Детоксикация аммиака, образующегося при распаде аминокислот, (см. » Печень: обмен аминокислот и нарушения обмена «) осуществляется путем его превращения в мочевину . Нарушение этого процесса у больных с тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями печени имеет большое клиническое значение. При выраженном поражении печени синтез мочевины часто угнетается, что ведет к накоплению аммиака и снижению АМК ; это — признаки печеночной недостаточности . Однако АМК может оставаться почти нормальным, поскольку у больных с тяжелым поражением печени часто развивается почечная недостаточность . Большая часть мочевины выводится с мочой, однако около 25% попадает в кишечник, где превращается в аммиак при помощи уреазы, вырабатываемой бактериями. Кроме того, аммиак образуется в кишечнике при бактериальном дезаминировании невсосавшихся аминокислот пищи, отмерших клеток и крови из ЖКТ. Затем он всасывается и по воротной вене поступает в печень, где вновь превращается в мочевину .
Различное количество аммиака образуется также в почках , в основном при дезаминировании глутамина . Вклад кишечника и почек в синтез аммиака имеет большое значение при ведении больных с гипераммониемией , которая часто наблюдается при выраженном поражении печени с портокавальным шунтированием.
До сих пор окончательно не установлено, какие вещества непосредственно обусловливают печеночную энцефалопатию ; возможно, это эндогенные бензодиазепины . В большинстве случаев энцефалопатия сопровождается накоплением аммиака в крови, хотя приблизительно у 10% больных его уровень остается нормальным. Кроме того, при снижении сывороточной концентрации аммиака состояние больных улучшается. У больных циррозом печени повышение сывороточной концентрации аммиака может быть обусловлено следующими факторами ( рис. 293.1 ).
— При увеличении количества азотистых веществ в кишечнике (например, при желудочно-кишечном кровотечении или избыточном поступлении белков с пищей) повышается синтез аммиака кишечными бактериями. То же происходит при снижении моторики кишечника — белки и аминокислоты дольше подвергаются действию кишечных бактерий.
— Снижение функции почек (например, при гепаторенальном синдроме ) ведет к повышению АМК , увеличению поступления мочевины в просвет кишечника и образованию аммиака.
— При значительном снижении функции печени синтез мочевины падает, в результате понижается связывание аммиака.
— Декомпенсация болезней печени может сопровождаться респираторным алкалозом и гипокалиемией . При этом в почках уменьшается концентрация ионов водорода. В результате аммиак, образующийся из глутамина при помощи глутаминазы , не экскретируется в виде ионов аммония, а поступает в кровь. Гипокалиемия также ведет к повышению образования аммиака в почках.
— При портальной гипертензии вследствие портокавального шунтирования кровь из кишечника, содержащая аммиак, не проходит детоксикацию в печени, и концентрация аммиака в крови повышается — даже при относительно со хранной функции печени.
Токсическое воздействие аммиака на ЦНС зависит от рН крови. При сдвиге рН в щелочную сторону токсичность аммиака повышается. При 37*С рКа аммиака составляет 8,9. Это достаточно близко к рН крови, чтобы минимальные изменения рН могли повлиять на соотношение ионов аммония и аммиака. Алкалоз способствует образованию аммиака, неионизированная молекула которого проходит через мембраны гораздо легче, чем ион аммония:
NH4+ + ОН- =(обратимо) NH3 + НОН.
В результате аммиак проникает в нейроны и нарушает их метаболизм. Таким образом, при алкалозе не только повышается поступление аммиака в кровь в почках , но и усиливается проницаемость для него клеточных мембран.
Изменение рН кишечного содержимого также может сдвинуть равновесие между NH4+ и NH3. При сдвиге рН в щелочную сторону увеличивается концентрация аммиака и возрастает его всасывание. Теоретически слабительные , вызывающие закисление содержимого кишечника (например, лактулоза ), должны быть эффективнее других слабительных при печеночной энцефалопатии, хотя практически это не подтвердилось.
источник
Печеночная недостаточность (ПН) характеризуется снижением одной, нескольких или всех функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма. ПН делится на виды по следующим признакам:
1) по числу нарушенных функций — на парциальную и тотальную,
2) по течению — на острую и хроническую,
3) по исходу — летальную и нелетальную.
Причины печеночной недостаточности.Можно выделить две группы причин печеночной недостаточности.
К первой группе относятся патологические процессы, локализующиеся в печени и в желчевыделительных путях, а именно:
а) гепатиты — вирусные, бактериальные, токсогенные;
д) паразитарные поражения ее;
е) генетические дефекты гепатоцитов;
ж) камни, опухоли, воспаления желчевыделительных путей с выраженным холестазом.
Ко второй группе причин относятся патологические процессы вне печени, а именно:
а) шок, в том числе послеоперационный;
б) сердечная недостаточность;
г) почечная недостаточность;
з) эндокринопатии — в частности, острая недостаточность надпочечников;
и) метастазы опухолей в печень.
Патогенез печеночной недостаточности.Общий патогенез ПН может быть представлен в виде следующей цепи изменений: действие повреждающего фактора → 1) изменение молекулярной архитектоники мембран гепатоцитов → 2) усиление свободнорадикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) → 3) частичная или полная деструкция мембран + повышение их проницаемости → 4) выход из лизосом их гидролаз, что потенцирует повреждение мембран клеток → 5) освобождение поврежденными макрофагами некрозогенного фактора и интерлейкина 1, способствующих развитию воспалительной и иммунной реакции в печени → 6) образование аутоантител и аутосенсибилизированных T-киллеров, вызывающих дополнительное аутоаллергическое повреждение гепатоцитов.
Каждое из перечисленных патогенетических звеньев может стать на определенной стадии развития печеночной недостаточности доминирующим, что должно быть учтено при выборе ее терапии.
Проявления и механизмы печеночной недостаточности:
1. Нарушение участия печени в углеводном обмене. Оно заключается в снижении способности гепатоцитов, с одной стороны, превращать глюкозу в гликоген, а с другой — расщеплять гликоген до глюкозы. Это обусловливает характерный признак ПН — неустойчивый уровень сахара крови. После приема пищи развивается гипергликемия, а натощак — гипогликемия.
2. Нарушение участия печени в липидном обмене. Оно характеризуется снижением способности гепатоцитов:
а) превращать более атерогенную форму холестерина (свободный холестерин) в менее атерогенный холестерин-эстер и
б) образовывать фосфолипиды, обладающие антиатерогенным действием.
Оба эти изменения ведут к увеличению в крови уровня свободного холестерина и к снижению антиатерогенных фосфолипидов, что способствует отложению холестерина в стенках сосудов и развитию атеросклероза.
3. Нарушение участия печени в белковом обмене. Включает три вида изменений:
а) снижение синтеза гепатоцитами альбуминов, что ведет к гипоальбуминемии и гипоонкии крови, а на стадии развития портальной гипертензии способствует развитию асцита;
б) уменьшение биосинтеза ферментов и белков — прокоагулянтов (протромбина, проакцелерина, проконвертина), что обусловливает развитие коагулопатий, характеризующихся склонностью к кровоточивости. Этому способствует также уменьшение всасывания в кишечнике жирорастворимого витамина K, поскольку ПН сочетается с нарушением желчеобразовательной и желчевыделительной функций печени;
в) снижение активности процесса дезаминирования аминокислот и синтеза мочевины из аминогрупп и аммиака, что ведет к снижению в крови содержания мочевины.
4. Нарушение биосинтеза гепатоцитами ферментов. Заключается в уменьшении секреции гепатоцитами в кровь образуемых ими ферментов (холинэстеразы, НАД и др.). Кроме того, повреждение гепатоцитов сопровождается увеличением выхода из них в кровь внутриклеточных ферментов: аланинаминотрансферазы и глютаматаминотрансферазы.
5. Расстройство обмена витаминов. Состоит в:
а) снижение всасывания в кишечнике жирорастворимых витаминов A, D, E, K;
б) уменьшении способности гепатоцитов превращать провитамины в активные витамины (например, каротин в витамин A);
в) торможении процесса образования из витаминов коферментов (например, из пантотеновой кислоты — ацетил коэнзим A, из витамина B1 — кокарбоксилазы пирувата).
