В чем смысл образования кетоновых тел в печени

В некоторых случаях, например, при диабете, голодании, при диете, богатой липидами, в результате β-окисления происходит избыточное образование ацетил-СоА. Часть ацетил-СоА вступает в цикл лимонной кислоты и в дальнейшем используется в катаболизме и при производстве энергии. Избыток ацетил-СоА превращается в печени в соединение β-гидрокси-β-метилглутарил-СоА, являющийся предшественником в биосинтезе холестерина (рис.22.6).

Рис.22.6. Образование кетоновых тел в митохондриях печени

Кроме того, часть этого соединения превращается также в ацетоацетат (свободную кислоту) и ацетил-СоА. Ацетоацетат ферментативно восстанавливается до β-гидроксибутирата, а также неферментативным путем может декарбоксилироваться до ацетона. Если эти процессы идут достаточно интенсивно, то в крови появляются аномально высокие количества этих соединений, называемых кетоновыми телами.

ацетоацетат D-β-гидроксибутират ацетон

На ранних стадиях кетоновые тела вызывают состояние, называемое ацидозом, на поздних ‒ кетозом. Следствием является понижение рН крови под действием кислот, ацетоацетата и β-гидроксибутирата. Для кетоза характерно присутствие запаха ацетона в дыхании. Развитие этого состояния может перейти в кому и привести к смерти.

Синтез кетоновых тел (кетогенез) происходит в матриксе митохондрий печени. Жирные кислоты сначала расщепляются до ацетил-СоА в процессе β-окисления. Ацетил-СоА, прежде всего, используется как источник энергии для метаболических процессов, протекающих в печени. Часть ацетил-СоА может вовлекаться в кетогенез (рис.22.7).

Рис. 22.7. Образование и экспорт кетоновых тел из печени

Химизм процесса кетогенеза в клетках печени приведен на рис. 22.8.

• ‒ В реакции (1) осуществляется конденсация 2-х молекул ацетил-СоА при участии тиолазы. Образуется ацетоацетил-СоА и удаляется HSCoA.

• ‒ На второй стадии происходит включение третьей молекулы ацетил-СоА, но уже при участии другого фермента ‒ гидроксиметилглутарил-СоА-синтазы (ГМГ-СоА-синтазы) (2).

• ‒ Образующийся -гидрокси--метилглутарил-CoA далее расщепляется под действием ГМГ-СоА-лиазы (3), регенерирующей ацетил-СоА и образующей продукт ‒ ацетоацетат.

Рис.22.8. Синтез кетоновых тел в гепатоцитах

Ацетоацетат может восстанавливаться до D--гидроксибутирата при участии D--гидроксибутиратдегидрогеназы.

Кетоновые тела ‒ ворастворимые соединения, поэтому легко транспортируются через внутреннюю мембрану митохондрий, также как и через гемато-энцефалический барьер и клеточные мембраны. В связи с этим они могут использоваться в качестве источника энергии различными тканями, включая ЦНС (рис.22.10).

• ‒ D--гидроксибутират окисляется до ацетоацетата при участии NAD + -зависимой -гидроксибутиратдегидрогеназы, при этом продуцируется молекула NADH (1).

• ‒ Следующая стадия ‒ присоединение HSCoA. Синтез ацетоацетил-СоА происходит путем реакции ацил-тиоэфирного обмена с участием сукцинил-СоА ферментом СоА-трансферазой (2). Сукцинил-СоА ‒ интермедиат цикла лимонной кислоты.

• ‒ При участии тиолазы (3) и еще одной молекулы HSСоА ацетоацетил-СоА расщепляется на 2 молекулы ацетил-СоА.

Рис.22.10. Кетоновые тела ‒ клеточное топливо

Кетоновые тела являются предпочтительными субстратами для аэробных мышц и сердца, чем глюкоза, когда они доступны. В периферических тканях кетоновые тела должны вновь превратиться в ацетил-СоА в митохондриях.

источник

Кетоновые тела являются кислотами, образующими при метаболизации липидов. Давайте узнаем всё, что нужно знать об этих веществах, которые могут накапливаться в крови или в моче и которые влияют на весь организм.

Кетоновые тела являются органическими кислотами, образующиеся в печени при метаболизме липидов.

В нашем теле присутствуют три молекулы, которые обычно образуются в небольших количествах и которые носят название «кетоновых тел».

Тремя кетоновымих телами, которые присутствуют в крови, являются:

ацетон
бета-гидроксимасляная кислота
ацетоуксусная кислота

Ацетоуксусная и бета-гидроксимасляная кислота являются фактически кетоновыми телами, которые формируются для того, чтобы компенсировать отсутствие энергетических молекул, прежде чем организм начинает использовать аминокислоты (составляющие белков).

Эти две молекулы являются, по сути, носителями энергии, которые вводятся в поток кровообращения печенью, а затем используются центральными органами (такими как сердце и мозг) для получения энергии.

Ацетон достаточно известен в области косметологии (эту жидкость часто используют для удаления лака на ногтях). Он образуется при разложении кетоновых тел, в частности, ацетоуксусной кислоты. Затем ацетон попадает в кровь и отсюда очень быстро удаляется через дыхание.

