гликогенолиз)

Распад гликогена происходит путем последовательного отщепления глюкозо-1-ф в ответ на повышение потребности организма в глюкозе. Реакцию катализирует гликогенфосфорилаза:

Гликогенфосфорилазасостоит из 2 идентичных субъединиц (94500 Да). Неактивная форма обозначаетсяb, активная -a. Активируетсякиназой фосфорилазы b путем фосфорилирования каждой субъединицы по серину в 14 положении.

Гликогенфосфорилаза расщепляет фосфоролизом α-1,4-гликозидные связи, до тех пор, пока до точки ветвления не остается 4 остатка глюкозы.

Инактивация гликогенфосфорилазы происходит при дефосфорилировании с участием специфической фосфатазы фосфорилазы (фосфопротеинфосфотазы ФПФ).

Удаление ветвления осуществляет деветвящий фермент. Он обладает трансферазной и гликозидазной активностями. Трасферазная часть (олигосахаридтрансфераза) переносит три оставшихся до точки ветвления глюкозных остатка на нередуцирующий конец соседней цепи, удлиняя её для фосфорилазы.

Гликозидазная часть (α-1,6-глюкозидаза) гидролизует α-1,6-гликозидную связь, отщепляя глюкозу.

Глюкозо-1-ф изомеризуется в глюкозо-6-ф фосфоглюкомутазой.

Метаболизм гликогена контролируется гормонами (в печени — инсулином, глюкагоном, адреналином; в мышцах — инсулином и адреналином), которые регулируют фосфорилирование /дефосфорилирование 2 ключевых ферментов гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы.

При недостаточном уровне глюкозы в крови выделяется гормон глюкагон, в крайних случаях – адреналин. Они стимулируют фосфорилирование гликогенсинтазы (она инактивируется) и гликогенфосфорилазы (она активируется). При повышении уровня глюкозы в крови выделяется инсулин, он стимулирует дефосфорилирование гликогенсинтазы (она активируется) и гликогенфосфорилазы (она инактивируется). Кроме того, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, тем самым, ускоряя фосфорилирование глюкозы в клетке. Всё это приводит к тому, что инсулин стимулирует синтез гликогена, а адреналин и глюкагон – его распад.

В печени существует и аллостерическая регуляция гликогенфосфорилазы: ее ингибирует АТФ и глюкозо-6ф, а активирует АМФ.

Нарушения обмена гликогена

Гликогеновые болезни— группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза или распада гликогена, либо нарушение регуляции этих ферментов.

Гликогенозы— заболевания, обусловленные дефектом ферментов, участвующих в распаде гликогена. Они проявляются или необычной структурой гликогена, или его избыточным накоплением в печени, сердечной или скелетных мышцах, почках, лёгких и других органах.

В настоящее время гликогенозы делят на 2 группы: печёночные и мышечные.

Печёночные формы гликогенозовведут к нарушению использования гликогена для поддержания уровня глюкозы в крови. Поэтому общий симптом для этих форм — гипогликемии в постабсорбтивный период.

Болезнь Гирке(тип I) отмечают наиболее часто. Причина — наследственный дефект глюкозо-6-фосфатазы — фермента, обеспечивающего выход глюкозы в кровоток после её высвобождения из гликогена клеток печени и почек. Клетки печени и извитых канальцев почек заполнены гликогеном, печень и селезенка увеличены, у больных опухлое лицо — «лицо китайской куклы». Болезнь проявляется гипогликемией, гипертриацилглицеролемией, гиперурикемией, ацидоз.

1). В гепатоцитах: ↑глюкозо-6-ф → ↑ПВК, ↑лактат (ацидоз), ↑рибозо-5-ф. ↑рибозо-5-ф→ ↑пуринов→ ↑ мочевая кислота

2). В крови: ↓глюкоза →↓инсулин/глюкагон→: а) ↑липолиз жировой ткани → ↑ЖК в крови.

б). ↓ЛПЛ жировой ткани → ↑ТАГ в крови.

Лечение — диета по глюкозе, частое кормление.