Все перечисленные изменения ведут к развитию эндогенных (печеночных) гиповитаминозов.
6. Нарушение антитоксической («барьерной») функции печени. Оно характеризуется снижением обезвреживания печенью:
а) кишечных ядов — фенольных ароматических соединений (фенола, индола, скатола), биогенных аминов (кадаверина, путресцина, тирамина), аммиака;
б) ядовитых метаболитов: низкомолекулярных жирных кислот (валериановой, капроновой), метилированных и аминных производных серусодержащих аминокислот (тауриновой, цистамина, метионина), токсического производного пирувата — ацетонина;
в) экзогенных ядов (грибкового, микробного, паразитарного происхождения, ядохимикатов и др.); снижается также инактивация купферовскими (зведчатыми) клетками коллоидальных частиц и микробов.
7. Нарушение образования и секреции печенью желчи, что ведет к развитию желтух.
Финалом нарастающей печеночной недостаточности является печеночная кома.
Желтухи (icteri, единственное число — icterus — желтуха). Общим признаком, объединяющим желтухи, является окрашивание слизистых и кожных покровов, что свидетельствует о нарушении обмена желчных пигментов. Последнее не всегда является свидетельством и следствием нарушения функций печени. В связи с многовариантностью патогенеза желтух иктеричная окраска покровов может приобретать характерный для данной формы патологии оттенок. Например, лимонно-желтый оттенок часто возникает при отложении в коже свободного билирубина, а зеленоватый — связанного.
Основным желчным пигментом, находящимся в норме крови, является непрямой (свободный) билирубин (уровень его равен в среднем 1,1 мг%). Он образуется из биливердина, который, в свою очередь, является продуктом преобразования протопорфирина, входящего в химическую структуру гема. Следовательно, уровень непрямого билирубина зависит от интенсивности гемолиза эритроцитов. Непрямой билирубин токсичен и водонерастворим. Находясь в плазме крови в комплексном соединении с транспортным белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках почек и отсутствует в моче, даже если его уровень начинает превышать норму.
Гепатоциты активно захватывают непрямой билирубин и превращают его в прямой (связанный). Суть процесса заключается в соединении непрямого билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты, который идет с участием фермента глюкуронилтрансферазы (ГТФ). Образовавшийся прямой билирубин (билирубин диглюкуронид) селективно экскретируется гепатоцитом в желчный капилляр. Однако небольшая часть этого пигмента может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры. В связи с чем в крови в норме обнаруживается небольшое количество (до 0,2 мг%) прямого билирубина. Диффузия его может возрастать при повышении давления в желчных капиллярах.
Выделяясь в составе желчи, в желчевыводящих путях и в верхнем отделе тонкого кишечника, прямой билирубин превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике — в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонком кишечнике вместе с жирными кислотами, попадает в кровь системы портальной вены, захватывается печеночными клетками и разрушается в них. Этот этап обмена пигментов, как и все другие, происходящие в печеночных клетках, катализируются ферментами и энергозависимы. Часть стеркобилиногена, всасываясь вместе с водой в нижнем отделе толстого кишечника в геморроидальные вены, попадает через порто-кавальные анастамозы в систему нижней полой вены. Будучи водорастворимым и не связанным с белком, он легко фильтруется в почках и выводится с мочей, окрашивая ее в соломенно-желтый цвет.
Нарушение обмена желчных пигментов наблюдается при желтухах различного генеза, но в каждом случае имеет свои специфические черты.
В зависимости от происхождения желтух их делят на три вида: гемолитические («надпеченочные»), механические («подпеченочные») и собственно печеночные.
1. Гемолитическая желтуха. Причиной ее возникновения является избыточное разрушение эритроцитов, обусловленное внутри — и внеэритроцитарными факторами. Помимо проявлений, обусловленных гемолизом эритроцитов (анемии, гемоглобинурии), отмечается повышение содержания в крови непрямого билирубина. Это является результатом: а) избыточного его образования из гемоглобина и б) неспособностью нормальной печеночной клетки захватить и трансформировать избыточно содержащийся в протекающей крови непрямой билирубин. Последнему способствует также гипоксия, развивающаяся в результате гемолиза эритроцитов, ограничивающая активность ферментов гепатоцитов, в том числе — участвующих в деглюкуронизации непрямого билирубина. Избыток непрямого билирубина в крови обусловливает окрашивание кожи и слизистых. Степень окраски и оттенок ее зависят от интенсивности гемолиза. Одновременно с этим в большей мере окрашиваются, как и моча, поскольку в них увеличивается концентрация стеркобилиногена. В случаях желтухи, обусловленной избытком лизиса эритроцитов, в крови и моче обнаруживается высокий уровень уробилиногена. В общий кровоток уробилиноген попадает, «проскакивая» печеночный барьер (в связи с высокой концентрацией пигмента в крови портальной вены). Последнее обусловлено, в свою очередь, избытком образования прямого билирубина в печени, а затем — уробилиногена в тонком кишечнике, часть которого всасывается там вместе с жирными кислотами.
2. Механическая желтуха. Ее называют еще подпеченочной, застойной или обтурационной желтухой. Причиной ее развития является стойкое нарушение выведения желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в просвет двенадцатиперстной кишки, обусловленное сужением или полным закрытием их просвета. К этому могут привести камни в желчевыводящих путях, воспалительный процесс в них, наличие паразитов в желчном пузыре, дискинезия желчевыводящих путей, опухоли, в том числе — головки поджелудочной железы.
Нарушение оттока желчи сопровождается повышением ее давления в желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости их стенок и обратной диффузией многих компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях острой полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение и развитие воспалительного процесса, что получило название билиарного гепатита.
Для обтурационной желтухи характерно развитие двух синдромов: холемии и ахолии.
Холемия — «желчекровие» (греч. chole — желчь + haima — кровь). Это комплекс нарушений, обусловленных появлением в крови компонентов желчи и главным образом — желчных кислот, в частности гликохолевой и таурохолевой. Именно им принадлежит основная роль в развитии характерных для холемии признаков и расстройств жизнедеятельности организма. Уже на ранних этапах появляется желтушное окрашивание кожи, слизистых склер, вызванное увеличением в крови уровня прямого билирубина. Прямой билирубин появляется в моче, как правило, в сочетании с желчными кислотами (холалурия), что придает моче специфический цвет. В крови повышается уровень холестерина (гиперхолестеринемия), отложение которого под эпидермисом кожи, в частности век, приводит к появлению ксантом. При холемии наблюдается кожный зуд, вызываемый раздражением нервных окончаний желчными кислотами. Развиваются артериальная гипотензия и брадикардия. Артериальная гипотензия обусловлена снижением адренореактивности сосудов и сердца, а также — понижением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот, проникающих через гематоэнцефалический барьер, повышается тонус бульбарных ядер блуждающего нерва, что потенцирует гипотонию и брадикардию. Желчные кислоты оказывают также прямое тормозящее действие на синусный узел сердца.
Холемия характеризуется снижением активности тормозных нейронов коры головного мозга, что сопровождается повышенной раздражительностью и возбудимостью. Позднее угнетаются и другие нервные центры головного и спинного мозга. В связи с этим развиваются депрессия, нарушение суточного ритма сна и бодрствования, легкая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов.
Синдром ахолии (греч. а — отсутствие признака или свойства + chole — желчь) характеризуется нарушением, в первую очередь, полостного пищеварения, возникающего вследствие отсутствия желчи в кишечнике. При этом отмечаются:
● нарушение расщепления и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов;
● наличие жира в кале (стеаторея);
● обесцвечивание кала из-за отсутствия в нем стеркобилиногена;
● дисбактериоз, сочетающийся с усилением процессов гниения и брожения в кишечнике и, как следствие, метеоризм;
● падение тонуса и подавление перистальтики кишечника, ведущее к запорам, чередующимся с поносами;
● нарушение биосинтеза белков, в том числе прокоагулянтов;
● повышение проницаемости стенок микрососудов, что в сочетании с гипокоагуляцией обусловливает развитие геморрагического синдрома.