Производство кетоновых тел происходит в клетках печени, в частности, в митохондрия, которые осуществляют процесс кетогенеза.

Во время кетогенеза происходит синтеза ацетил-кофермента A, – молекула, которая участвует в различных метаболических процессах и используется митохондриями в цикле Кребса, чтобы клетка могла получить энергию, необходимую для выполнения своих функций.

Есть определенные условия, которые могут привести к накоплению кетоновых тел в крови и появлению в моче:

Диета с очень высоким содержанием жиров и низким содержанием углеводов: когда потребление углеводов низкое, организм использует жиры, что приводит к избыточном образованию кетоновых тел
Длительное голодание: когда истощаются запасы сахара и организм начинает потреблять жиры и белки
Интенсивная физическая активность
Глюкогеноз: группа наследственных заболеваний, при которых из-за дефицита некоторых ферментов организм не может использовать гликоген
Некомпенсированный диабет. В этом случае недостаток инсулина не позволяет правильно использовать глюкозу в крови, что стимулирует использование жировых запасов

Если ситуация с повышенным уровнем кетоновых тел не длится долго во времени, а случается только иногда, организм удаляет кетоновые тела и восстанавливает правильную работу в кратчайшие сроки.

При длительном повышении уровня кетоновых тел развивается кислотно-щелочной дисбаланс крови, такой как ацидоз, т.е. чрезмерная кислотность крови и обезвоживание организма.

Сначала все симптомы достаточно умеренны:

увеличение производства мочи (чтобы устранить избыток кетоновых тел), ведущее к обезвоживанию
повышение частоты дыхания
потливость
тошнота
лихорадка
неприятный запах изо рта – дыхание приобретает запах растворителя для ногтей

Обезвоживание ведёт к увеличению концентрации калия в крови, что вызывает нарушения сердечного ритма.

Если кетоацидоз не вызван заболеванием, то лечение заключается в изменении диеты на богатую клетчаткой и углеводами и приёме жидкости, которая компенсирует обезвоживание и способствует выведению кетонов с мочой.

В случае диабетического кетоацидоза, необходимо вводить внутривенно раствор электролитов, таких как натрий, калий, фосфаты и хлор, которые восполняют дефицит, вызванный чрезмерным диурезом.

Контроль уровня глюкозы с инсулином и введение электролитов позволяют, в большинстве случаев, восстановить кислотно-щелочной баланс и исправить излишнюю кислотность крови, и только в случае комы, необходимо прибегать к дополнительным средствам лечения.

источник

При состояниях, сопровождающихся снижением глюкозы крови, клетки органов и тканей испытывают энергетический голод. Так как окисление жирных кислот процесс «трудоемкий», а нервная ткань вообще неспособна окислять жирные кислоты, то печень облегчает использование этих кислот тканями, заранее окисляя их до уксусной кислоты и переводя последнюю в транспортную форму – кетоновые тела .

К кетоновым телам относят три соединения близкой структуры – ацетоацетат , 3-гидроксибутират и ацетон .

Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание , сахарный диабет I типа , длительные физические нагрузки . Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетоновых тел.

Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете , особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый при обезвреживании этанола.

В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот.

Для детей раннего возраста характерна неустойчивость жирового обмена, связанная с недостаточностью регуляторного влияния ЦНС и эндокринной системы. Поэтому кетонемия и кетонурия у грудных детей наблюдается чаще, чем у взрослых.
Уровень ацетоацетата быстро нарастает между 12 и 24 часами жизни и сохраняется высоким первую неделю жизни, что свидетельствует об активной мобилизации жира из депо, высокой утилизации свободных жирных кислот в печени и малом использовании кетоновых тел в тканях.

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота«). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.

Используются кетоновые тела клетками всех тканей, кроме печени и эритроцитов. Особенно активно, даже в норме, они потребляются миокардом и корковым слоем надпочечников.

В тканях реакции утилизации кетоновых тел в целом совпадают с обратным направлением реакций синтеза. В цитозоле клеток 3-гидроксибутират окисляется, образующийся ацетоацетат проникает в митохондрии, активируется за счет сукцинил-SКоА и превращается в ацетил-SКоА, который сгорает в ЦТК.

источник

Ацетоновые тела являются водорастворимыми формами липидных энергетических источников.

Двумя основными видами ацетоновых тел являются ацетоацетат и -гидроксибутират — восстановленная форма ацетоацетата. Последний образуется в клетках печени из ацетил

КоА. Образование происходит в митохондриальном матриксе.

Первоначальная стадия этого процесса катализируется ферментом — -кетотиолазой. Затем ацетоацетил-КоА конденсируется со следующей молекулой ацетил-КоА под влиянием фермента ГОМГ-КоА-синтетазы. В результате образуется -гидрокси--метилглютарил-КоА. Затем фермент ГОМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. В дальнейшем ацетоуксусная кислота восстанавливается под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется -оксимасляная кислота. Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в -гидроксибутират, зависит от соотношения НАДН/НАД + . Восстановление это происходит под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы (рис.6. ). Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА-синтетазы в митохондриях гепатоцитов.

Ацетон образуется из ацетоуксусной кислоты при декарбоксилировании. Из печени поток кетоновых тел попадает во внепеченочные ткани.