Болезнь Кори(тип III) распространена, 1/4 всех печёночных гликогенозов. Накапливается разветвленный гликоген, так как дефектен деветвящий фермент. Гликогенолиз возможен, но в незначительном объёме. Лактоацидоз и гиперурикемия не отмечаются. Болезнь отличается более лёгким течением чем болезнь Гирке.

Мышечные формы гликогенозовхарактеризуются нарушением в энергоснабжении скелетных мышц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью.

Болезнь МакАрдла(тип V) — аутосомно-рецессивная патология, отсутствует в скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы. Накопление в мышцах гликогена аномальной структуры.

Агликогеноз(гликогеноз 0 по классификации) — заболевание, возникающее в результате дефекта гликогенсинтазы. В печени и других тканях больных наблюдают очень низкое содержание гликогена. Это проявляется резко выраженной гипогликемией в постабсорбтивном периоде. Характерный симптом — судороги, проявляющиеся особенно по утрам. Болезнь совместима с жизнью, но больные дети нуждаются в частом кормлении.

источник

Гликоген – основной резервный полисахарид в животных тканях. Он представляет собой разветвленный гомополимер глюкозы, в котором остатки глюкозы соединены в линейных участках ?-1,4-гликозидными связями, а в точках ветвления – ?-1,6- гликозидными связями. Эти связи образуются примерно с каждым десятым остатком глюкозы, то есть точки ветвления в гликогене встречаются примерно через каждые десять остатков глюкозы. Так возникает древообразная структура с молекулярной массой 105 – 108 Да и выше. При полимеризации глюкозы снижается растворимость образующейся молекулы гликогена и, следовательно, её влияние на осмотическое давление в клетке. Это обстоятельство объясняет, почему в клетке депонируется гликоген, а не свободная глюкоза.

После приема пищи, богатой углеводами, запас гликогена в печени может составлять примерно 5 % от её массы. В мышцах запасается около 1 % гликогена, однако масса мышечной ткани значительно больше и поэтому общее количество гликогена в мышцах приблизительно в 2 раза больше, чем в печени. Гликоген может синтезироваться во многих клетках, например в нейронах, макрофагах, адипоцитах, но содержание его в этих тканях незначительно. В организме может содержаться до 400 г гликогена. Распад гликогена печени служит в основном для поддержания уровня глюкозы в крови в постабсорбтивном периоде. Поэтому содержание гликогена печени служит в основном для поддержания уровня глюкозы в крови в постабсорбтивном периоде. Поэтому содержание гликогена в печени изменяется в зависимости от режима питания. Гликоген мышц служит резервом глюкозы – источника энергии при мышечном сокращении. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови.

Синтез гликогена (гликогеногенез)

Гликоген синтезируется в период пищеварения (через 1–2 часа после приема углеводный пищи). Синтез гликогена из глюкозы, как и любой анаболический процесс, является эндергоническим, т. е. требует затрат энергии.

Синтез гликогена включает 4 этапа:

1. Фосфорилирование глюкозы до глюкозо-6-фосфата при участии гексокиназы или глюкокиназы.

2. Активация первого углеродного атома с образованием активной формы – УДФ – глюкозы.

3. Образование ?-1,4-гликозидных связей. В присутствии «затравки» гликогена (молекулы, включающей не менее 4 остатков глюкозы) фермент гликогенсинтаза присоединяет остатки глюкозы из УДФ-глюкозы к С4-атому концевого остатка глюкозы в гликогене, образуя ?-1,4-гликозидную связь.

4. Образование ?-1,6-гликозидных связей (точки ветвления молекулы). Образование их осуществляется амилозо-1,4 ? 1,6-трансглюкозидазой (ветвящий или бранчинг фермент). Когда длина линейного участка цепи включает минимально 11 остатков глюкозы, этот фермент переносит фрагмент (1 ? 4) цепи с минимальным количеством 6 остатков глюкозы на соседнюю цепь или на несколько участков глюкозы дальше, образуя ?-1,6-гликозидную связь. Таким образом, образуется точка ветвления. Ветви растут путем последовательного присоединения (1–4)-глюкозильных единиц и дальнейшего ветвления.