3. Печеночная желтуха. К ней относят печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности желтух.
a) Паренхиматозная желтуха возникает вследствие прямого поражения ткани печени факторами инфекционно-паразитарного (вирусами, бактериями и их токсинами, малярийным плазмодием и др.) и инфекционного происхождения (органическими и неорганическими ядами, например, четыреххлористым углеродом, высокими дозами алкоголя; гепатотропными антителами и сенсибилизированными лимфоцитами; опухолями и др.). Характер и выраженность нарушений функции печени зависит от степени повреждения и массы пострадавших гепатоцитов. В значительной части случаев повреждение, начинаясь с изменения структуры клеточных мембран и (или) подавления активности ферментов, нарастает и может завершиться деструкцией печеночных клеток.
Практически при любом варианте повреждения печени нарушается желчесинтетическая и желчесекреторная функция гепатоцитов в зоне поражения. Однако для разных этапов развития патологического процесса присущи свои нюансы нарушения пигментного обмена.
На первой стадии (преджелтушной) ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов являются: появление в крови и в моче уробилиногена; причиной этого явлется повреждение ферментных механизмов захвата и окисления этого пигмента; высокий уровень в крови печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и др.), легко проникающих через поврежденную клеточную мембрану.
На второй стадии (желтушной) нарушается процесс коньюгации непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой в связи со снижением активности глюкуронилтрансферазы. Вследствие этого уменьшается количество образующегося билирубина диглюкуронида (прямого билирубина). Параллельно с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую ими желчь не только в желчные капилляры, но и в кровеносные. Это обусловливает появление в крови свободных желчных кислот, увеличение в ней уровня общего билирубина за счет прямого, а также — появление его в моче. Кроме того, сдавление желчных капилляров поврежденными отечными гепатоцитами затрудняет эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры печени. В связи с этим уменьшается поступление желчи в кишечник, наблюдаются проявления холемии.
На третьей стадии, в случае тяжелого поражения печени (стадия прекомы), происходит полная утрата способности гепатоцитов захватывать и преобразовывать непрямой билирубин в прямой. В связи с этим уровень непрямого билирубина в крови начинает нарастать. На этом фоне начинает снижаться содержание в крови прямого билирубина и, как правило, исчезает уробилиноген. Последнее является следствием того, что в кишечник практически не поступает прямого билирубина. Нарушение барьерной и других функций печени, появление в крови токсических форм билирубина и других метаболитов приводят к существенному нарушению гомеостаза организма и угрозе развития печеночной комы.
б) Энзимопатические желтухи обусловлены нарушением интрагепатоцитарного метаболизма билирубина. В этих случаях речь идет о парциальной форме печеночной недостаточности, связанной с уменьшением или невозможностью синтеза ряда ферментов, участвующих в пигментном обмене. По происхождению эти желтухи в основном наследственные. Вместе с тем некоторые их формы наблюдаются после перенесенных ранее заболеваний печени. В зависимости от механизма развития выделяют три формы желтух:
1) Синдром Жильбера. Это желтуха, в основе развития которой лежит нарушение активного захвата и транспорта непрямого билирубина из крови в печеночную клетку. Причиной ее является генетический дефект синтеза соответствующий ферментов. При этом повышение уровня общего билирубина в крови обусловлено увеличением содержания в ней свободного (непрямого) билирубина.
2) Синдром Криглера-Найяра. Этот вариант энзимопатической желтухи развивается вследствие дефицита глюкоронилтрансферазы — ключевого фермента превращения свободного билирубина в связанный.
3) Синдром Дабина-Джонсона. Данный вариант желтухи возникает вследствие дефекта ферментов, участвующих в экскреции билирубиндиглюкуронида через мембрану печеночной клетки в желчные капилляры. В результате этого прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но частично и в кровь.
Печеночная кома (греч. koma — глубокий сон) развивается как финальный этап нарастающей по тяжести тотальной печеночной недостаточности. Причиной ее является интоксикация организма, повреждение органов и тканей (прежде всего — центральной нервной системы) продуктами метаболизма, трансформация, обезвреживание и выведение которых с участием печени грубо нарушено. Печеночная кома характеризуется полной утратой сознания, подавлением всех рефлексов (в том числе — сухожильных, роговичных и зрачковых), признаками поражений ткани головного мозга, в результате чего развиваются расстройства дыхания и кровообращения. Обычно указанным нарушениям предшествует предкоматозное состояние, которое может иметь разную продолжительность. Это состояние харктеризуется тошнотой, рвотой, потерей аппетита, головной болью, признаками расстройств функций ЦНС (сонливостью, сменяющейся бессонницей, повышенной возбужденностью, нарушением сознания).
Выделяют два варианта развития печеночной комы: шунтовой и печеночно-клеточный.
1. Шунтовая печеночная кома. Эта разновидность комы возникает как следствие тяжелого поражения печени склеротического (цирротического) характера. Цирроз печени может быть исходом острого или хронического гепатита, хронической венозастойной гипоксии ее, поражения паренхимы печени (желчнобилиарный цирроз) и сопровождается развитием портальной гипертензии. Стойкая длительная портальная гипертензия ведет к развитию порто-кавальных анастомозов (через геморроидальные, пищеводные, пупочную вены), по которым часть крови, иногда значительная, «сбрасывается», минуя печень, в общий кровоток. Учитывая, что эта кровь содержит большое число не обезвреженных в печени метаболитов, развивается состояние интоксикации организма продуктами обмена веществ, в норме инактивирующихся в печени. У этого варианта печеночной комы есть ряд особенностей. Во-первых, она может возникнуть при сравнительно небольшом расстройстве желчеобразовательной и желчевыделительной функции печени. В связи с этим при ней довольно часто желтуха отсутствует совсем или слабо выражена. Во-вторых, ее возникновение во многом связано с состоянием кишечного пищеварения, а также — характером потребляемой пищи. Так, пища богатая белком повышает вероятность развития комы из-за всасывания токсичных продуктов распада белков, попадающих в общий кровоток. Среди них — аммиак, карбаминовокислый аммоний, путресцин, кадаверин, метионин и другие. В эксперименте кормление мясом собак с фистулой Экка-Павлова (искусственным анастомозом между нижней полой и портальными венами) приводит к развитию состояния, весьма сходного с коматозным. При исключении белков из пищи животные чувствовали себя вполне удовлетворительно.
2. Печеночно-клеточная кома.Она возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижается ее гомеостатическая и барьерная функции.
В основе развития комы лежат несколько взаимосвязанных патогенетических механизмов. Один из них — гипогликемия. В эксперименте показано, что экстирпация печени у животных приводит к их гибели через 5-8 часов от острой гипогликемии. Искусственное поддержание нормального уровня глюкозы в крови продлевает срок их жизни до 20-40 часов. Другим существенным механизмом развития комы является тяжелый ацидоз. Показано, что коррекция кислотно-основного равновесия позволяет продлить жизнь животных до 2-3 суток. Важным патогенетическим звеном комы является интоксикация организма. Она обусловлена появлением и нарастанием в крови уровня веществ, оказывающих общее и, особенно, церебротоксическое действие.
Существенное значение в механизме развития комы имеет нарушение аминокислотного и белкового обмена. Пораженная печень не способна поддерживать должное абсолютное количество и соотношение отдельных аминокислот и фракций белка в крови. Избыток одних и дефицит других аминокислот делает невозможным нормальный обмен белков в тканях организма. Проявлением этого является возрастание содержания аминокислот в крови (при снижении уровня плазменных белков) и появление их в моче. В крови увеличивается уровень свободного аммиака. Это обусловлено нарушением преобразования его в мочевину в орнитиновом цикле гепатоцитов. Кроме того, часть мочевины, экскретируемая слизистой кишечника, расщепляется в нем уреазами бактерий с образованием аммиака, который всасывается в кровь. Избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментные реакции в них и, что особенно важно, дезорганизует работу энзимов цикла трикарбоновых кислот. При этом большая часть — кетоглютаровой кислоты используется на связывание избытка аммиака с образованием глютаминовой кислоты. Возникающий в связи с этим дефицит альфа-кетоглютарата резко снижает интенсивность процессов окисления, сопряжения окисления и фосфорилирования, что приводит к дефициту АТФ.