Эти реакции происходят в митохондриях. В цитозоле имеются изоферменты — -кетотиолазы и ГОМГ

КоА-интетазы, которые также катализируют образование ГОМГ

КоА, но в качестве промежуточного продукта в синтезе холестерола. Цитозольный и митохондриальный фонды ГОМГ

Образование кетоновых тел в печени контролируется состоянием питания. Такое контрольное действие усиливается инсулином и глюкагоном. Принятие пищи и инсулин снижают образование кетоновых тел, в то время как при голодании стимулируется кетогенез вследствие увеличения количества жирных кислот в клетках. При голодании усиливается липолиз, растет уровень глюкагона и концентрация цАМФ в печени. Происходит фосфорилирование, тем самым активация ГОМГ-КоА- синтетазы. Аллостерическим ингибитором ГОМГ-КоА-синтетазы выступает сукцинил-КоА.

В норме кетоновые тела являются источником энергии для мышц; при продолжительном голодании они могут использоваться центральной нервной системой. Следует иметь ввиду, что окисление кетоновых тел не может проходить в печени. В клетках других органов и тканей оно протекает в митохондриях. Такая избирательность обусловлена локализацией ферментов, катализирующих этот процесс.

Сначала -гидроксибутират дегидрогеназа катализирует окисление -гидроксибутирата до ацетоацетата в НАД + -зависимой реакции. Затем с помощью фермента, сукцинилКоА:АцетоацетилКоА трансферазы, кофермент А перемещается с сукцинилКоА на ацетоацетат. Образуется ацетоацетилКоА, который является промежуточным продуктом последнего витка -окисления жирных кислот. Этот фермент в печени не образуется. Именно поэтому там не может происходить окисление кетоновых тел. Зато спустя несколько суток после начала голодания в клетках мозга начинается экспрессия гена, кодирующего этот фермент. Тем самым мозг адаптируется к использованию кетоновых тел в качестве альтернативного источника энергии, снижая свою потребность в глюкозе и белке.

Тиолаза довершает расщепление ацетоацетил-КоА, встраивая КоА по месту разрыва связи между - и - углеродными атомами. В результате образуется две молекулы ацетил-КоА.

Интенсивность окисления кетоновых тел во внепеченочных тканях пропорциональна их концентрации в крови. Общая концентрация кетоновых тел в крови обычно ниже 3 мг/100 мл, а средняя ежесуточная экскреция с мочой составляет приблизительно от 1 до 20 мг. В определенных метаболических условиях, когда происходит интенсивное окисление жирных кислот, в печени образуются значительные количества так называемых кетоновых тел.

Состояние организма, при котором концентрация кетоновых тел в крови выше нормальной, называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в моче называется кетонурией. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия и кетонурия, в выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона. Он обусловлен спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон. Эти три симптома — кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются общим названием — кетоз.

Кетоз возникает в результате недостатка доступных углеводов. Например, при голодании их мало поступает (или не поступает) с пищей, а при сахарном диабете, вследствие недостатка гормона — инсулина, глюкоза не может эффективно окисляться в клетках органов и тканей. Это приводит к дисбалансу между этерификацией и липолизом в жировой ткани в сторону интенсификации последнего. В результате большое количество жирных кислот поступает в кровоток, а затем — в клетки. Эти кислоты являются главным субстратом для образования кетоновых тел в печени. Поскольку в результате их -окисления образуется ацетил-КоА, естественно, что при увеличении количества окисляемых жирных кислот возрастает доля синтезируемых кетоновых тел.

1Углеродные атомы в составе жирной кислоты могут нумероваться цифрами или буквами греческого алфавита начиная с первого углеродного атомапослекарбоксильной группы. Тогда последний углеродный атом независимо от длины углеводородной цепи обозначается буквойω.

2В клетках имеется три различных фермента под названием ацил-КоА- лигаза, с субстратной специфичностью к длинно-, средне- и короткоцепочечным жирным кислотам. Ацил-КоА- лигаза с субстратной специфичностью к длинноцепочечным жирным кислотам (С₁₀-С₂₀) обнаружена в эндоплазматическом ретикулуме и на наружной митохондриальной мембране. Ферменты с субстратной специфичностью к коротко- и среднецепочечным жирным кислотам обнаружены преимущественно в митохондриальном матриксе.

3АпоВ-48 получил такое название потому, что в его молекуле содержится 48 % аминокислотного состава апо В-100.

4Фермент секретируется в плазму крови из печени. иРНК ЛХАТ обнаружена также в мозге. Однако белок, который там синтезируется, не имеет отношения к фонду ЛХАТ в плазме крови. ЛХАТ плазмы крови — это гликопротеин с молекулярной массой 60 кДа. В результате действия этого фермента образуются два продукта — эфиры холестерола и лизофосфатидилхолин (ЛФХ). ЛФХ является водорастворимым соединением, которое быстро удаляется из ЛПВП через водную фазу. В плазме он связывается с альбумином. В таком виде он легко может захватываться тканями и реэстерифицироваться в лецитин с помощью локализованных в клетках ферментов — ацил КоА-лизолецитин трансфераз. Образовавшиеся ЭХ остаются в плазме крови в составе ЛП.