Гликогенсинтаза – регуляторный фермент, существующий в двух формах:

1. – дефосфорилированной, активной (форма а);

2. – фосфорилированной, неактивной (форма b).

Активная форма образуется из неактивной под действием фосфатазы гликогенсинтазы при дефосфорилировании. Превращение активной формы в неактивную происходит при участии протеинкиназы путем фосфорилирования за счет АТФ.

Рис. 18.-1. Регуляция активности гликогенсинтазы.

Распад гликогена может проходить двумя путями.

1. Гидролитический – при участии амилазы с образованием декстринов и даже свободной глюкозы.

2. Фосфоролитический – под действием фосфорилазы и образованием глюкозо-1-фосфата. Это основной путь распада гликогена.

Фосфорилаза – сложный регуляторный фермент, существующий в двух формах – активной и неактивной. Активная форма (фосфорилаза а) – это тетрамер, в котором каждая субъединица соединена с остатком ортофосфата через гидроксильную группу серина. Под действием фосфатазы фосфорилазы происходит дефосфорилирование, отщепление 4 молекул фосфорной кислоты, и фосфорилаза а превращается в неактивную форму – фосфорилазу b, распадаясь на две димерные молекулы. Фосфорилаза b активируется путем фосфорилирования остатков серина за счет АТФ под действием фермента киназы фосфорилазы. В свою очередь этот фермент также существует в двух формах. Активная киназа фосфорилазы – фосфорилированный фермент, превращается в неактивную форму под действием фосфатазы. Активация киназы фосфорилазы осуществляется путем фосфорилирования за счет АТФ в присутствии ионов Mg 2+ протеинкиназой.

Регуляция синтеза и распада гликогена носит каскадный характер и происходит путем химической модификации ферментов.

Поскольку синтез и распад гликогена протекают по разным метаболическим путям, эти процессы могут контролироваться реципрокно. Влияние гормонов на синтез и распад гликогена осуществляется путем изменения в противоположных направлениях активности двух ключевых ферментов: гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы с помощью их фосфорилирования и дефосфорилирования. Инсулин стимулирует синтез гликогена и тормозит распад, адреналин и глюкагон обладают противоположным эффектом.

источник

10. «Ветвящий фактор» способствует переносу концевых блоков на внутренний остаток глюкозы с образованием -1,6гликозидной связи.

11. В постабсорбтивном периоде в ответ на повышение потребности организма, гликоген распадается фосфоролитическим путем с образованием глюкозо-1-фосфата и превращающегося в глюкозо-6-фосфат и далее фрукто-6-фосфат и фруктозо-1-6-дифосфата.

На этом заканчивается активация глюкозы, которая идет с затратой 1 (из гликогена) или 2 молекул АТФ (из свободной глюкозы).

12. Альдолаза расщепляет гексозу на две триозы с образованием 2-х молекул глицеринового альдегида, который окисляется дегидрогеназой в 3-фосфоглицерат. При этом в анаэробных условиях субстратным фосфорилированием образуется АТФ2 (учитывая коэффициент 2).

13. В дальнейшем глицериновая кислота превращается в пируват с энергетическим выигрышем 2 молекулы АТФ.

14. В анаэробных условиях восстановленный НАДН + Н + , образованный при окислении глицеринового альдегида восстанавливает ПВК в лактат. Это анаэробный гликолиз, обеспечивающий организм энергией при нехватке кислорода, в первую минуту мышечной работы.

15. Распад гликогена и его синтез одновременно в клетке не идет, а зависит от ритма питания и инсулин/глюкагон – индекса. При гипергликемии секретируется инсулин, активирующий фосфатазы, отщепляющие остатки фосфорной кислоты от гликогенсинтазы (активирует), и фосфорилазы (пассивирует). При снижении глюкозы в крови секретируется из  — клеток поджелудочной железы глюкагон, который по аденилат-циклазной системе фосфорилирует фосфорилазу, активируя ее и гликогенсинтазу, которая становится неактивной.

16. Гликогенозы и агликогенозы – проявления недостаточности распада или синтеза гликогена, как результат дефектов соответствующих ферментов.