Многие поврежденные гепатоциты подвергаются деструкции. Содержащиеся в них вещества попадают в кровь и оказывают патогенное действие на клетки органов и тканей, в том числе — нервной системы. Свой «вклад» в интоксикацию организма вносят и желчные пигменты: в крови нарастает содержание не захватываемого печенью свободного билирубина, токсически действующего на клеточные мембраны.
Нарастает поступление в кровь высокотоксичных продуктов распада ароматических аминокислот (индола, скатола, фенола), а также — гнилостного разложения белков (путресцина, кадаверина).
В связи с общей интоксикацией организма нарушается системная гемодинамика: снижается сердечный выброс, развивается артериальная гипотензия, падает объем циркулирующей крови. Нарушения в системе свертывания крови (дефицит протромбина, фибриногена и других факторов, изменение ее реологических свойств) создают условия развития кровотечений, кровоизлияний, сладжирования крови в микрососудах органов и тканей. Возникает прогрессирующая общая гипоксия смешанного характера.
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:
источник
Печень играет жизненно важную роль в большинстве метаболических процессов. Одним из таких способов является детоксикация аммиака в крови. Аммиак является побочным продуктом нормального метаболизма белка и продуцируется бактериями в кишечнике. Когда печень повреждена, процесс детоксикации может нарушаться и вызывать повышение уровня аммиака в крови. Высокий уровень аммиака в крови может вызвать проблемы в нескольких органах, особенно в мозге.
Печень играет ключевую роль в разрушении и рециркуляции белка. Аминокислоты — строительные блоки белка — содержат азот. Когда диета содержит много белка или недостаточно углеводов, организм метаболизирует аминокислоты для энергии. Аминокислотный метаболизм удаляет азот в форме аммиака. Печень обычно превращает аммиак в мочевину, гораздо менее токсичное соединение, которое затем выводится почками.
Мышечная ткань также играет важную роль в превращении аммиака в менее опасные соединения. К сожалению, мышечное истощение часто происходит в результате заболевания печени. Причины этого истощения не совсем ясны, но, вероятно, это связано с недостаточным питанием, бездействием и нарушением нормальной роли печени в создании белков. Сочетание болезни печени и мышечного истощения вызывает значительное снижение способности организма детоксифицировать аммиак.
Любое расстройство, которое повреждает клетки печени, включая алкогольный цирроз, вирусный гепатит и жировое заболевание печени, может снизить способность печени к детоксикации аммиака и привести к повышению уровня аммиака в крови. Кроме того, заболевание печени обычно вызывает кровотечение в пищеварительном тракте. Кровотечение в кишечнике вызывает увеличение производства аммиака, поскольку бактерии в кишечнике переваривают белки крови.
Наиболее серьезные эффекты высокого уровня аммиака происходят в головном мозге. Состояние, называемое печеночной энцефалопатией, часто сопровождает серьезное заболевание печени. Он характеризуется изменением личности и поведения, путаницей и тремор. Тяжелые случаи могут привести к коме и смерти. Хотя аммиак не является единственным фактором в заболевании печени, который способствует печеночной энцефалопатии, он обычно играет ведущую роль. Лечение, которое снижает уровень аммиака в крови, обычно, по крайней мере, частично эффективно при улучшении симптомов печеночной энцефалопатии.
Диета с ограничением на белках — это первый шаг в лечении высоких уровней аммиака. Это, как правило, сочетается с введением пищевых добавок и слабительных для увеличения кишечника и выведения аммиака из кишечника. Антибиотики могут назначаться для уменьшения количества бактерий в кишечнике и уменьшения количества аммиака, полученного в кишечнике.Если уровень аммиака остается опасно повышенным, трансплантация печени может быть предметом рассмотрения.
источник
Желчь: количество – 500 — 1200 мл/сутки, рН — 7,3 — 8,5.
Состав — желчные кислоты и желчные пигменты, уробилиноген, холестерин, фосфолипиды, нейтральные жиры, жирные кислоты, белки, мочевая кислота, соли, муцин.
Содержание основных компонентов в пузырной желчи (порция В):
Сухой остаток — 14%; билирубин — 40 мг %, 680 ммоль/л.
Фосфолипиды — (лецитин) — 1200 мг% — 420 ммоль/л;
Холестерин — 100 мг% — 2,6 ммоль/л;
Коэффициенты — желчные кислоты/холестерин – 15 — 25; фосфолипиды/холестерин – 8 — 15;
Желчные кислоты — общее количество – 2 — 5 г; потери с калом – 300 — 600 мг/сутки; гепатоэнтеральный оборот – 7 — 8 раз за сутки.
Желчные пигменты — в сутки распадается в среднем около 5 г гемоглобина и образуется 250 — 300 мг билирубина; выделяется с калом 200-250 мг стеркобилина, с мочой – 0 — 6 мг уробилина.
В крови в норме содержится :
Билирубина: 8,5 до 20,5 мкмоль/л,
гемобилирубина(свободный билирубин)- 1,7 – 17,11 мкмоль/л
ди- и моноглюкуронидов (связанный билирубин) – 0,86 – 5,1 мкмоль/л
Альбумин 35 — 50 г/л (52 — 65%)
Глобулин 23 — 35 г/л (35 — 48%)
Иммуноглобулины: Ig D 0 — 0/15 г/л
Липиды (общее содержание) 5 -7 г/л
Триглицериды 0,59 – 1,77 ммоль/л
Холестерин общий 2,97 – 8,79 мкмоль/л
Очень низкой плотности (ЛПОНП) 1,5 – 2,0 г/л (0,63 – 0,69 ммоль/л)
Низкой плотности (ЛПНП) 3 – 4,5 г/л (3,06 – 3,14 ммоль/л)
Высокой плотности (ЛПВП) 1,25 – 6,5 г/л (1,13 – 1,15 ммоль/л)
Хиломикроны (ХМ)0 – 0,5 г/л (0 – 0,1 ммоль/л)
Глюкоза крови 3,3 – 5,5 ммоль/л
Альфа-амилаза (диастаза) крови 12 — 32 г/(час•л)
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) 0,1 – 0,45 ммоль/(час•л)
Аланинаминотрансфераза (АЛТ) 0,1 — 0,68 ммоль/(час•л)
ТЕМА ПРАКТИЧЕСКОГО ЗАНЯТИЯ 32. Патофизиология печени. Печёночная недостаточность
ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ:охарактеризовать понятие, оценивать критерии и применять их для классификации печёночной недостаточности, печёночной комы, желтухи, портальной гипертензии; анализировать разные варианты печёночной недостаточности по причинам и механизмам возникновения, характеру течения, степени тяжести; характеризовать этиологические факторы возникновения и развития печёночной недостаточности, желтухи, портальной гипертензии; объяснять метаболические (обмен белков, жиров, углеводов, минералов, метаболизм ксенобиотиков) и гормональные нарушения в организме при недостаточности печени; быть способным применять современные достижения нейрофизиологии для объяснения патогенеза энцефалопатии и комы при печёночной недостаточности; знать причины, уметь объяснять механизм развития желтух; анализировать причины, механизмы возникновения и развития наиболее важных клинических синдромов при разных видах желтух; быть способными на основе знаний о причинах возникновения и патогенезе портальной гипертензии объяснить механизм развития её основных клинических проявлений; быть способными на основе знаний о причинах тотальной печёночной недостаточности объяснить механизмы развития полиорганной недостаточности.
Вопросы для обсуждения на практическом занятии:
Недостаточность печени: определение понятия, принципы классификации.
Этиология, патогенез. Экспериментальные модели печёночной недостаточности.
Типовые нарушения углеводного, белкового, липидного, водно – электролитного обмена микроэлементов, витаминов и гормонов, нарушение деятельности функциональных систем организма при недостаточности печени.
Недостаточность антитоксической функции печени, механизмы основных проявлений, виды, причины, патогенез печёночной комы. Роль церебротоксических веществ.