5ЛПБ был открыт в 1976г. Это гликопротеин с молекулярной массой около 70 кДа. Белок может переносить также фосфолипиды. Однако эта способность у него выражена в гораздо меньшей степени, чем по отношению к ЭХ. ЛПБ не может транспортировать свободный холестерол. Предполагается два механизма действия этого белка. Согласно первой гипотезе ЛПБ выступает в качестве растворимого переносчика ЭХ, усиливая степень диффузии этих липидов между различными ЛП. Тем самым комплекс ЛПБ с липидами выступает в качестве стабильного промежуточного продукта транспортной реакции. В соответствии с другим механизмом ЛПБ выступает в качестве своеобразного молекулярного мостика между донором (ЛПВП) и акцептором (ЛПОНП, ЛПНП). За счет этого ускоряется молекулярный транспорт липидов между соединенными поверхностями ЛП. Активность ЛПБ ингибирует специальный белок плазмы крови. Действие ингибитора заключается в отщеплении ЛПБ от связывающих центров на липопротеиновых частицах.

6Фермент синтезируется в гепатоцитах, но активным становится на поверхности эндотелиальных клеток печеночных капилляров. Секреция гепатоцитами ПЛ возможна только тогда, когда от углеводной части уN-конца ее полипептидной цепи отщепится остаток глюкозы. Этот фермент обнаружен также в половых железах и других органах, в которых образуются стероидные гормоны. Туда он поступает из плазмы для последующего своего катаболизма. Как и ЛПЛ, печеночная липаза относится к сериновым гидролазам и способна связывать гепарин. Фермент катализирует гидролиз ТГ, с отщеплением радикалов жирных кислот ви- положениях, ди- и моноацилглицеролов, фосфолипидов. В отличие от ЛПЛ печеночная липаза не активируется апоС-2 и катализирует реакции трансацилирования. Например:

МАГ + фосфолипид ДАГ + лизофосфолипид.

Действие ПЛ на ЛПВП заключается в том, что фермент катализирует расщепление ФЛ на поверхности этих частиц. В результате там увеличивается относительное количество ХС, которое становится большим, чем в клеточных мембранах. Тем самым создаются условия для более активного перехода ХС с ЛПВП на мембраны клеток.

7Важность рецепторов в поглощении клетками ЛПНП демонстрируют результаты исследования наследственного заболевания, вызванного дисфункцией рецепторов к ЛПНП. В основе его лежит мутация гена, кодирующего информацию о структуре рецептора. Вследствие дефекта в структуре рецепторы теряют способность эффективно связывать ЛПНП. Заболеванию свойственны три основных признака: избирательное увеличение уровня ЛПНП в плазме крови; образование депо ХС в несвойственных этому местах, в особенности, в сухожилиях (ксантомы) и в артериальной стенке (атероматоз); наследственная передача по аутосомальнодоминантному принципу. Люди, которые унаследовали два мутантных аллеля, имеют более тяжелые проявления заболевания, чем те, у которых имеется один мутантный аллель. Частота встречаемости первого случая составляет 1 на 1 млн населения, а второго — 1 на 500. У гомозигот (две мутантных аллеля) в возрасте до 15 лет развивается общий атеросклероз, который проявляется инфарктом миокарда, стенокардией или внезапной смертью. У гетерозигот (1 мутантный аллель) клинические проявления менее тяжелы. У мужчин в 75 % случаев инфаркт миокарда развивается в возрасте до 60 лет. У женщин ишемическая болезнь сердца встречается реже и в более позднем возрасте.

8Значение ЛХАТ для обмена ЛП хорошо прослеживается при заболевании, связанном с врожденной недостаточностью этого фермента у человека. При нем активность ЛХАТ в плазме полностью отсутствует в результате чего в плазме появляются необычные ЛП, обогащенные СХ. ЛПВП лишены ЭХ и имеют дискообразную форму. СХ накапливается в плазматических мембранах клеток: эритроцитов, клеток почек, селезенки, роговицы глаза. Поэтому у таких больных часто наблюдается почечная недостаточность с вторичной гипертриацилглицеролемией, гипохромная анемия, спленомегалия, помутнение роговицы.

9Антиатерогенные свойства ЛПВП не ограничиваются участием этих частиц в обратном транспорте ХС. Они также участвуют в утилизации липидов, находящихся в составе липопротеинов, богатых ТАГ. Кроме того, ЛПВП стимулируют образование простациклина и задерживают, следовательно, агрегацию тромбоцитов; они задерживают проникновение ЛПНП в интиму артерий; тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток артериальной стенки; способствуют солюбилизации комплексов ЛПНП – гликозаминогликан.

10Индекс массы тела (ИМТ) – масса (кг)/рост (м 2 ). ИМТ 25 – 30 кг/м 2 расценивается как избыточный вес. ИМТ>30 кг/м 2 расценивается как ожирение.

источник

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоук-сусную кислоту (ацетоацетат) СН₃СОСН₂СООН, β-оксимасляную кислоту (β-оксибутират, или D-3-гидроксибутират) СН₃СНОНСН₂СООН и ацетон СН₃СОСН₃.

В здоровом организме ацетон в крови присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоацетата и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными.

Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окис-ления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот, например β-окси-бутирил-КоА, ацетоацетил-КоА.