Ход работы. Заготавливаем 3 пробирки, добавляя по 1 мл крахмала и 3 пробирки с 1 мл сахарозы. Во все пробирки наливаем ферментные препараты по схеме:

источник

Гликоген представляет собой внутриклеточную форму запасания и хранения глюкозы для её последующего использования в метаболизме. Молекула гликогена состоит из белкового ядра (белка-фермента гликогенина ) и двух отходящих от него цепей из остатков глюкозы. Эти цепи образуют множество ветвей и насчитывают до нескольких десятков тысяч глюкозных остатков.

Поддержание концентрации глюкозы в крови на одном и том же уровне (примерно 5 ммоль/л или 90 мг/дл) крайне важно для человека, поскольку глюкоза является основным источником энергии для нервной ткани и эритроцитов. Наиболее количество гликогена запасается в мышцах и печени. При этом лишь гликоген печени служит для поддержания глюкозы в крови, а мышечный обеспечивает энергией лишь сами миоциты.

Важность обмена гликогена можно проиллюстрировать последствиями недостаточности фермента, отвечающего за его распад (гликогенфосфорилазы). Болезнь МакАрдла — это наследственное нарушение, основным симптомом которого являются мышечные колики при физических нагрузках. В мышцах у таких пациентов отсутствует фермент, отщепляющий от гликогена остатки глюкозы — гликогенфосфорилаза (или миофосфорилаза). Синтезируемый гликоген при этом имеет нормальное строение, однако не расщепляется и потому не снабжает энергией мышечную ткань.

Обмен гликогена включает два взаимообратных процесса:

1. Гликогеногене́з — синтез гликогена.

2. Гликогено́лиз — распад гликогена.

Синтез и распад гликогена происходят в цитозоле клетки и регулируются реципрокно, подобно гликолизу и глюконеогенезу.

Основные запасы гликогена находятся в печени и скелетной мускулатуре. Однако и другие клетки способны синтезировать и запасать его для своих нужд. Функция мышечного гликогена заключается в запасании глюкозы для последующего её использования в качестве источника энергии для самих мышц. Печёночный гликоген служит для поддержания уровня глюкозы в крови (особенно на ранней стадии голодания).

Гликоген является аналогом крахмала, растительного полисахарида, и по структуре схож с с амилопектином , но более разветвлён и компактен, чем крахмал. Гликоген находится в цитозоле в виде гранул и играет важную роль в метаболизме глюкозы. Он является быстромобилизуемым депо глюкозы в организме. Гликоген более компактен, чем триацилглицеролы, запасающиеся в жировой ткани.

42 Глава 3 Обмен гликогена

А Количество гликогена в организме

В мышцах синтезируется и запасается до 400 г гликогена (1-2% мышечной массы). В печени депонируется в 4 раза меньше гликогена: у взрослого человека — до 100-120 г (8-10% массы печени). Небольшое количество синтезируется в почках, глиальных клетках нервной ткани и лейкоцитах.

Гликоген представляет собой разветвленный полисахарид, состоящий из остатков α — D -глюкозы, связанных между собой с помощью α(1 → 4)-гликозидных связей и образующих ветви с помощью α(1 →6 )-гликозидных связей. Гликоген образует внутриклеточные гранулы диаметром 100-400 Å и более. Одна гранула содержит до 120 000 остатков глюкозы (обычно — меньше). В состав гранул почти всегда входят ферменты синтеза и распада гликогена, а также регуляторные белки. Гранулы мышечного гликогена могут достигать в диаметре 40 нм (сопоставимы с рибосомами). Масса молекулы гликогена может достигать 100 МДа.

Важной особенностью гликогена является его разветвленная структура. В молекуле гликогена остатки глюкозы образуют цепь, ветвящуюся через каждые 8-10 остатков. Эта цепь имеет множество нередуцирующих концов и один редуцирующий , связанный с белковым ядром. Это ядро представлено белковым ферментом гликогенином , участвующим в синтезе гликогена на ранних стадиях (см. ниже). Биохимический смысл такой разветвленной структуры гликогена заключается в его компактности и быстрой мобилизуемости (т.е. способности к быстрому распаду при необходимости).