Недостаточность экскреторной функции печени, основные проявления.
Определение понятия, критерии, виды желтух, их причины и механизмы.
Сравнительная характеристика нарушений пигментного обмена при гемолитической, печёночной и механической желтухах; синдром холемии и гипо-, ахолии. Желчекаменная болезнь.
Синдром портальной гипертензии: этиология, патогенез, проявления. Механизм развития асцита, гепатолиенального и гепаторенального синдромов.
Решение ситуационных задач.
ТЕМА ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ. Патофизиология печени. Печёночная недостаточность
ЦЕЛЬ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ ПОДГОТОВКИ: самостоятельно изучить причины, механизмы развития асцита, гепатолиенального и гепаторенального синдромов.
Вопросы для самостоятельной работы студентов:
Синдром портальной гипертензии: этиология, патогенез, проявления.
Механизм развития асцита, гепатолиенального и гепаторенального синдромов.
Самостоятельная работа студентов:
Изучение и конспектирование рекомендованной литературы.
Этиология и патогенез печеночной недостаточности.
Формирование схем, таблиц (патогенеза печеночной недостаточности, нарушений пигментного обмена при разных видах желтух).
Печень играет ведущую роль в обмене белков, жиров, углеводов, гормонов, витаминов, а также многих экзогенных соединений. В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, факторов свертывания крови, гепарина, ряда ферментов, гликогена, его депонирование и распад. Печень играет важнейшую роль в обмене билирубина, инактивации стеройдных гормонов биогенных аминов.
Огромное значение имеет детоксикационная функция печени. В ней происходит синтез мочевины из конечных продуктов азотистого обмена, метаболизм лекарственных препаратов, инактивация токсичных продуктов, вырабатываемых кишечной флорой.
Нарушение тех или иных функций печени приводит к развитию тяжелых патологических состояний.
Печеночная недостаточность– это патологическое состояние, обусловленное недостатком нормально функционирующих гепатоцитов и характеризующееся комплексными нарушениями обмена веществ, дезинтоксикационной функции печени в сочетании с поражением мозга.
Классификация печеночной недостаточности. Печеночная недостаточность может быть абсолютной, обусловленной поражением печени, и относительной, вызванной несоответствием функциональной активности печени повышенным потребностям организма в ее функции.
В зависимости от особенностей патогенеза выделяют следующие варианты печеночной недостаточности:
Печеночно-клеточный(вызван дистрофией или гибелью паренхимы печени.);
Холестатический(обусловлен расстройство желчеобразовательной и желчевыделительной функций печени.);
Печеночно-сосудистый(связан с нарушением печеночной гемодинамики.).
По клиническому течению печеночная недостаточность может быть острой ихронической.
Можно выделить две группы причинпеченочной недостаточности.
К первой группеотносятся патологические процессы, локализующиеся в печени и желчевыводящих путях: гепатиты – вирусные, бактериальные, токсигенные; дистрофии (гепатозы); опухоли печени; паразитарные поражения печени; генетические дефекты гепатоцитов; камни, опухоли, воспаление желчевыводящих путей с выраженным холестазом.
Ко второй группеотносят патологические процессы, развивающиеся вне печени: шок; сердечная недостаточность; гипоксия; почечная недостаточность; дефицит селена; эндокринопатии (например, острая надпочечниковая недостаточность).
Экспериментальное моделирование печеночной недостаточности.
Печеночно-клеточныйвариант печеночной недостаточности моделируется полным или частичным хирургическим удалением печени, токсическим поражением гепатотропными ядами (хлороформ, фосфор, тринитротолуол).
Холестатическаяформа печеночной недостаточности моделируется путем перевязывания желчных протоков.
Печеночно-сосудистыйвариант моделируют следующими способами:
Наложение прямой фистулы Экка(анастомоз между воротной и нижней полой веной с перевязкой воротной вены над анастомозом); перевязывание печеночной артерии. Это нарушает поступление крови из непарных органов брюшной полости. Блокируется детоксикационная, существенно нарушается метаболическая функции печени.
Перевязка печеночной артерии приводит к развитию массивного некроза паренхимы печени.
Перевязка воротной вены или печеночных вен, одномоментная деваскуляризация печени (перевязка всех афферентных сосудов печени).
Печеночная недостаточность сопровождается выраженными метаболическими нарушениями:
Нарушения углеводного обмена.
Печень играет центральную роль в многочисленных реакциях промежуточного обмена углеводов. Основным механизмом нарушений углеводного обмена при печеночной недостаточности является снижение активности ферментов, катализирующих различные звенья углеводного обмена, в результате развития белкового дефицита, энергодефицита, вызванного гипоксией, повреждением митохондрий, нарушений нейрогуморальной регуляции углеводного обмена. Наибольшее значение имеет нарушение следующих метаболических процессов:
Превращение галактозы в глюкозу.Галактоза поступает в организм в составе молочного сахара. В печени происходит ее превращение в глюкозо-1- фосфат. При нарушении функции печени способность организма использовать галактозу снижается.
Превращение фруктозы в глюкозуПечень превращает фруктозу во фруктозо-1-фосфат с помощью содержащейся в ней специфической фруктокиназы при участии АТФ. Фруктозо-1-фосфат расщепляется в печени альдолазой В.. Часть фруктозы под действием гексокиназы превращается во фруктозо-6-фосфат, промежуточный продукт основного пути распада глюкозы. Под действием глюкозофосфатизомеразы фруктозо-6-фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат.
Синтез и распад гликогенаГликоген синтезируется из глюкозо-6-фосфата. Ферментативные системы печени могут синтезировать гликоген и из других продуктов углеводного обмена, например, из молочной кислоты. Распад гликогена в печени происходит и гидролитически, и фосфоролитически.
Под влиянием обратимых реакций распада и синтеза гликогена регулируется количество глюкозы в соответствии с потребностями организма. Уровень гликогена регулируется гормональными факторами: АКТГ, глюкокортикоиды и инулин повышают содержание гликогена в печени; адреналин, глюкагон, СТГ и тироксин — понижают.
Глюконеогенез.Глюкоза может синтезироваться из различных соединений неуглеводной природы, таких как лактат, глицерин, некоторые метаболиты цитратного цикла и глюкопластические аминокислоты (глицин, аланин, серин, треонин, валин, аспарагиновая и глютаминовая кислоты, аргинин, пролин, гистидин, оксипролин). Глюконеогенез связывает между собой обмен белков и углеводов и обеспечивает жизнедеятельность при недостатке углеводов в пище.
При печеночной недостаточности в результате угнетения глюконеогенеза, снижения содержания гликогена в печени, угнетения реакции гепатоцитов на глюкагон, увеличения содержания в крови инсулина (вследствие уменьшения его инактивации печенью) возникает гипогликемия.
Таким образом, можно выделить следующие причины гипогликемии при печеночной недостаточности:
а) угнетение глюконеогенеза всей печенью из-за снижения числа функционально интактных гепатоцитов;
б) падение содержания гликогена в печени;
в) угнетение реакции гепатоцитов на эффект глюкагона как стимулятора глюконеогенеза;
г) рост содержания в крови инсулина как следствие падения его инактивации печенью.
Образование глюкуроновой кислоты.С обменом углеводов связан синтез глюкуроновой кислоты, необходимой для конъюгации плохо растворимых веществ (фенолы, билирубин и др.) и образования смешанных полисахаридов (гиалуроновая кислота, гепарин и др.)
Нарушение углеводного обмена при патологии печени проявляются гипогликемией натощак вследствие истощения депо гликогена в печени, снижением способности организма поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови.
Нарушения белкового обмена
Печень ответственна как за основание анаболические, так и за катаболические процессы обмена белков. В печени происходит синтез альбуминов, фибриногена, протромбина, проакцелерина, проконвертина, основной массы альфа и бета – глобулинов, гепарина.
Печеночная недостаточность сопровождаются снижением белково-синтетической функции гепатоцитов в результате угнетения каталитической активности мембраносвязанных ферментов и ферментативной активности субклеточных структур. Нарушается контакт рибосом с эндоплазматическим ретикулумом вследствие редукции мембран и уменьшения их белкового компонента.