Во-вторых, β-оксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окисле-нии жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-окси-бутират D-конфигурации образуется в ходе метаболического пути синтеза β-окси-β-метилглутарил-КоА (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА):

На первом этапе из 2 молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-ке-тотиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидро-ксиметилглутарил-КоА-синтетазы. Образовавшийся β-окси-β-метилглута-рил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА.

Ацетоацетат восстанавливается при участии НАД-зависимой D-3-гид-роксибутиратдегидрогеназы, при этом образуется D-β-оксимасляная кислота (D-3-гидроксибутират). Следует подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры.

Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты (ацетоацетата) не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

В настоящее время ясна молекулярная основа изречения, что «жиры сгорают в пламени углеводов». Известно, что ацетил-КоА, образовавшийся при окислении жирных кислот, включается в цикл трикарбоновых кислот в условиях, когда расщепление жиров и углеводов соответствующим образом сбалансировано. Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата для образования цитрата. Однако если расщепление жиров преобладает, судьба ацетил-КоА изменяется. Объясняется это тем, что в отсутствие углеводов или при нарушении их использования концентрация оксалоацетата снижается. При голодании или диабете окса-лоацетат расходуется на образование глюкозы и поэтому не может конденсироваться с ацетил-КоА. В таких условиях путь метаболизма аце-тил-КоА отклоняется в сторону образования ацетоацетата и D-3-гидрокси-бутирата, т.е. кетоновых тел.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03–0,2 ммоль/л). При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с экспериментальным острым стрептозотоциновым или аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в сыворотке крови увеличивается и может достигать 16–20 ммоль/л.

Следует подчеркнуть важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического баланса. Кетоновые тела – поставщики «топлива» для мышц, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

Как отмечалось, основным местом образования ацетоацетата и 3-гид-роксибутирата служит печень. Из митохондрий печени эти соединения диффундируют в кровь и переносятся к периферическим тканям.

Действительно, сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу.

В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. Установлено, что в условиях длительного голодания 75% потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет ацетоацетата.

Известно, что в периферических тканях 3-гидроксибутират (β-оксимас-ляная кислота) способен окисляться до ацетоацетата, а последний активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА). Ацетоацетат может быть активирован путем переноса КоА с сукцинил-КоА в реакции, катализируемой специфической КоА-трансферазой. Образовавшийся ацетоацетил-КоА далее расщепляется тиолазой с образованием 2 молекул ацетил-КоА, которые затем включаются в цикл Кребса:

Не исключено, что существует и второй путь активации ацетоацетата – это использование АТФ и HS-KoA аналогично тому, как при активации жирных кислот:

источник

При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточное количество глюкозы, жирные кислоты используются многими тканями, как основной источник энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят b-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

В печени все эти продукты берут начало от ацетоацетил-КоА, который образуется при конденсации двух молекул ацетил-КоА:

Ацетил-КоА Ацетил-КоА Ацетоацетил-КоА

Эта реакция ктализируется митохондриальным ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (3-кетотиолаза). Основной путь превращения ацетоацетил-КоА в печени состоит в соединении его с ацетил-КоА с образованием b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА – важного предшественника в биосинтезе холестерина и стероидов. Реакция катализируется митохондриальным ферментом b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-синтазой.

Рис. 1. Образование ацетоацетата из ацетоацетил-КоА. 1 – b-гидрокси-b-метил-глутарил-КоА-синтаза; 2 – b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-лиаза.

Расщепление b-гироксиокси-b-метилглутарил-КоА ферментом b-гидрокси-b-метилглутарил-КоА-лиазой, локализованной также в митохондриях, является основным путем образования свободной ацетоуксусной кислоты в печени (рис. 1). Обратите внимание на то, что атомы углерода отщепившейся молекулы ацетил-КоА (они обозначены звездочкой) исходно принадлежали молекуле ацетоацетил-КоА.

Свободный ацетоацетат в митохондриях восстанавливается в обратимой реакции до D-b-гироксибутирата под действием НАД-зависимого фермента D-b-гироксибутиратдегирогеназы:

СН₃-СО-СН₂-СОOH + НАДН + Н +

« СН₃-СН-СН₂-СОOH + НАД + ÷ ОН

Равновесие этой реакции регулируется отношением [НАД + ]/[НАДН] в митохондриях, т.е. окислительно-восстановительным статусом. D-b-гироксибутиратадегидрогеназа проявляет специфичность в отношении D-стериоизомера и не действует на L-изомеры b-гироксиацил-КоА.

Ацетоацетат является также предшественником образующегося в небольших количествах ацетона. Будучи нестойким соединением, ацетоацетат теряет свою карбоксильную группу либо самопроизвольно, либо под действием ацетоацетатдекарбоксилазы.

Ацетон – летучее соединение. Он накапливается в больших количествах в крови больных сахарным диабетом и придает их дыханию характерный сладковатый запах. Образовавшиеся в печени ацетоуксусная кислота и b-гидооксимасляная кислота поступают в кровь и захватываются периферическими тканями. Скелетная и сердечная мышцы, мозг и другие внепеченочные ткани способны превращать ацетоуксусную кислоту вновь в ацетил-КоА; таким образом, эти ткани могут обеспечить значительную долю их энергетических потребностей в состоянии покоя за счет катаболизма кетоновых тел.