источник

Прежде всего глюкоза подвергается фосфорилированию при участии фермента гексокиназы, а в печени – и глюкокиназы. Далее глюкозо-6-фосфат под влиянием фермента фосфоглюкомутазы переходит в глюкозо-1-фос-фат:

Образовавшийся глюкозо-1-фосфат уже непосредственно вовлекается в синтез гликогена. На первой стадии синтеза глюкозо-1-фосфат вступает во взаимодействие с УТФ (уридинтрифосфат), образуя уридиндифосфатглюкозу (УДФ-глюкоза) и пирофосфат. Данная реакция катализируется ферментом глюкозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой (УДФГ-пирофосфорилаза):

Глюкозо-1-фосфат + УТФ УДФ-глюкоза + Пирофосфат.

На второй стадии – стадии образования гликогена – происходит перенос глюкозного остатка, входящего в состав УДФ-глюкозы, на глюкозидную цепь гликогена («затравочное» количество). При этом образуется α-(1–>4)-связь между первым атомом углерода добавляемого остатка глюкозы и 4-гидроксильной группой остатка глюкозы цепи. Эта реакция катализируется ферментом гликогенсинтазой. Необходимо еще раз подчеркнуть, что реакция, катализируемая гликогенсинтазой, возможна только при условии, что полисахаридная цепь уже содержит более 4 остатков D-глю-козы.

Образующийся УДФ затем вновь фосфорилируется в УТФ за счет АТФ, и таким образом весь цикл превращений глюкозо-1-фосфата начинается сначала.

В целом образование α-1,4-глюкозидной ветви («амилозной» ветви) гликогена можно представить в виде следующей схемы:

Установлено, что гликогенсинтаза неспособна катализировать образование α-(1–>6)-связи, имеющейся в точках ветвления гликогена. Этот процесс катализирует специальный фермент, получивший название гли-когенветвящего фермента, или амило-(1–>4)–>(1–>6)-трансглюкозидазы. Последний катализирует перенос концевого олигосахаридного фрагмента, состоящего из 6 или 7 остатков глюкозы, с нередуцирующего конца одной из боковых цепей, насчитывающей не менее 11 остатков, на 6-гидроксиль-ную группу остатка глюкозы той же или другой цепи гликогена. В результате образуется новая боковая цепь.

Ветвление повышает растворимость гликогена. Кроме того, благодаря ветвлению создается большое количество невосстанавливающих концевых остатков, которые являются местами действия гликогенфосфорилазы и гликогенсинтазы.

Таким образом, ветвление увеличивает скорость синтеза и расщепления гликогена.

Благодаря способности к отложению гликогена (главным образом в печени и мышцах и в меньшей степени в других органах и тканях) создаются условия для накопления в норме некоторого резерва углеводов. При повышении энерготрат в организме в результате возбуждения ЦНС обычно происходят усиление распада гликогена и образование глюкозы.

Помимо непосредственной передачи нервных импульсов к эффекторным органам и тканям, при возбуждении ЦНС повышаются функции ряда желез внутренней секреции (мозговое вещество надпочечников, щитовидная железа, гипофиз и др.), гормоны которых активируют распад гликогена, прежде всего в печени и мышцах (см. главу 8).

Как отмечалось, эффект катехоламинов в значительной мере опосредован действием цАМФ, который активирует протеинкиназы тканей. При участии последних происходит фосфорилирование ряда белков, в том числе гликогенсинтазы и фосфорилазы b – ферментов, участвующих в обмене углеводов. Фосфорилированный фермент гликогенсинтаза сам по себе малоактивен или полностью неактивен, но в значительной мере активируется положительным модулятором глюкозо-6-фосфатом, который увеличивает Vmaxфермента. Эта форма гликогенсинтазы называется D-формой, или зависимой (dependent) формой, поскольку ее активность зависит от глюкозо-6-фосфата. Дефосфорилированная форма гликоген-синтазы, называемая также I-формой, или независимой (independent) формой, активна и в отсутствие глюкозо-6-фосфата.