Снижение белково-синтетической функции печени имеет следующие проявления:
1)Гипоальбуминемия, вследствие которой развивается гипоонкия, сопровождающаяся периферическими отеками, асцитом, гипотонией. Поскольку альбумины выполняют в организме антитоксическую (связывают метаболиты и ксенобиотики) и транспортную (связываясь с жирами, предотвращают возможность жировой эмболии, связываясь с билирубином, лишают его токсических свойств) функции, то токсичность эндо и экзотоксинов при гипоальбуминемии проявляется даже при их минимальной концентрации в плазме.
Нарушение синтеза прокоагулянтов ведет к кровоточивости (этому так же может способствовать нарушение образования желчи, что вызывает затруднение всасывания жирорастворимого витамина К).
Снижение продукции транспортных белков (трансферрина, переносящего ионы железа, церулоплазмина, переносящего ионы меди, цианокобаламина – ионы кобальта, транскортина, связывающего глюкокортикоиды и др.).
В гепатоцитах активно идут процессы утилизации аминокислот: их дезаминирование, переаминирование (трансаминирование) и декарбоксилирование. При значительных поражениях паренхимы, особенно при массивных никрозах, повышается уровень свободных аминокислот, остаточного азота в крови, при этом значительная часть аминокислот выделяется с мочой.
Нарушение реакций дезаминирования при печеночной недостаточности отягощает состояние по следующим причинам:
а) происходит усиленное выведение аминокислот с мочой;
б) возрастает интенсивность декарбоксилирования аминокислот, что ведет к образованию биогенных аминов , например, гистамина;
в) усиливается интенсивность так называемых альтернативных путей их обмена, в ходе которых возможно образование токсических и канцерогенных продуктов (некоторые продукты нарушенного обмена триптофана).
Нарушения липидного обмена
Печень играет ведущую роль в обмене липидных веществ – нейтральных жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина. Участие печени в обмене липидов тесно связано с ее желчевыделительной функцией: желчь активно участвует в ассимиляции жиров в кишечнике. При печеночной недостаточности нарушается образование и выделение желчи, в результате чего жиры в повышенном количестве выделяются с калом. Однако, нарушается и синтез холестерина. В конечном итоге падение синтеза холестерина в печени преобладает над снижением его экскреции в просвет кишечника таким образом, что в сыворотке крови падает концентрация холестерина. При поражении гепатоцитов ингибируется процесс эстерификации холестерина и синтез холестерина, поэтому накапливается уксусная кислота, являющаяся субстратом для его образования. В большом количестве уксусная кислота проявляет цитотоксическое действие.
Печеночная недостаточность сопровождается угнетением синтеза фосфолипидов и накоплением нейтральных липидов, что ведет к жировой дистрофии печени, при которой содержание триглицеридов может достигать 80% массы печени. В основе жирового перерождения печени лежат процессы, которые приводят к недостаточности окслительно-восстановительных реакций, что сопровождается снижением содержания АТФ в гепатоцитах, либо ведут к прямому повреждению структуры печеночных клеток. Основные причины жировой дистрофии печени:
Снижение интенсивности утилизации в печени жира;
Нарушение синтеза в печени белков, в том числе составляющих белковую часть транспортных липопротеидных комплексов, в результате чего превалирует образование липопротеидов низкой плотности и липопротеидов очень низкой плотности ;
Нарушение синтеза фосфолипидов. Известно, что фосфолипиды значительно более «водорастворимы», чем жиры. Они быстро покидают гепатоциты, поскольку активно используются для новообразования клеточных и субклеточных мембран. Для синтеза же фосфолипидов кроме глицерина и жирных кислот нужна фосфорная кислота и азотистые основания, для образования которых необходимы метильные группировки, донаторами которых являются метионин и холин.
Нарушения водно-электролитного обмена
Печеночная недостаточность практически всегда сопровождается задержкой жидкости в организме. С одной стороны, это объясняется гипоальбуминемией, отражающей снижение синтетической функции печени. Гипоальбуминемией обусловлено падение онкотического давления крови. Жидкость покидает сосудистое русло и накапливается в тканях и полостях. Клинически это проявляется чаще всего в виде отеков и асцита.
Кроме того, при печеночной недостаточности нарушена инактивация стероидных гормонов, в том числе альдостерона, который усиливает реабсорбцию натрия и воды в почках. Развивается вторичный гиперальдостеронизм.
Нарушение обмена гормонов
Стероидные гормоны (глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, альдостерон) образуются вне печени, но ей принадлежит важнейшая роль в их инактивации и распаде. Печень осуществляет ферментативную инактивацию и конъюгацию стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, активно влияет на гомеостатическую регуляцию уровня глюкокортикоидных гормонов. Она так же синтезирует специфический транспортный белок крови – транскортин, который связывает гидрокортизон, делая его временно неактивным. Нарушение инактивации при печеночной недостаточности таких гормонов, как тироксин, инсулин, кортикостеройды, андрогены, эстрогены, приводит к повышению их содержания в крови и развитию эндокринной патологии.
Инактивация серотонина и гистамина совершается путем окислительного дезаминирования с участием МАО и гистаминазы. Повышение концентрации гистамина может быть одной из причин кожного зуда и язвообразования в желудочно-кишечном тракте
Нарушение обмена витаминов
Печень участвует в обмене почти всех витаминов, в ней происходит их депонирование и частичное разрушение.
Всасывание поступающего с пищей жирорастворимого витамина А в кишечнике вместе с другими веществами липидной природы происходит благодаря эмульгирующему действию желчи. Большая часть витамина А накапливается печенью в мельчайших жировых капельках в цитоплазме печеночных клеток и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. В печени провитамин А каротин превращается в витамин А.
При печеночной недостаточности нарушается всасывание в кишечнике, накопление в печеночной ткани и поступление витамина А в кровь.
Присутствие желчи в кишечнике – необходимое условие всасывание и других жирорастворимых витаминов — Д, Е, К. Витамин Е (токоферол) ингибирует процессы перекисного окисления, и его недостаток в организме ведет к повреждению паренхимы печени. Витамин К участвует в синтезе факторов протромбинового комплекса, осуществляемом гепатоцитами, и недостаточное его всасывание в кишечнике служит одной из причин гипопротромбинемии и геморрагического диатеза при патологии печени.
Обмен большинства витаминов комплекса В непосредственно связан с функцией печени. Многие из них входят в состав коферментов. Функции окислительных дыхательных ферментов связаны, в частности, с присутствием в ткани витамина В1, депонируемого в форме кокарбоксилазы и участвующего в декарбоксилировании L-кетокислот. Витамин В2 (рибофлавин) активно участвует в окислительном дезаминировании аминокислот. Витамин В5 (пантотеновая кислота) входит в состав ацетилкофермента А и непосредственно связан с последними этапами цикла Кребса в образовании конечных продуктов метаболизма белков, жиров, углеводов, детоксикацией ароматических аминов. Витамин В6 (пиридоксин) является коферментом ферментов, участвующих в трансаминировании и декарбоксилировании аминокислот, в катализе основных жирных кислот, входит в состав фосфорилазы, гистаминазы.
При печеночной недостаточности нарушается процессы образования их биологически активных форм (например, пиридоксальфосфата – активной формы витамина В6), депонирования витаминов (цианокобаламина, фолиевой кислоты, никотиновой кислоты и др.). Таким образом, печеночная недостаточность неизменно сопровождается гиповитаминозами, а последние усугубляют нарушения метаболических функций печени.
Нарушения антитоксической функции печени
Детоксикация разнообразных веществ в печени осуществляется путем их биотрасформации, фагоцитоза и элиминации через желчный шунт. Печень участвует в обезвреживании ряда токсических продуктов клеточного метаболизма или веществ, поступающих извне. Детоксикации подвергаются вещества, образуемые микробами в кишечнике и через портальную систему, попадающие в печень. Это токсические продукты обмена аминокислот — фенол, крезол, скатол, индол, аммиак. В гепатоцитах происходит биотрансформация веществ благодаря процессам окисления, восстановления, гидролиза, метилирования, конъюгации и др. Реакции детоксикации осуществляются с помощью ферментов, связанных с гладкой эндоплазматической сетью и митохондриями.