Во внепеченочных тканях протекает реакция, в результате которой ацетоацетат активируется в ацетоацетил-КоА. Она протекает с участием сукцинил-КоА и катализируется специфической КоА-трансферазой.

D-b-гироксибутират в клетках внепеченочных тканей превращается в ацетоацетат под действием D-b-гироксибутиратдегирогеназы при участии НАД + и в последующем активируется с образованием ацетоацетил-КоА. Ацетоацетил-КоА, образовавшийся в результате этих реакций расщепляется при участии тиолазы до ацетил-КоА; последний окисляется в цикле лимонной кислоты (рис…)

Рис. 2. Окисление кетоновых тел в тканях.

Образование кетоновых тел в печени определяется в первую очередь соотношением между образованием ацетил-КоА (главным образом путем b-окисления) и содержанием оксалоацетата, который образуется путем карбоксилирования пирувата и, следовательно, зависит от адекватного использования углеводов (рис. 3).

Рис. 3. Образование кетоновых тел в печени и их использование в других тканях.

Ускоренный катаболизм жирных кислот или сниженный уровень использования углеводов (как порознь, так и в сочетании) могут приводить к образованию в печени такого избытка кетоновых тел, что внепеченочные ткани не справятся с их утилизацией. При этом в крови возрастает концентрация кетоновых тел. Подобное состояние носит название кетоз. В тех случаях, когда накапливаются соединения, обладающие свойствами кислот, снижается рН биологических жидкостей и развивается метаболический ацидоз. При большом избытке кетоновых тел они выводятся почками, т.е. возникает кетонурия. Голодание и диабет, ведущие к усиленному освобождению жирных кислот из тканевых депо и к снижению метаболизма углеводов в печени, – вот две наиболее обычные причины кетоза.

источник

источников. Двумя основными видами ацетоновых тел являются ацетоацетат и -гидроксибутират. -гидроксибутират — это восстановленная форма ацетоацетата. Ацетоацетат образуется в клетках печени из ацетил

КоА. Образование происходит в

Первоначальная стадия этого процесса катализируется ферментом — -кетотиолазой. Затем ацетоацетил-КоА конденсируется со следующей молекулой ацетил-КоА под влиянием фермента ГОМГ-КоА синтетазы. В результате образуется -гидрокси--метилглютарил-КоА. Затем фермент — ГОМГ-КоА лиаза катализирует расщепление ГОМГ-КоА на ацетоацетат и ацетил-КоА. В дальнейшем ацетоуксусная кислота восстанавливается под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы и в результате образуется -оксимасляная кислота. Количество ацетоацетата, которое восстанавливается в -гидроксибутират, зависит от соотношения НАДН/НАД + . Восстановление это происходит под влиянием фермента -гидроксибутиратдегидрогеназы. Печень служит главным местом образования кетоновых тел благодаря высокому содержанию ГОМГ-КоА синтетазы в митохондриях гепатоцитов.

Обратите внимание: эти реакции происходят в митохондриях. В цитозоле имеются изоферменты — -кетотиолазы и ГОМГ

КоА синтетазы, которые также катализируют образование ГОМГ

КоА, но в качестве промежуточного продукта в синтезе холестерола. Цитозольный и митохондриальный фонды ГОМГ

Образование кетоновых тел в печени контролируется состоянием питания. Такое контрольное действие усиливается инсулином и глюкагоном. Принятие пищи и инсулин снижают образование кетоновых тел, в то время как при голодании стимулируется кетогенез вследствие увеличения количества жирных кислот в клетках. При голодании усиливается липолиз, растет уровень глюкагона и концентрация цАМФ в печени. Происходит фосфорилирование, тем самым активация ГОМГ-КоА синтетазы. Аллостерическим ингибитором ГОМГ-КоА синтетазы выступает сукцинил-КоА.

Состояние организма, при котором концентрация кетоновых тел в крови выше нормальной, называется кетонемией. Повышенное содержание кетоновых тел в моче называется кетонурией. В тех случаях, когда имеет место выраженная кетонемия и кетонурия, в выдыхаемом воздухе ощущается запах ацетона. Он обусловлен спонтанным декарбоксилированием ацетоацетата в ацетон. Эти три симптома — кетонемия, кетонурия и запах ацетона при дыхании объединяются общим названием — кетоз.

Кетоз возникает в результате недостатка доступных углеводов. Например, при голодании их мало поступает (или не поступает) с пищей, а при сахарном диабете, вследствие недостатка гормона — инсулина, она не может эффективно окисляться в клетках органов и тканей. Это приводит к дисбалансу между этерификацией и липолизом в жировой ткани в сторону интенсификации последнего. В результате большое количество жирных кислот поступает в кровоток, а затем — в клетки. Эти кислоты являются главным субстратом для образования кетоновых тел в печени. Поскольку в результате их -окисления образуется ацетил-КоА, естественно, что при увеличении количества окисляемых жирных кислот возрастает доля синтезируемых кетоновых тел.

Гуморальная регуляция синтеза и распада триацилглицеролов в жировой ткани тесно связана с проблемой ожирения. Это состояние характерно, прежде всего, для жителей развитых стран, у которых на 100% выше вероятность преждевременной (раньше, чем средняя продолжительность жизни) смерти; у людей с избыточным весом эта вероятность выше на 10% — 25%.

Формула развития ожирения проста. Оно развивается тогда, когда поступление в организм энергосубстратов превышает расходование энергии. Среди причин развития этого состояния, включающих генетические и средовые факторы, важнейшее значение имеют состав принимаемой пищи и специфические регуляторы энергетического баланса. Одним из таких соединений является продукт экспрессии так называемого гена ожирения (ob — гена) — лептин (leptos – греч. «тонкий»).

Лептин является белком, состоящим из 167 аминокислот. Местом синтеза лептина являются адипоциты, в гораздо меньшей степени — эпителиальные клетки желудка и плаценты. Причем, чем больше в этих клетках накапливается триацилглицеролов, тем больше там образуется лептина. Образовавшись, белок секретируется адипоцитами и не депонируется в клетках. До настоящего времени неизвестны механизмы, регулирующие экспрессию ob генов. По всей вероятности, к этому процессу имеют отношение глюкокортикоиды и инсулин.

Нормальная мышь (справа) и мышь с ожирением (слева), у которой имеется ob/ob мутация.

Много лет назад генетики выявили у мышей два вида рецессивных мутаций. Наличие их в гомозиготном состоянии приводит к значительному ожирению. Гены получили название ob и db. Вес мышей с мутациями этих генов в три раза превышает вес нормального животного, а масса жира — в 5 раз. У них также появляются признаки диабета, непереносимости холода, подавления иммунитета, отставания в половом созревании.

Действие лептина на депонирование триацилглицеролов в жировой ткани опосредовано его влиянием на гипоталамические центры, контролирующие поведение и чувство голода, температуру тела и энергозатраты. Такое его влияние опосредовано взаимодействием со специфическими рецепторами. Рецептор для лептина кодирует ген – db. Клонирование гена осуществили в 1995г. Он имеет в своем составе 1 трансмембранный домен. Экспрессия рецептора осуществляется в мозге (гипоталамус, хориоидное сплетение), Т-лимфоцитах, эндотелиальных клетках сосудистой стенки, меньше – в легких и почках. Он обнаружен у мышей и у человека.

. Схематическое изображение механизма действия лептина, направленного

Другими участниками процесса регуляции массы тела являются:

Нейропептид Y. Синтезируется во многих областях мозга; самый мощный из известных на сегодняшний день стимуляторов аппетита; снижает расход энергии; лептин подавляет аппетит, ингибируя экспрессию нейропептида Y.

Меланокортины. Воздействуют на некоторые гипоталамические нейроны и ингибируют потребление пищи.

Карбоксипептидаза Е (жировой ген) – фермент-протеаза  процессинг проинсулина и др. гормонов (нейропептида Y)

Митохондриальные разобщающие белки – обнаружены в буром жире, белом жире и мышечных клетках. Они разобщают процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования, тем самым энергия, которая выделяется в ходе тканевого дыхания расходуется на теплопродукцию, а не на анаболические процессы в виде АТФ.

Бета-адренергические рецепторы – присутствуют в жировой ткани; связывание норадреналина с этим рецептором на поверхности адипоцитов  усиление транскрипции митохондриальных разобщающих белков  увеличенное теплообразование в результате окисления жирных кислот.

У человека, как оказалось, мутации ob и db генов редко являются причиной патологического ожирения. Вместе с тем, концентрация лептина в крови у таких людей обычно повышена, что позволяет думать скорее о какой-то потере чувствительности к лептину, но не о дефиците этого белка.

Должность и ф.и.о. автора лекции Дата

источник

Под термином «кетоновые (ацетоновые) тела» подразумевают ацетоуксусную кислоту (СН₃СОСН₂СООН); β-гидроксимасляную кислоту, или β-гидроксибутират (СН₃СНОНСН₂СООН), и ацетон (СН₃COCH₃).

Ацетон в крови в норме присутствует в крайне низких концентрациях, образуется в результате спонтанного декарбоксилирования ацетоуксусной кислоты и, по-видимому, не имеет определенного физиологического значения.

Кетоновые тела образуются в печени. Прежние представления о том, что кетоновые тела являются промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот, оказались ошибочными. Во-первых, в обычных условиях промежуточными продуктами β-окисления жирных кислот являются КоА-эфиры этих кислот: β-гидроксибутирил-КоА или ацетоацетил-КоА. Во-вторых, β-гидроксибутирил-КоА, образующийся в печени при β-окислении жирных кислот, имеет L-конфигурацию, в то время как β-гидроксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер. Именно β-гидроксибутират D-конфигурации образуется в ходе β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА (см. схему).

На первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА:

Реакция катализируется ферментом ацетил-КоА-ацетилтрансферазой (ацетоацетил-КоА-тиолазой). Затем ацетоацетил-КоА взаимодействует еще с одной молекулой ацетил-КоА. Реакция протекает под влиянием фермента гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы:

Образовавшийся β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА способен под действием гидроксиметилглутарил-КоА-лиазы расщепляться на ацетоацетат и ацетил-КоА:

Ацетоуксусная кислота способна восстанавливаться при участии НАД-зависимой D-β-гидроксибутиратдегидрогеназы; при этом образуется D-β-гидроксимасляная кислота (D-β-гидроксибутират). Следует еще раз подчеркнуть, что фермент специфичен по отношению к D-стереоизомеру и не действует на КоА-эфиры:

Существует также и второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации двух молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в свободную ацетоуксусную кислоту. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой):

Однако второй путь образования ацетоуксусной кислоты не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая. В крови здорового человека кетоновые тела содержатся лишь в очень небольших концентрациях. При патологических состояниях (например, у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании, а также у животных с острым аллоксановым диабетом) концентрация кетоновых тел в крови увеличивается и может достигать 20 ммоль. Такое состояние, которое получило название кетоза, возникает в тех случаях, когда скорость образования кетоновых тел превышает способность периферических тканей их утилизировать.

В последние годы начали постепенно накапливаться данные, указывающие на важную роль кетоновых тел в поддержании энергетического гомеостаза. Кетоновые тела — своего рода поставщики топлива для мышц, мозга, почек и действуют, возможно, как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезвычайную мобилизацию жирных кислот из жировых депо. Печень в этом смысле является исключением, она не использует кетоновые тела в качестве энергетического материала.

В периферических тканях β-гидроксимасляная кислота окисляется до ацетоуксусной кислоты, а последняя активируется с образованием соответствующего КоА-эфира (ацетоацетил-КоА).

Существует два ферментативных механизма активации ацетоуксусной кислоты. Первый путь -это использование АТФ и HS-КоА аналогично тому, как при активации жирных кислот:

Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой, или тиокиназой. Второй путь активации — это перенос КоА от сукцинил-КоА на ацетоуксусную кислоту:

Данная реакция катализируется ферментом сукцинил-КоА-ацетоацетат-трансферазой. Возможно, что биологически более важным является именно этот путь активации ацетоацетата.

Образовавшийся в ходе этих реакций ацетоацетил-КоА подвергается далее тиолитическому расщеплению с образованием двух молекул ацетил-КоА:

А уже ацетил-КоА, как это известно, окисляется в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса) до СО₂ и Н₂0.

источник

Вопрос 53. Кетоновые тела. Биосинтез, использование в качестве источника энергии. Биохимический механизм кетонемии и кетонурии.

При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы, жирные кислоты. используются многими тканями как основной источник энергии. В отличие от других тканей мозг и другие отделы нервной ткани практически не используют жирные кислоты в качестве источника энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел. Синтез кетоновых тел в печени. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления (рис. 8-32). Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Синтез кетоновых тел происходит только в митохондриях печени.

Синтез кетоновых телначинается с взаимодействия двух молекул ацетил-КоА, которые под действием фермента тиолазы образуют ацетоацетил-КоА (рис. 8-33). С ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА). Эту реакцию катализирует фермент ГМГ-КоА-синтаза. Далее ГМГ-КоА-лиаза катализирует расщепление ГМГ-КоА на свободный ацетоацетат и ацетил-КоА. Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело — β-гидроксибутират путём восстановления. В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови — именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, но, являясь водорастворимыми кислотами, вызывают ацидоз.Кетоацидоз. В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл (до 0,2 мМ/л), но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой — кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях — к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу), так как кетоновые тела (кроме ацетона) являются водорастворимыми органическими кислотами (рК

3,5), способными к диссоциации:

СН3-СО-СН2-СООН ↔ СН3-СО-СН2-СОО- + Н+.

Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза — одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию.

источник

1. Образование кетоновых тел происходит при углеводном голодании, уменьшении энергетических источников для синтеза жира, холестерина из активированной уксусной кислоты. При этом активированная мевалоновая кислота распадается на ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА:

Ацетоуксусная кислота частично восстанавливается до (β-оксимасляной кислоты, а частично декарбоксилируется, образуя ацетон:

II. Если CH₃-CO-KoA образуется много и недостаточно энергии для синтеза жира, то образуется активированная ацетоуксусная кислота:

Затем образуется свободная ацетоуксусная кислота:

Образующаяся ацетоуксусная кислота может превращаться в β-оксимасляную кислоту или ацетон, как указано выше. Кетоновые тела синтезируются в печени и поступают в кровь. В нормальных условиях β-оксимасляная кислота, ацетоуксусная кислота окисляются в тканях мышц и являются источником энергии. Однако при нарушениях обмена (сахарный диабет), когда использование углеводов затруднено и усиливается окисление липидов, при длительном недостатке углеводов, происходит чрезмерный биосинтез кетоновых тел с образованием ацетона. При этом происходит кетонемия (ацидоз) и нарушение нормального функционирования организма.

Окисление ненасыщенных жирных кислотпроисходит после их превращения в соответствующую насыщенную жирную кислоту. Затем они окисляются по β-углеродному атому.

Окисление жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов происходит так же, как и при окислении жирных кислот с четным числом атомов углерода. Отличие состоит в том, что в конечном итоге образуется пропионил-КоА, который вначале подвергается карбоксилированию, в результате образуется активированная янтарная кислота (сукцинил-КоА). Сукцинил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

Лучшие изречения: Учись учиться, не учась! 10072 — | 7743 — или читать все.

источник