Таким образом, адреналин оказывает двойное действие на обмен углеводов: ингибирует синтез гликогена из УДФ-глюкозы, поскольку для проявления максимальной активности D-формы гликогенсинтазы нужны очень высокие концентрации глюкозо-6-фосфата, и ускоряет распад гликогена, так как способствует образованию активной фосфорилазы а. В целом суммарный результат действия адреналина состоит в ускорении превращения гликогена в глюкозу.

источник

Скорость транспорта глюкозы, как и транспорта других моносахаридов, существенно увеличивается инсулином. Если поджелудочная железа продуцирует большие количества инсулина, скорость транспорта глюкозы в большинстве клеток возрастает более чем в 10 раз по сравнению со скоростью транспорта глюкозы при отсутствии инсулина. Напротив, при отсутствии инсулина количество глюкозы, которое может диффундировать внутрь большинства клеток, за исключением клеток мозга и печени, столь мало, что не в состоянии обеспечить нормальный уровень энергетических потребностей.
Скорость потребления глюкозы большинством клеток находится под контролирующим влиянием скорости продукции инсулина поджелудочной железой.

Как только глюкоза попадает в клетки, она связывается с фосфатными радикалами в соответствии со следующей схемой реакции: Глюкоза=>Глюкозо-6-фосфат.
Фосфорилирование осуществляется главным образом ферментом глюкокиназой в печени или гексокиназой в большинстве других клеток. Фосфорилирование глюкозы является почти полностью необратимой реакцией, исключая клетки печени, эпителиоциты почечного тубулярного аппарата и клетки кишечного эпителия, в которых присутствует другой фермент — глюкофосфорилаза. Будучи активирована, она может сделать реакцию обратимой. В большинстве тканей организма фосфорилирование служит способом захвата глюкозы клетками. Это происходит в связи со способностью глюкозы немедленно связываться с фосфатом, а в такой форме она не может выходить обратно из клетки, кроме некоторых особых случаев, в частности из клеток печени, которые располагают ферментом фосфатазой.

После поступления внутрь клетки глюкоза практически немедленно используется клеткой для энергетических целей либо запасается в виде гликогена, который является крупным полимером глюкозы.

Все клетки организма способны запасать какие-то количества гликогена, но особенно большие его количества депонируются клетками печени, которая может запасать гликоген в количествах, составляющих от 5 до 8% веса этого органа, или мышечными клетками, содержание гликогена в которых составляет от 1 до 3%. Молекула гликогена может полимеризоваться так, что в состоянии иметь практически любую молекулярную массу; в среднем молекулярная масса гликогена составляет около 5 млн. В большинстве случаев гликоген, осаждаясь, образует крупные гранулы.

Превращение моносахаридов в преципитирующее соединение с большой молекулярной массой (гликоген) дает возможность запасать большие количества углеводов без заметного изменения осмотического давления во внутриклеточном пространстве. Высокая концентрация растворимых моносахаридов с низкой молекулярной массой могла бы приводить к катастрофическим последствиям для клеток в связи с формированием огромного градиента осмотического давления по обе стороны клеточной мембраны.

Химические реакции образования гликогена показаны на рисунке. На рисунке видно, что глюкозо-6-фосфат становится глюкозо-1-фосфатом, который затем превращается в глюкозоуридинфосфат, в итоге образующий гликоген. Для этих превращений необходимы специфические ферменты. Кроме того, и другие моносахариды, превращаясь в глюкозу, могут участвовать в образовании гликогена. Более мелкие соединения, включая молочную кислоту, глицерол, пировиноградную кислоту и некоторые дезаминированные аминокислоты, также могут превращаться в глюкозу или близкие ей соединения и затем становиться гликогеном.