При печеночной недостаточности снижается интенсивность микросомального окисления. Это обусловлено снижением активности микросомальных монооксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Кроме того, в результате снижения уровня гликогена в цитозоле гепатоцитов снижается синтез глюкуроновой кислоты и активность глюкуроновой конъюгации. При этом теряется способность связывать эндогенные метаболиты. Нарушение обмена аминокислот приводит к нарушению детоксикации ароматических соединений, содержащих карбоксильные группы, желчных кислот, так как основным механизмом их инактивации является конъюгация с аминокислотами.
Нарушение экскреторной функции печени, формирование портокавальных шунтов, сопровождающие печеночную недостаточность, также способствуют накоплению токсических веществ в организме.
При печеночной недостаточности резко снижается активность клеток Купфера, которые элиминируют продукты распада и жизнедеятельности тканей, бактерии, антигены, иммунные комплексы, лизосомальные гидролазы, активированные факторы свертывания крови, поглощают из крови соединения железа, серебра, ртути, липиды.
С прогрессированием печеночной недостаточности тяжелые метаболические нарушения приводят к развитию токсического поражения центральной нервной системы.
Понятие «синдром гепатоцеребральной недостаточности» включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печени или вследствие обхода печени посредством образования портосистемных анастамозов (портосистемная энцефалопатия).
Синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. Патогенез печеночной энцефалопатии обусловлен: 1. необезвреживаемыми в печени продуктами метаболизма; 2. образованием ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшим образованием нормальных нейротрансмиттеров.
К веществам, которые при печененочной недостаточности обезвреживаются неполностью, и способствуют возникновению печеночной энцефалопатии, относятся: фенолы, индол, скатол, амины, меркаптан, низкомолекулярные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактериального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике. При недостаточности печени и/или наличии портосистемных анастамозов токсические вещества попадают в периферическую циркуляцию и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие. Значительную роль играет интоксикация аммиаком. При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при понижении активности ферментов орнитинового цикла. В результате аммиак связывается с ά-кетоглутаровой кислотой. Выключение последней из цикла трикарбоновых кислот влечет за собой снижение продукции АТФ, и развитие энергодефицита в нервной ткани.
На развитие печеночной энцефалопатии оказывает влияние образование ложных нейротрансмиттеров. Это связано с повышением уровня ароматических аминокислот, прежде всего, фенилаланина и тирозина. В ЦНС фенилаланин ингибирует тирозин-3-монооксигеназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допамина и норадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейротрансмиссии составляет только пятую часть от действия норадреналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к нарушениям нейротрансмиссии.
Кроме того, развитию печеночной энцефалопатии способствует повышение концентрации нормальных нейротрансмиттеров. Это обусловлено повышением уровня триптофана, предшественника серотонина. Ингибирующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, образуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного печеночного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах.
Синдром гепатоцеребральной недостаточности характеризуется изменениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушением сознания, нарушениями моторных функций. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлексии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор.
Финальным этапом нарастающего синдрома гепатоцеребральной недостаточности является печеночная кома.
Печеночная кома – синдром, обусловленный токсическим поражением центральной нервной системы с глубокими расстройствами ее функций (потеря сознания, отсутствие рефлексов, судороги, нарушения кровообращения дыхания), который возникает в результате тяжелой недостаточности печени.
По патогенезу выделяют три вида печеночной комы:
Основным звеном патогенеза печеночной комы является повышение концентрации в крови нейротоксических веществ, которые поступают из кишечника и не обезвреживаются в печени в результате нарушения ее антитоксической функции или образуются в самой печени при резрушении ее паренхимы. В случае наличия шунтов между воротной и полой венами эти вещества поступают в системный кровоток, минуя печень (при синдроме портальной гипертензии).
Нарушения экскреторной функции печенипроявляются в виде синдромовжелтухи, холемического, ахолического синдромов.
Под желтухойпонимают желтое окрашивание кожи, склер и слизистых оболочек в результате пропитывания тканей желчными пигментом — билирубином.
Выделяют следующие виды желтухи:
1. Надпеченочная (гемолитическая, шунтовая);
2. Печеночная (паренхиматозная):
— паренхиматозно-микросомальная (синдром Жильбера),
— паренхиматозно-цитолитическая (острые гепатиты, хронические активные гепатиты, обострение циррозов печени,»шоковая печень»),
— паренхиматозно-экскреционная (синдром Дабина-Джонсона),
— паренхиматозно-холестатическая (острый лекарственный гепатит с холестазом — тестостероновый),
— канализационно-холестатическая (острый вирусный, алкогольный гепатиты с холестазом, первичный билиарный гепатит с холестазом, первичный билиарный цирроз печени).
3. Подпеченочная (механическая).
К надпеченочным желтухамотносятсягемолитическаяишунтовая.Гемолитическая желтуха обусловлена повышенным разрушением эритроцитов. При этом в ретикулоэндотелиоцитах, макрофагах селезенки образуется такое количество непрямого билирубина, что гепатоциты не успевают полностью вывести его из крови и связать с уридинфосфоглюкуроновой кислотой. В крови повышается концентрация непрямого билирубина, который не выводится с мочой, так как связан с альбумином плазмы.
При шунтовой желтухе непрямой билирубин поступает из печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (в результате распада гема, который не используется для эритропоэза или в случае разрушения незрелых клеток красного ряда). При талассеми, пернициозной анеми, врожденной эритропоэтической порфирии или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе может возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к повышенному образованию неконъюгированного билирубина.
При очень высокой непрямой гипербилирубинемии (260 –550 мкмоль/л), когда не весь свободный билирубин включается в билирубин-альбуминовый комплекс, развивается ядерная желтуха с поражением центральной нервной системы и неврологической симптоматикой. Токсическое действие свободного билирубина в крови может проявиться и при незначительной концентрации последнего на фоне гипоальбуминемии.
При надпеченочной желтухе отсутствует холемический синдром (в кровь не поступают желчные кислоты), не нарушено кишечное пищеварение.
Печеночные желтухи.Синдром Жильбера(юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежающейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинемией без билирубинурии и без признаков заболевания печени. Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случаях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергаются колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после длительного голодания в течении 48 часов. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бромсульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения неконъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбера состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в печени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы.
Синдром Криглер-Наджара Iтипа(врожденная негемолитическая желтуха) характеризуется полным врожденным отсутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при нормальной функции печени. По этой причине у таких больных в печени не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образуется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыворотке повышается до (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.
При синдроме Криглер-Наджара II типа, в отличие от типа I, не обнаруживается отсутствия активности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее снижение. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина 103-376 мкМоль/л, как правило, отсутствуют неврологические симптомы.
Синдром Дабин-Джонса(хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется мягкой, доброкачественной, хронически-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилирубиненмией, билирубинурией, преобладают билирубиндиглюкурониды. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида. синдром Дубин-Джонса рассматривается как первичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.
Синдром Роторахарактеризуется хронической умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (концентрация билирубина 34-85 мкМоль/л). Синдром наследуется аутосомно-рецессивно. В качестве причины синдрома Ротора принимается дефект печеночного поглощения билирубина и других органических анионов.
Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе.При заболеваниях печени с диффузными изменениями паренхимы (гепатит, цирроз печени) в плазме повышается концентрация преимущественно конъюгированного билирубина, что обусловлено нарушением билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму.Уровень неконъюгированного билирубина также может повышаться, поскольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюгированного билирубина.
Гипербилирубинемия при холестазе.Подхолестазомпонимают нарушения в секреции желчи, вызванные механической обструкцией желчных протоков (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикулярным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный холестаз без обструкции).
При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если остальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при склерозирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желчных ходов.
Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза, причем, за исключением индуцированного эстрогенами холестаза, патогенетические механизмы лекарственной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят к внутрипеченочному холестазу посредством изменения состава липидов мембран, что приводит к нарушению транспортной функции канальцев.
Подпеченочная желтуха.Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза между сосочком и печеночным протоком (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желчных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.), характеризуется повышением уровня конъюгированного билирубина, холестерина в крови. Механическая желтуха сопровождается билирубинурией. Нарушение поступления желчи в кишечник приводит к отсутствию стеркобилина в кале (бесцветный, ахоличный стул) и моче. Развивается ахолический синдром, наиболее выраженный в случае полной обтурации желчных путей.
Холемический синдромвозникает в результате поступления желчных кислот в кровь. Он характеризуется брадикардией, снижением артериального давления, что объясняется действием желчных кислот на центр блуждающего нерва и рецепторы кровеносных сосудов. Раздражение чувствительных нервных окончаний кожи желчными кислотами обусловливает кожный зуд. Токсическое действие желчных кислот на центральную нервную систему проявляется общей астенией, раздражительностью, которая сменяется депрессией, инверсией сна (сонливостью днем и бессонницей ночью), головной болью, повышенной утомляемостью.
Ахолический синдром обусловлен нарушением поступления желчи в кишечник при обтурации желчных путей или нарушении экскреторной функции гепатоцитов (механическая и паренхиматозная желтухи). Синдром характеризуется нарушением кишечного пищеварения. Отсутствие желчных кислот в кишечнике приводит к нарушению активации липазы, эмульгирования жиров, в результате чего значительная часть жиров не всасывается, а выделяется с калом (стеаторея). Нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (ретинола, токоферола, филохинона). Дефицит в кишечном содержимом желчных кислот приводит к нарушению моторной функции кишечника, клинически это проявляется запорами.
Желчекаменная болезнь– одно из наиболее распространенных заболевений желчевыводящих путей. В зависимости от состава конерементов выделяют холестериновые, черные пигментные и коричневые пигментные камни.
Наиболее часто встречаются холестериновые камни (около 80%случаев). Формированию холестериновых камней способствуют следующие факторы: повышение концентрации холестерина в желчи, нарушение двигательной функции желчного пузыря, воспалительный процесс в стенке желчного пузыря. В норме холестерин растворен в желчи, удерживаясь желчными кислотами в виде липидных мицелл. При повышении насыщения желчи холестерином или снижении концентрации желчных кислот избыточное количество холестерина не способно образовывать мицеллы и осаждается в виде кристаллов моногидрата холестерина.
Заболеваемость желчекаменной болезнью выше у лиц пожилого возраста, что связано с повышением у них концентрации холестерина в желчи.Существенным факторами холелитиаза является наследственная предрасположенность, ожирение, употребление пищи с высоким содержанием рафинированных углеводов и низким содержанием растительных волокон, что способствует насыщению желчи холестерином. Определенную роль играет проникновение в желчь бактерий, способствующих деконъюгации желчных кислот.
Портальная гипертензия— повышение давления в бассейневторой вены, связанной с наличием препятствия оттоку крови (блок). В зависимости от локализации блока выделяют следующие формы поратльной гипертензии:
1. Постгепатическую (надпеченочную)— связана с препятствием во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночной вены (синдром Бада-Киари, врожденное мембранозное заращение нижней полой вены, первичные сосудистые опухоли, повышение давление в нижней полой вене при сердечной правожелудочковой недостаточности).
2. Внутрипеченочную— связана с блоком в самой печени (циррозы печени, хронический алкогольный гепатит, веноокклюзионная болезнь и т.д).
Внутрипеченочный блок в свою очередь подразделяется на:
б) парасинусоидальный (хронический гепатит, массивная жировая дистрофия печени);
в) пресинусоидальный (гепатоцеребральная дистрофия, первичный билиарный цирроз, метостазы а печени и другие);
3. Прегепатическую (подпеченочную)— связана с препятствием в стволе воротной вены или ее крупных ветвей (тромбоз воротной вены, сдавление воротной вены опухолью и т.д).
Основным патогенетическим фактором синдрома портальной гипертензии является механическое препятствие оттоку крови. Наиболее характерное следствие портальной гипертензии — образование колатералей между бассейном вортной вены и системным кровотоком.
При прегепатической портальной гипертензии развиваются портальные анастомозы, восстанавливающие ток крови из отделов портальной системы, расположенных ниже блока, во внутрипеченочные ветви портальной системы.
При внутри- и надпеченочной портальной гипертензии анастомозы обеспечивают отток крови из системы воротной вены в обход печени в бассейн верхней или нижней полой вены.
Отток крови из бассейна воротной вены через венозные коллатерали приводит расширению вен пищевода и желудка, околопупочных вен («голова медузы») и образованию геморроидальных варикозных узлов. Наибольшее клиническое значение имеет расширение вен пищевода, способных стать источником массивного кровотечения, являющегося одной из основных причин смерти больных циррозом печени.
Возникающий при портальной гипертензии венозный застой крови в селезенки приводит к спленомегалии с последующим гиперспленизмом, проявляющимся панцитопенией.
Шунтирование крови в обход печеночной паренхимы по сути означает частичное функциональное отключение печени, последствия которого для организма весьма многообразны. К важнейшим из них относятся:
1. Бактериемия (результат выключения ретикуло-эндотелиальной системы печени), обусловливающая повышенный риск «метастатической» инфекции.
3. Гиперантигенемия — перегрузка антигенным материалом кишечного происхождения иммунной системы организма.
С повышением давления в воротной вене связана и образование асцита (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Чаще он встречается при постгепатической и внутригепатической портальной гипертензии. Обструкция внутрипеченочных сосудов сопровождается повышенным лимфообразованием и пропотеванием лимфы в брюшную полость. Кроме того, вторичный гиперальдостеронизм, развивающийся в результате недостаточности функций печени, приводит к повышению реабсорбции натрия и воды в почечных канальцах. Наконец, снижение онкотического давления, обусловленное снижением синтеза альбуминов в печени, также способствует возникновению асцита и его прогрессированию.
В свою очередь асцит может осложняться развитием гепаторенального синдрома. Гепаторенальный синдром определяется как недостаточность почек, которая наступает у больных с заболеваниями печени. Как правило, гепаторенальный синдром наблюдается у больных с циррозом печени, особенно алкогольного генеза, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени.
Патогенез гепаторенального синдрома изучен недостаточно. Обнаруживается значительное уменьшение кровоснабжения коры почек вследствие сужения почечных сосудов, причем кровоснабжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная реабсорбция остается нормальной или даже повышается.
Следствием уменьшениия почечного кровоснабжения является повышение секреции ренина почками и активация ренин-ангиотензивной системы, сопровождающееся снижением разрушения ренина и ангиотензина IIпораженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентрации ангиотензинаIIпредставляет собой важный фактор ренальной вазоконстрикции и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации.
Клинически почти у всех больных с гепаторенальным синдромом обнаруживается наличие асцита и признаки портальной гипертензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия. По мере прогрессирования гепаторенального синдрома постоянно повышаются уровни мочевины и креатинина, артериальное давление падает, снижается диурез.
Часто заболевания печени осложняются развитием гепатолиенального синдрома. Гепатолиенальный синдром обычно наблюдается при острых и хронических диффузных поражениях печени; врожденных и приобретенных дефектах сосудов портальной системы. Гепатомегалия при заболеваниях печени сочетается с увеличением селезенки. Ретикулогистиоцитарный аппарат, объединяющий эти органы, в некоторой стапени стирает дифференцировку между ними, и речь идет о единой системе. Сочетанность поражения печени и селезенки объясняется, кроме того, тесной связью обоих органов с системой воротной вены, общностью их иннервации и путей лимфооттока.
Выраженность спленомегалии широко варьирует в зависимости от нозологической формы поражения печени. При портальной гипертензии селезенка может достигать значительных размеров, а при некоторых формах цирроза размеры селезенки превосходят размеры печени.
Морфологические изменения при гепатолиенальном синдроме характеризуются преимущественно гиперплазией ретикуло-гистиоцитарной ткани печени и селезенки, фибропластической реакцией, в ряде случаев инфильтративно-пролиферативными и дистрофическими процессами.
Спленомегалия практически всегда на определенном этапе сопровождается признаками гиперспленизма, основным проявлением которого является панцитопения.
источник