Процесс расщепления гликогена, хранящегося в клетках, который сопровождается высвобождением глюкозы, называют гликогенолизом. Затем глюкоза может использоваться в целях получения энергии. Гликогенолиз невозможен без реакций, обратных реакциям получения гликогена, при этом каждая вновь отщепляющаяся от гликогена молекула глюкозы подвергается фосфорилированию, катализируемому ферментом фосфорилазой. В состоянии покоя фосфорилаза пребывает в неактивном состоянии, поэтому гликоген может храниться в депо. Когда появляется необходимость получить глюкозу из гликогена, прежде всего должна активироваться фосфорилаза. Это может достигаться несколькими путями.
Активация фосфорилазы адреналином или глюкагоном.

Два гормона — адреналин и глюкагон — могут активировать фосфорилазу и таким образом ускорять процессы гликогенолиза. Начальные моменты влияний этих гормонов связаны с образованием в клетках циклического аденозинмонофосфатау который затем запускает каскад химических реакций, активирующих фосфорилазу.

Адреналин выделяется из мозгового вещества надпочечников под влиянием активации симпатической нервной системы, поэтому одна из ее функций заключается в обеспечении обменных процессов. Эффект адреналина особенно заметен в отношении клеток печени и скелетных мышц, что обеспечивает наряду с влияниями симпатической нервной системы готовность организма к действию.

Глюкагон — гормон, выделяемый альфа-клетками поджелудочной железы, когда концентрация глюкозы в крови снижается до слишком низких значений. Он стимулирует образование циклического АМФ главным образом в клетках печени, что, в свою очередь, обеспечивает превращение в печени гликогена в глюкозу и ее высвобождение в кровь, повышая таким образом концентрацию глюкозы в крови.

источник

Печень в организме человека выполняет целый ряд разнообразных и жизненно важных функций. Печень участвует практически во всех видах обмена: белковом, липидном, углеводном, водно-минеральном, пигментном.

Важнейшее значение печени в обмене веществ в первую очередь определяется тем, что она является как бы большой промежуточной станцией между портальным и общим кругом кровообращения. В печень человека более 70% крови поступает через воротную вену, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Кровь воротной вены омывает всасывающую поверхность кишечника, и в результате большая часть веществ, всасывающихся в кишечнике, проходит через печень (кроме липидов, транспорт которых в основном осуществляется через лимфатическую систему). Таким образом, печень функционирует как первичный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей.

Доказательством справедливости данного положения является следующий общий факт: несмотря на то что всасывание питательных веществ из кишечника в кровь происходит прерывисто, непостоянно, в связи с чем в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения концентрации ряда веществ (глюкоза, аминокислоты и др.), в общем круге кровообращения изменения в концентрации указанных соединений незначительны. Все это подтверждает важную роль печени в поддержании постоянства внутренней среды организма.

Печень выполняет также крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией. В целом без преувеличения можно констатировать, что в организме нет путей обмена веществ, которые прямо или косвенно не контролировались бы печенью, в связи с чем многие важнейшие функции печени уже рассматривались в соответствующих главах учебника. В данной главе будет сделана попытка дать обобщающие представления о роли печени в обмене веществ целостного организма.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЕЧЕНИ

У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг. Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг массы тела. В табл. представлены некоторые данные о химическом составе печени в норме. Из данных табл. видно, что более 70% от массы печени составляет вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических состояниях.

Например, при отеках количество воды может составлять до 80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени – снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды: нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может составлять 50% от сырой массы.

В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание гликогена достигает 20% и более от массы печени.

Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди, марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание в других органах и тканях.

ПЕЧЕНЬ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

Участие печени в поддержании концентрации глюкозы в крови определяется тем, что в ней протекают процессы гликогенеза, гликогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Эти процессы регулируются многими гормонами, в том числе инсулином, глюкагоном, СТГ, глюкокортикоидами и катехоламинами. Поступающая в кровь глюкоза быстро захватывается печенью. Считают, что это обусловлено исключительно высокой чувствительностью гепатоцитов к инсулину (хотя есть данные, заставляющие усомниться в важности этого механизма).

При голодании снижается уровень инсулина и повышаются уровни глюкагона и кортизола. В ответ на это в печени усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез. Для глюконеогенеза необходимы аминокислоты, особенно аланин, которые образуются при распаде мышечных белков. Напротив, после приема пищи аланин и разветвленные аминокислоты поступают из печени в мышцы, где участвуют в синтезе белков. Этот глюкозо-аланиновый цикл регулируется изменениями сывороточных концентраций инсулина, глюкагона и кортизола.

Предполагалось, что после приема пищи гликоген и жирные кислоты синтезируются прямо из глюкозы. Однако на самом деле эти превращения происходят непрямым путем с участием трикарбоновых метаболитов глюкозы (например, лактата ) или других субстратов глюконеогенеза, таких, как фруктоза и аланин.

При циррозе печени часто изменяется уровень глюкозы в крови. Обычно наблюдаются гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе. При этом активность инсулина в крови нормальна или повышена (за исключением гемохроматоза); следовательно, нарушение толерантности к глюкозе обусловлено инсулинорезистентностью. Ее причиной может быть снижение числа функционирующих гепатоцитов.

Есть также данные, что при циррозе печени наблюдается рецепторная и пострецепторная инсулинорезистентность гепатоцитов. Кроме того, при портокавальном шунтировании уменьшается печеночная элиминация инсулина и глюкагона, поэтому концентрация этих гормонов повышается. Однако при гемохроматозе уровень инсулина может снижаться (вплоть до развития сахарного диабета ) из-за отложения железа в поджелудочной железе . При циррозе способность печени использовать лактат в реакциях глюконеогенеза снижается, в результате его концентрация в крови может возрасти.

Хотя гипогликемия наиболее часто возникает при молниеносном гепатите , она может развиться и на конечных стадиях цирроза печени — вследствие снижения запаса гликогена в печени, уменьшения реакции гепатоцитов на глюкагон, понижения способности печени синтезировать гликоген из-за обширного разрушения клеток. Это усугубляется тем, что количество гликогена в печени даже в норме ограничено (около 70 г), организму же необходимо постоянное поступление глюкозы (около 150 г/сут). Поэтому запасы гликогена в печени истощаются очень быстро (в норме — уже после первого дня голодания).

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р2). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р2 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р2 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р2 возрастает значение КМ для фруктозо-1,6-бисфосфата.

Содержание Ф-2,6-Р2 в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р2 из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и Pi, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей.

Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону.

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р2. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р2 снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение.

Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента).

Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р2 в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р2, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат.

Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения КМ и Vмaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ

Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацетоновых (кетоновых) тел и т.д. Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида.

Путем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три-глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека 1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому для образования липопротеинов. Основным местом образования плазменных пре-β-липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и α-липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является печень.

Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, основной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образования триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100).

Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек формируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Последние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).

Путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (пространства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц ЛПОНП составляет 40 мин.

У человека основная масса β-липопротеинов (липопротеины низкой плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала промежуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е. ЛПНП.

При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление жирных кислот, что может привести к повышенному образованию кетоновых тел.

Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе так называемого β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Однако существует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе β-окисле-ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р. и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями печень является исключением.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неорганические фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в достаточном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию.

Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться донорами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ. Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина. Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез холестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым с пищей.

Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ

Печень играет центральную роль в обмене белков.

Она выполняет следующие основные функции:

— синтез специфических белков плазмы;

— образование мочевины и мочевой кислоты;

— трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза и образования кетоновых тел.

Все альбумины плазмы, 75–90% α-глобу-линов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь γ-гло-булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к которой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера). В основном γ-глобулины образуются в печени. Печень является единственным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.

При заболеваниях печени определение фракционного состава белков плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диагностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности. В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, развитию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени, протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.

Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим явлениям.

При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени (атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени количество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при норме 0,02–0,05 г/сут).

В организме образование мочевины в основном происходит в печени. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.

Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо-ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых продуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфори-лируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется креатин.

Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Относительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной.

Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Последняя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.

В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.

Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение. Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтрализация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для переваривания в кишечнике. Экскреция. Желчь – важный носитель экскрети-руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть. Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина.

При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина. Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий сопровождается увеличением β-глюкуронидазной активности желчи, что приводит к расщеплению конъюгатов билирубина; освобождающийся билирубин служит субстратом для образования камней.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник