Меню Рубрики

В печени синтезируются триглицериды и фосфолипиды

Печень самый крупный из паренхиматозных органов. Она выполняет ряд ключевых функций.

1) Принимает и распределяет вещества, поступающие в организм из пищеварительного тракта, которые приносятся с кровью по воротной вене. Эти вещества проникают в гепатоциты, подвергаются химическим превращениям и в виде промежуточных или конечных метаболитов поступают в кровь и разносятся в другие органы и ткани.

2) Служит местом образования желчи.

3) Синтезирует вещества, которые используются в других тканях.

4) Инактивирует экзогенные и эндогенные токсические вещества, а также гормоны.

Особенности строения гепатоцита

Такие разнообразные функции обусловлены особенностями строения печени и ее отдельных клеток. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему эндоплазматического ретикулума (ЭР), причем как гладкую, так и шероховатую. Одна из главных функций ЭР — синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.

Роль печени в метаболизме углеводов

Печень играет ведущую роль в поддержании физиологической концентрации глюкозы в крови. Из общего количества поступающей из кишечника глюкозы печень извлекает ее большую часть и тратит: 10-15 % от этого количества на синтез гликогена, 60 % на окислительный распад, 30 % на синтез жирных кислот.

При физиологической гипогликемии в печени активируется распад гликогена. Первая стадия этого процесса заключается в отщеплении молекулы глюкозы и ее фосфорилировании (фермент фосфорилаза). Далее Глю-5-Ф может расходоваться по трем направлениям:

1. по пути глтколиза с образованием пировиноградной кислоты и лактата;

2. по пентозофосфатному пути;

3. расщепляться под действием фосфотазы на глюкозу и фосфор.

Преобладает последний путь, который приводит к выбросу в общий кровоток свободной глюкозы.

В печени активно протекает глюконеогенез, при котором предшественниками глюкозы являются пируват и аланин (поступающий из мышц), глицерол — из жировой ткани и с пищей ряд глюкогенных АК. Избыточное поступление глюкозы с пищей увеличивает в гепатоците интенсивность всех путей ее превращения. Так активируется ее окисление с образованием большого количества пирувата. Для его дальнейшего окисления необходимо также большое количество КоА, который также используется и для окисления жирных кислот. В результате окисление жирных кислот и распад липидов в жировых депо замедляется.

В печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците которых переваривания жиров практически не происходит. В регуляции метаболизма липидов печени принадлежит ведущая роль. Так, при дефиците основного энергетического материала — глюкозы, в печени активируется окисление жирных кислот. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот, которые поступают в печень из кишечника.

Печени принадлежит ведущая роль в регуляции обмена холестерола. Исходное вещество в его синтезе — ацетил-КоА. Т. е. Избыточное питание стимулирует образование холестерола.

В печени синтезируются транспортные формы липопротеинов.

В печени, кроме того, синтезируются кетоновые тела, в частности ацетоацетат и гидрооксимаслянная кислота, которые разносятся кровью по организму. Сердечная мышца и корковый слой надпочечников предпочитают в качестве источника энергии использовать именно эти соединения, а не глюкозу.

Печень использует АК, поступающие из пищеварительного тракта для синтеза собственных белков, но большая их часть идет на синтез белков плазмы крови. В печени синтезируются фибриноген, альбумины, a- и b-глобулины и липопротеиды. В печени синтезируется также т.н. лабильный резервный белок, который является как бы запасом АК, которые затем могут использоваться различными органами и тканями по мере необходимости.

Печень занимает центральное место в обмене АК, т.к. в ней активно протекают процессы их химической модификации. Кроме того, именно в печени происходит синтез мочевины.

Детоксицирующая функция печени

Детоксикация ядовитых метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах в две стадии. Реакции первой стадии катализируются монооксигеназной системой, компоненты которой встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума. Реакции окисления, восстановления или гидролиза являются первой стадией в системе выведения из организма гидрофобных молекул. Они превращают вещества в полярные водорастворимые метаболиты.

Основной фермент гемопротеид цитохромы Р-450. К настоящему времени выявлено множество изоформ этого фермента и отнесено, в зависимости от их свойств и выполняемых функций, к нескольким семействам. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цх Р-450, условно считается, что ферменты семейства I-IV участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, остальные метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простатагландины, жирные кислоты и др.).

Важным свойством цх Р-450 является способность к индукции под действием экзогенных субстратов, что легло в основу классификации изоформ в зависимости от индуцируемости тем или веществом определенной химической структуры.

На первой стадии биотрансформации происходит образование или высвобождение гидрокси-, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые являются гидрофильными, и молекула может подвергаться дальнейшему превращению и выведению из организма. В качестве кофермента используется НАДФН. Кроме цх Р-450, в первой стадии биотрансформации принимают участие цх b5 и цитохромредуктаза.

Многие лекарственные вещества, попадая в организм, превращаются на первой стадии биотрансформации в активные формы и оказывают необходимый лечебный эффект. Но часто ряд ксенобиотиков не детоксицируется, а наоборот токсифицируется с участием монооксигеназной системы и становится более реакционноспособным.

Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии. Образующиеся при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток. Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и UDP-глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Глутатион (ведущий компонент редокс-буфера клетки) представляет собой соединение, содержащее реактивную тиоловую группу. Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент — глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.

Зональность ферментных систем

Зональность метаболических комплексов печени, основного органа поддержания химического гомеостаза, определяет различие в ферментном составе между гепатоцитами перивенозной (центральной) и перипортальной (периферической) зон ацинуса (рис.4.16.1.). Это связано с их неодинаковой потребностью в кислороде различных ферментных систем.

Так, наибольшая концентрация ферментов ЦТК, катаболизма амино- и жирных кислот, цикла мочевины, глюконеогенеза отмечена в перипортальной зоне, получающей более оксигенированную кровь. Поскольку компоненты реакций второй фазы биотрансформации локализованы в клетках этой зоны ацинуса, то они более защищены от действия токсических продуктов. В гепатоцитах перицентральной зоны более активен гликолиз и первая стадия биотрансформации ксенобиотиков.

источник

Триглицериды синтезируются в стенке кишечника, в печени и жировой ткани (в адипоцитах). Синтез триглицеридов в стенке кишечника может происходить из моноглицерида (из 2-моноацилглицерола) и двух молекул активных жирных кислот (остатки жирных кислот в комплексе с ацилпереносящим энзимом – S-КоА), или из глицерина и трех молекул активных жирных кислот с участием АТФ, что более характерно для процессов в печени и жировой ткани. Синтез жира из глицерина и жирных кислот в печени и жировой ткани происходит по следующему пути. Глицерин фосфорилируется с использованием АТФ до глицерофосфата (фермент глицеролкиназа), затем под действием фермента глицеролфосфатацилтрансферазы взаимодействует с двумя молекулами ацилкоэнзима-А (например, с пальмитил-КоА). Образуется фосфатидная кислота (3-фосфо-1,2-диацилглицерол). При взаимодействии последней с ацилкоэнзимом-А образуется триглицерид, свободный HS-КоА и остаток ортофосфорной кислоты. Печень – основной орган, где идет синтез жирных кислот из продуктов гликолиза. Основной путь синтеза триглицелидов в печени из жирных кислот и глицерофосфата. Глицерофосфат, в свою очередь, в печень поступает из гидролиза жиров, а так же при восстановлении диоксиацетонфосфата (из гликолиза) при помощи восстановленного НАДФ (НАДФ Н+Н).

Фосфолипиды синтезируются во всех клетках, содержащих ядро. Существует несколько путей синтеза глицерофосфолипидов. Рассмотрим синтез фосфатидилсерина и кефалина из фосфатидной кислоты и синтез лецитина из диглицерида и холина. Прежде чем холин вступит в синтез лецитина, происходит фосфорилирование холина и присоединение холина к нуклеотиду. При взаимодействии диацилглицерола с ЦДФ-холином синтезируется лецитин и освобождается цитидинмонофосфат (ЦМФ). При отсутствии готового холина синтез фосфолипидов происходит на основе фосфатидной кислоты и аминокислоты серина, образуется фосфотидилсерин. При декарбоксилировании фосфатидилсерина образуется кефалин. Для синтеза лецитина из кефалина необходимо присоединить к азоту три метильных радикала. Источником метильных радикалов служит метионин в активной форме (S-аденозилматионин) с которого фермент метилтрансфераза переносит группу -CH3 на кефалин.

— это ацетоацетат, бета-оксибутират, ацетон ,кот образ-ся из ацетил-КоА при его избыт накоп-е в печени. Биосинтез идет в печени: 1) ацето-ацетил-КоА,

4) ацетон (вывод-ся через легкие). Окисление происх-т в 3 стадии в мышцах ,клетках мозга, в надпочечниках.

Кетоновые тела, являясь продуктами жирового обмена, выполняют в организме функцию энергетического субстрата, т.е. источника энергии. К кетоновым телам относят b-гидроксимасляную кислоту, ацетоуксусную кислоту и, как конечный (тупиковый) продукт – ацетон (диметилкетон). Это небольшие водорастворимые молекулы. Общая концентрация кетоновых тел в крови млекопитающих составляет около 5 мг% (у жвачных животных до 10 мг%). Синтезируются кетоновые тела в печени (в гепатоцитах) из ацетил-КоА. У жвачных животных отмечают также синтез кетоновых тел в слизистой оболочке преджелудков. При выраженном углеводном голодании (белковый и белково-жировой рацион с недостатком углеводов), при нарушениях обмена углеводов (сахарный диабет) в результате клеточного голодания усиливается распад и использование жиров, что приводит к накоплению ацетил-КоА. Излишек молекул ацетил-КоА вовлекается в синтез кетоновых тел. Резкое увеличение концентрации кетоновых тел в крови приводит к развитию кетозов и кетоацидозов. Для синтеза кетоновых тел используется три молекулы ацетил-КоА. При конденсации двух молекул ац.-КоА образуется ацетоацетил-КоА; затем добавление третьей молекулы приводит к образованию b-гидрокси-b-метил-глютарил-КоА. При этих реакциях освобождается две молекулы HS-КоА. Полученная молекула b-гидрокси-b-метил-глютарил-КоА под действием лиазы распадается на ацетоуксусную кислоту и ацетил-КоА. Все указанные реакции протекают в матриксе митохондрий гепатоцитов. В цитоплазме клеток ацетоуксусная кислота при участии НАД-зависимой дегидрогеназы (НАДФ*Н2) может восстанавливаться до b-гидроксимасляной кислоты или спонтанно декарбоксилироваться с образованием ацетона (диметилкетона).

источник

52. Различия синтеза триацилглицеринов (таг) в печени и жировой ткани. Взаимопревращение глицерофосфолипидов. Жировое перерождение печени. Липотропные факторы.

Приём пищи человеком происходит иногда со значительными интервалами, поэтому в организме выработались механизмы депонирования источников энергии. Жиры — наиболее выгодная и основная форма депонирования энергии. Запасы гликогена в организме не превышают 300 г и обеспечивают организм энергией не более суток. Депонированный жир может обеспечивать организм энергией при голодании в течение длительного времени (до 7-8 нед). Синтез жиров активируется в абсорбтивный период и происходит в основном в жировой ткани и печени. Но если жировая ткань — место депонирования жира, то печень выполняет важную роль превращения части углеводов, поступающих с пищей, в жиры, которые затем секретируются в кровь в составе ЛПОНП и доставляются в другие ткани (в первую очередь, в жировую). Синтез жиров в печени и жировой ткани стимулируется инсулином. Мобилизация жира активируется в тех случаях, когда глюкозы недостаточно для обеспечения энергетических потребностей организма: в постабсорбтивный период, при голодании и физической работе под действием гормонов глюкагона, адреналина, соматотропина. Жирные кислоты поступают в кровь и используются тканями как источники энергии.

А. Синтез жиров в жировой ткани и печени

Синтез жиров происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Непосредственными субстратами в синтезе жиров являются ацил-КоА и глицерол-3-фосфат. Метаболический путь синтеза жиров в печени и жировой ткани одинаков, за исключением разных путей образования глицерол-3-фосфата.

Синтез жиров в печени и жировой ткани идёт через образование промежуточного продукта — фосфатидной кислоты (рис. 8-21).

Предшественник фосфатидной кислоты — глицерол-3-фосфат, образующийся в печени двумя путями:

восстановлением дигидроксиацетонфосфата — промежуточного метаболита гликолиза;

фосфорилированием глицеролкиназой свободного глицерола, поступающего в печень из крови (продукт действия ЛП-липазы на жиры ХМ и ЛПОНП).

В жировой ткани глицеролкиназа отсутствует, и восстановление дигидроксиацетонфосфата — единственный путь образования глицерол-3-фосфата. Следовательно, синтез жиров в жировой ткани может происходить только в абсорбтивный период, когда глюкоза поступает в адипоциты с помощью белка-переносчика глюкозы ГЛЮТ-4, активного только в присутствии инсулина, и распадается по пути гликолиза.

Синтез жиров в жировой ткани

В жировой ткани для синтеза жиров используются в основном жирные кислоты, освободившиеся при гидролизе жиров ХМ и ЛПОНП (рис. 8-22). Жирные кислоты поступают в адипоциты, превращаются в производные КоА и взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом, образуя сначала лизофосфатидную кислоту, а затем фосфатидную. Фосфатидная кислота после дефосфорилирования превращается в диацилглицерол, который ацилируется с образованием триацилглицерола.

Кроме жирных кислот, поступающих в адипоциты из крови, в этих клетках идёт и синтез жирных кислот из продуктов распада глюкозы. В адипоцитах для обеспечения реакций синтеза жира распад глюкозы идёт по двум путям: гликолиз, обеспечивающий образование глицерол-3-фосфата и ацетил-КоА, и пентозофосфатный путь, окислительные реакции которого обеспечивают образование NADPH, служащего донором водорода в реакциях синтеза жирных кислот.

Молекулы жиров в адипоцитах объединяются в крупные жировые капли, не содержащие воды, и поэтому являются наиболее компактной формой хранения топливных молекул. Подсчитано, что, если бы энергия, запасаемая в жирах, хранилась в форме сильно гидратированных молекул гликогена, то масса тела человека увеличилась бы на 14-15 кг.

Читайте также:  Нормальные размеры печени мужчины 45 лет

Рис. 8-21. Синтез жиров в печени и жировой ткани.

Синтез ТАГ в печени. Образование ЛПОНП в печени и транспорт жиров в другие ткани

Печень — основной орган, где идёт синтез жирных кислот из продуктов гликолиза. В гладком ЭР гепатоцитов жирные кислоты активируются и сразу же используются для синтеза жиров, взаимодействуя с глицерол-3-фосфатом. Как и в жировой ткани, синтез жиров идёт через образование фосфатидной кислоты. Синтезированные в печени жиры упаковываются в ЛПОНП и сек-ретируются в кровь (рис. 8-23).

В состав ЛПОНП, кроме жиров, входят холестерол, фосфолипиды и белок — апоВ-100. Это очень «длинный» белок, содержащий 11 536 аминокислот. Одна молекула апоВ-100 покрывает поверхность всего липопротеина.

ЛПОНП из печени секретируются в кровь (рис. 8-23), где на них, как и на ХМ, действует ЛП-липаза. Жирные кислоты поступают в ткани, в частности в адипоциты, и используются для синтеза жиров. В процессе удаления жиров из ЛПОНП под действием ЛП-липазы ЛПОНП сначала превращаются в ЛГШП, а затем в ЛПНП. В ЛПНП основными липидными компонентами служат холестерол и его эфиры, поэтому ЛПНП являются липопротеинами, доставляющими холестерол в периферические ткани. Глицерол, освободившийся из липопротеинов, кровью транспортируется в печень, где опять может использоваться для синтеза жиров.

Скорость синтеза жирных кислот и жиров в печени существенно зависит от состава пищи. Если в пище содержится более 10% жиров, то скорость синтеза жиров в печени резко снижается.

Жировое перерождение печени — чрезмерное скопление жира в гепатоцитах; наиболее частая реакция печени на повреждение.

Печени принадлежит ведущая роль в метаболизме липидов. Свободные жирные кислоты (СЖК), всасываемые из кишечника или освобождаемые в кровь из хиломикронов или жировых клеток, составляют небольшой, быстро используемый пул, который обеспечивает почти все энергетические потребности при голодании. СЖК поглощаются печенью, присоединяясь к печеночному пулу СЖК, часть которых синтезируется этим органом. Некоторые СЖК окисляются в печени до СО2 с выделением энергии, но большинство быстро включается в сложные ли-пиды (например, триглицериды, фосфолипиды, гликолипиды и эфиры холестерола). Часть этих сложных липидов входит в состав медленно используемого пула, который включает структурные липиды клеток и их депо. Большая часть триглицеридов становится частью активного пула, соединяясь со специфическими апопротеинами с образованием липопротеинов — формы, в которой триглицериды высвобождаются в плазму (например, липопротеины очень низкой плотности). Печень отвечает также за разрушение липидов (например, липопротеинов низкой плотности и остатков хиломикронов).

При жировой инфильтрации печени макровезикулярного (крупнокапельного) типа, в качестве аккумулируемых липидов обычно выступают триглицериды. Это связано с тем, что печеночные триглицериды имеют самую высокую скорость оборота из всех эфиров жирных кислот печени, а также с отсутствием регуляции потребления жирных кислот печенью по механизму торможения обратной связи. При микровезикулярной (мелкокапельной) жировой дегенерации скапливаются другие липиды (например, СЖК), что наблюдается при некоторых недостаточно изученных состояниях (например, острая жировая инфильтрация печени беременных, синдром Рейе).

Диффузное жировое перерождение печени, часто имеющее зональное распределение, сочетается со многими клиническими ситуациями. У новорожденных оно может встречаться как семейное или идиопатическое состояние; при болезни Вольмана, при муковисцидозе (наиболее вероятно в связи с недостаточностью питания), а также при врожденных нарушениях обмена гликогена, галактозы, тирозина или гомоцистина.

На более поздних этапах жизни это состояние может обнаруживаться при синдроме Рейе, недостаточности дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи, нарушении депонирования фитановой кислоты (болезнь Рефсума), болезни Вильсона, гемохроматозе, абеталипопротеинемии, дефиците холестеролэстеразы, передозировке витамина А, ожирении и диабете. Жировая инфильтрация печени может быть результатом неправильного питания и дефицита белков в пище (особенно квашиоркора), а также нарушений аминокислотного равновесия. В некоторых случаях причиной этого состояния служит злоупотребление алкоголем и прием определенных лекарственных веществ (например, кортикостероидов, тетрациклина, вальпроевой кислоты, метотрексата). К такому же результату может привести отравление четыреххлористым углеродом, желтым фосфором.

Диффузное жировое перерождение иногда осложняет операцию наложения тонкокишечного анастомоза, а также беременность.

Очаговое жировое перерождение встречается много реже и хуже распознается. Этот вид поражения печени может быть важен при дифференциальном диагнозе опухолей печени, поскольку проявляется в виде узловых образований, обычно расположенных под капсулой.

Накопление триглицеридов в печени происходит либо в результате их увеличенного синтеза, либо за счет сниженного выделения молекул этого класса из гепатоцитов. Усиленный синтез триглицеридов может быть обусловлен повышением активности триглицеридсинтетазы или увеличением концентрации СЖК в результате усиленного поглощения печенью жирных кислот (мобилизованных из жировой ткани), увеличенного их синтеза из ацетилкоэнзима А или ослабления процессов окисления жирных кислот внутри печени. К уменьшению концентрации СЖК могут привести ослабление гидролиза лизосомальными липазами, уменьшение секреции липопротеинов, а также снижение синтеза других липидов (т.е. не триглицеридов).

Механизмы, участвующие в патогенезе жирового перерождения печени, могут действовать изолированно или вместе. По-видимому, развитию жировой инфильтрации печени, вызываемой четыреххлористым углеродом, желтым фосфором, изопропанолом и различными ингибиторами белкового синтеза, способствует увеличенное поглощение печенью СЖК. Усиленный синтез СЖК из ацетилкоэнзима А, по всей вероятности, содействует жировому перерождению, связанному с дефицитом незаменимых жирных кислот, алкогольным токсикозом и лечением фенобарбиталом. Ослабление процессов окисления жирных кислот может способствовать жировой инфильтрации, индуцируемой четыреххлористым углеродом, фосфором, гипоксией и дефицитом некоторых витаминов (никотиновой кислоты, рибофлавина и пантотеновой кислоты).

Основной причиной аккумуляции триглицеридов в печени часто является угнетение продукции и секреции липопротеинов гепатоцитами. Подавление синтеза аполипопротеинов, по-видимому, наиболее важный патогенетический фактор при некоторых типах токсической жировой инфильтрации печени, вызываемой белковым дефицитом (квашиоркор) или нарушением соотношения аминокислот. К жировому перерождению печени может привести токсическое угнетение белкового синтеза за счет подавления синтеза информационной РНК (афлатоксин, токсины бледной поганки, D-галактозамин и диметилнитрозамин), ингибирова-ния синтеза транспортной РНК или ее связывания с рибосомами (пуромицин, тетрациклин), либо за счет торможения трансляции РНК (циклогексимид, эметин).

Жировое перерождение печени может быть результатом аккумулирования других нейтральных липидов. Жир и холестерол (видимые при поляризационной микроскопии как ромбовидные кристаллы с двойным лучепреломлением) обнаруживаются при болезни Вольмана и нарушении депонирования эфиров холестерола. Жировые вакуоли варьируют по размеру от мелких до средних. При болезни Нимана-Пика в гепатоцитах и купферовских клетках накапливается фосфолипид сфингомиелин. Клетки выглядят пенистыми.

При микровезикулярной (мелкокапельной) жировой дегенерации маленькие капельки СЖК, холестерола и фосфолипидов скапливаются в лизосомах. Основной дефект не выяснен, хотя и известно, что патологические и клинические особенности острой жировой дегенерации печени у беременных, при синдроме Рейе, рвотной болезни Ямайки, токсическом воздействии на печень вальпроата натрия, тетрациклина, интоксикации салицилатами у детей, болезни Вольмана, желтой лихорадке и врожденных дефектах в ферментной системе цикла мочевины имеют сходные признаки. Одной из биохимических особенностей, возможно, является нарушение метаболического окисления в митохондриях, что способствует накоплению токсических жирных кислот. К острой жировой инфильтрации печени у беременных может иметь отношение дефицит карнитина в организме.

При значительном жировом отложении печень обычно увеличена, на вид гладкая и бледная. Микроскопически основная структура может быть нормальной. Поскольку чаше всего жировое скопление представлено триглицеридами, жиры обычно выглядят как крупные капельки, которые сливаются и смещают ядро клетки к периферии. В типичном случае при алкогольном жировом перерождении печеночные клетки наполнены жировыми вакуолями, которые часто смещают их ядра к периферии. При микровезикулярном (мелкокапельном) жировом перерождении маленькие капелькиСЖК и другие липиды скапливаются во вторичных лизосомах, которые не сливаются друг с другом. В гепатоцитах выявляется пенистая цитоплазма и центрально расположенное ядро.

При действии гепатотоксинов, влияющих на синтез белков, или при белковой недостаточности питания отмечается тенденция к скоплению липидов в зоне 1. На фоне действия других гепатотоксинов или при дефиците питания в отношении иных, чем аминокислоты, факторов жиры обычно скапливаются в зоне 3. При острой жировой инфильтрации беременных мелкокапельное ожирение является диффузным, но, как правило, не распространяется на гепатоциты, расположенные в зоне 1 непосредственно вокруг портальных трактов. При синдроме Рейе, наоборот, скопление жира преобладает в зоне 1.

источник

Биосинтез высших жирных кислот— это не обратный процесс β-окисления. Он имеет ряд особенностей. Первая особенность заключается в том, что жирные кислоты собираются не из ацетил-КоА, а из трехуглеродистых фагментов — малоновой кислоты, связанной с КоА. В ходе сборки жирной кислоты малонил-КоА теряет карбоксильную группу и цепь жирной кислоты за один цикл нарастает на 2 атома углерода. Вторая важная особенность биосинтеза ВЖК заключается в том, что цепь жирной кислоты удлиняется с помощью специального ацилпереносящего белка (АПБ). Третья особенность биосинтеза ВЖК — коферментом редуктаз являются не ФАД или НАД, а НАДФН2. Четвертая особенность этого процесса — биосинтез высших жирных кислот происходит в цитозоле, а не в митохондриях. Биосинтез жирных кислот начинается с образования малонил-КоА из ацетил-КоА при участии фермента ацетил-КоА-карбоксилазы. Далее молекулы ацетил-КоА и малонил-КоА присоединяются к мультиэнзимному комплексу, содержащему АПБ и проходят ряд последовательных реакций конденсации, восстановления и дегидратации через стадии образования ацетоацетил-АПБ, β-гидроксибутирил-АПБ, кротонил-АПБ, бутирил-АПБ. Количество циклов биосинтеза жирной кислоты зависит от числа углеродных атомов.

Образовавшиеся жирные кислоты при участии глицерина превращаются в триглицериды, которые могут откладываться в жировых депо или использоваться с другой целью. Путь биосинтеза триглицеридовв тканях протекает, в основном, через образование глицерол-3-фосфата. Далее глицерол-3-фосфат присоединяет 2 молекулы ацил-КоА (активированной жирной кислоты), с образованием фосфатидной кислоты. Далее происходит дефосфорилирование фосфатидной кислоты и образование диглицерида, который затем эстерифицируется третьей молекулой ацил-КоА. Другой вариант биосинтеза триглицеридов возможен из метаболита гликолиза — диоксиацетон-3-фосфата. При участии фермента глицерол-3-фосфатдегидрогеназы он превращается в глицерол-3-фосфат, а далее следуют реакции биосинтеза триглицеридов, описанные выше. Эндогенные триглицериды транспортируются в составе ЛПОНП.

Фосфолипиды синтезируются из фосфатидной кислоты или диглицерида при участии цнтидинтрифосфата (ЦТФ) и таких азотсодержащих молекул как серии, этаноламин, холин и др. Нарушения синтеза фосфолипидов могут привести к жировой инфильтрации печени, поскольку фосфатидная кислота и диглицерид являются общими промежуточными продуктами для синтеза фосфолипидов и триглицеридов. Одной из причин нарушения синтеза фосфолипидов может быть недостаток в организме азотсодержащих молекул, особенно холина и метионина. Липотропные факторы – вещества, участвующие в биосинтезе фосфолипидов и предотвращающие жировую инфильтрацию печени. К ним относятся холин, этаноламин, серин, инозитол, метионин, пангамовая кислота (витамин В15), S-метилметионин (витамин U), витамины В6, В9, В12. Жировая инфильтрация печени – дистрофические изменения печеночной паренхимы, обусловленные избыточным накоплением в гепатоцитах триглицеридов вследствие нарушения синтеза глицерофосфолипидов и липопротеинов. Процесс развивается при сахарном диабете, токсических воздействиях на печень, нарушении питания.

Метаболизм холестерина. Липопротеины

Холестеринпоступает в организм с пищей и синтезируется в организме. Транспорт холестерина пищи и эндогенного холестерина к тканям осуществляется с участием ЛПОНП и ЛПНП. При участии фермента липопротеинлипазы в плазме крови происходит гидролиз триглицеридов из ЛПОНП и образование ЛПНП. ЛПНП переносят холестерин к тканям из печени. Обратный транспорт холестерина из тканей к месту его дальнейшей трансформации (печень) и удаления из организма осуществляется ЛПВП при участии фермента ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацил-трансферазы). Основной путь удаления холестерина — его окисление в желчные кислоты. Часть холестерина удаляется с кожным салом, каловыми массами.

Холестерин синтезируетсяиз ацетил-КоА. Процесс биосинтеза холестерина включает стадию образования мевалоновой кислоты, которая превращается через ряд промежуточных продуктов в сквален. Сквален подвергается циклизации и через ряд соединений превращается в холестерин. В организме холестерин используется для построения клеточных мембран, синтеза стероидных гормонов, витаминов группы Д, желчных кислот. Регуляция биосинтеза холестерина зависит от активности фермента, катализирующего реакцию синтеза мевалоновой кислоты. Основная доля холестерина удаляется из организма в виде желчных кислот, некоторое количество выделяется в кишечник в неизменном виде, или как вторичные желчные кислоты, под действием ферментов бактерий там восстанавливается в копростанол и холестанол, выводимых с фекалиями. Небольшая часть холестерина превращается в стероидные гормоны и в виде их конечных метаболитов выделяется с мочой.

Известно, что липиды, как простые, так и сложные, нерастворимы в водной среде сыворотки крови. Присутствуют они в ней и перемещаются от одного органа к другому в составе липопротеиновых комплексов, неравнозначных по своему химическому составу и строению. В связи с этим липопротеины сыворотки крови классифицируют:

а) по плотности — на хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП); липопротеины промежуточной плотности (ЛППП, флотирующие липопротеины), б) по электрофоретической подвижности — липопротеиды низкой плотности называют -липопротеины (-ЛП), липопротеины очень низкой плотности — пре-в-липопротеины (пре--ЛП); липопротеины высокой плотности —-липопротеины (-ЛП), хиломикроны –-ЛП.

Хиломикроны (ХМ)— липопротеиновые комплексы, бо­гатые липидами (98—99%) и, прежде всего, триглицеридами (85—94%) и крайне бедны белком (менее 2%). По этой при­чине при электрофорезе они остаются на линии старта. Образуются ХМ в клетках тонкого кишечника из липидов пищи, после их переваривания в желудочно-кишечном тракте и ресинтеза. Сле­довательно, переносят они, в основном, экзогенные триглице­риды пищи.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) (пре--ЛП).В составе этих липопротеиновых комплексов находится еще много липидов (82—88%)и, особенно, триглицери­дов (55—65%). Повышается в них процент содержания бел­ков (12—18%). При электрофорезе они располагаются сразу зaХМ, но перед липопротеинами низкой плотности, поэтому еще их называют пре--липопротеинами (пре--ЛП). Синтезируются ЛПОНП в печени и в небольшом количестве в кишечнике. Они переносят, в основном, эндогенные триглицериды.

Читайте также:  Можно ли арбузы при болезни печени

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП).В их составе относительно много холестерина (40—60%), повышается и доля белков (20—24%). По этой причине при электрофорезe они передвигаются быстрее, чем пре--липопротеины и их называют-липопротеинами (-ЛП). ЛПНП образуются из ЛПОНП при модифи­кации последних в плазме крови при участии липопротеинлипазы. Они переносят холестерин к тканям.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП).Эти липопро­теиновые комплексы наиболее богаты белками (45—50 %) и относительно бедны липидами (триглицеридов 3—6%, холе­стерина 17—23%, фосфолипидов 20—30%). При электрофо­резе они передвигаются с наибольшей скоростью. Их назы­вают-липопротеинами (-ЛП). Синтезируются они в пе­чени и выполняют транспортную функцию — переносят катаболизируемые липиды, в основном эфиры холестерина, с поверхности клеток различных тканей к печени, где они окисляются до конечных продуктов (желчных кислот).

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП, флотирующие липопротеины) образуются в плазме крови и представляют собой продукт неполного превращения ЛПОНП в ЛПНП.

источник

Печень в организме человека выполняет целый ряд разнообразных и жизненно важных функций. Печень участвует практически во всех видах обмена: белковом, липидном, углеводном, водно-минеральном, пигментном.

Важнейшее значение печени в обмене веществ в первую очередь определяется тем, что она является как бы большой промежуточной станцией между портальным и общим кругом кровообращения. В печень человека более 70% крови поступает через воротную вену, остальная кровь попадает через печеночную артерию. Кровь воротной вены омывает всасывающую поверхность кишечника, и в результате большая часть веществ, всасывающихся в кишечнике, проходит через печень (кроме липидов, транспорт которых в основном осуществляется через лимфатическую систему). Таким образом, печень функционирует как первичный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей.

Доказательством справедливости данного положения является следующий общий факт: несмотря на то что всасывание питательных веществ из кишечника в кровь происходит прерывисто, непостоянно, в связи с чем в портальном круге кровообращения могут наблюдаться изменения концентрации ряда веществ (глюкоза, аминокислоты и др.), в общем круге кровообращения изменения в концентрации указанных соединений незначительны. Все это подтверждает важную роль печени в поддержании постоянства внутренней среды организма.

Печень выполняет также крайне важную экскреторную функцию, теснейшим образом связанную с ее детоксикационной функцией. В целом без преувеличения можно констатировать, что в организме нет путей обмена веществ, которые прямо или косвенно не контролировались бы печенью, в связи с чем многие важнейшие функции печени уже рассматривались в соответствующих главах учебника. В данной главе будет сделана попытка дать обобщающие представления о роли печени в обмене веществ целостного организма.

ХИМИЧЕСКИЙ СОСТАВ ПЕЧЕНИ

У взрослого здорового человека масса печени составляет в среднем 1,5 кг. Некоторые исследователи считают, что эту величину следует рассматривать как нижнюю границу нормы, а диапазон колебаний от 20 до 60 г на 1 кг массы тела. В табл. представлены некоторые данные о химическом составе печени в норме. Из данных табл. видно, что более 70% от массы печени составляет вода. Однако следует помнить, что масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям как в норме, так и особенно при патологических состояниях.

Например, при отеках количество воды может составлять до 80% от массы печени, а при избыточном отложении жира в печени – снизиться до 55%. Более половины сухого остатка печени приходится на долю белков, причем примерно 90% из них – на глобулины. Печень богата различными ферментами. Около 5% от массы печени составляют липиды: нейтральные жиры (триглицериды), фосфолипиды, холестерин и др. При выраженном ожирении содержание липидов может достигать 20% от массы органа, а при жировом перерождении печени количество липидов может составлять 50% от сырой массы.

В печени может содержаться 150–200 г гликогена. Как правило, при тяжелых паренхиматозных поражениях печени количество гликогена в ней уменьшается. Напротив, при некоторых гликогенозах содержание гликогена достигает 20% и более от массы печени.

Разнообразен и минеральный состав печени. Количество железа, меди, марганца, никеля и некоторых других элементов превышает их содержание в других органах и тканях.

ПЕЧЕНЬ В УГЛЕВОДНОМ ОБМЕНЕ

Основная роль печени в углеводном обмене заключается в обеспечении постоянства концентрации глюкозы в крови. Это достигается регуляцией между синтезом и распадом гликогена, депонируемого в печени.

Участие печени в поддержании концентрации глюкозы в крови определяется тем, что в ней протекают процессы гликогенеза, гликогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Эти процессы регулируются многими гормонами, в том числе инсулином, глюкагоном, СТГ, глюкокортикоидами и катехоламинами. Поступающая в кровь глюкоза быстро захватывается печенью. Считают, что это обусловлено исключительно высокой чувствительностью гепатоцитов к инсулину (хотя есть данные, заставляющие усомниться в важности этого механизма).

При голодании снижается уровень инсулина и повышаются уровни глюкагона и кортизола. В ответ на это в печени усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез. Для глюконеогенеза необходимы аминокислоты, особенно аланин, которые образуются при распаде мышечных белков. Напротив, после приема пищи аланин и разветвленные аминокислоты поступают из печени в мышцы, где участвуют в синтезе белков. Этот глюкозо-аланиновый цикл регулируется изменениями сывороточных концентраций инсулина, глюкагона и кортизола.

Предполагалось, что после приема пищи гликоген и жирные кислоты синтезируются прямо из глюкозы. Однако на самом деле эти превращения происходят непрямым путем с участием трикарбоновых метаболитов глюкозы (например, лактата ) или других субстратов глюконеогенеза, таких, как фруктоза и аланин.

При циррозе печени часто изменяется уровень глюкозы в крови. Обычно наблюдаются гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе. При этом активность инсулина в крови нормальна или повышена (за исключением гемохроматоза); следовательно, нарушение толерантности к глюкозе обусловлено инсулинорезистентностью. Ее причиной может быть снижение числа функционирующих гепатоцитов.

Есть также данные, что при циррозе печени наблюдается рецепторная и пострецепторная инсулинорезистентность гепатоцитов. Кроме того, при портокавальном шунтировании уменьшается печеночная элиминация инсулина и глюкагона, поэтому концентрация этих гормонов повышается. Однако при гемохроматозе уровень инсулина может снижаться (вплоть до развития сахарного диабета ) из-за отложения железа в поджелудочной железе . При циррозе способность печени использовать лактат в реакциях глюконеогенеза снижается, в результате его концентрация в крови может возрасти.

Хотя гипогликемия наиболее часто возникает при молниеносном гепатите , она может развиться и на конечных стадиях цирроза печени — вследствие снижения запаса гликогена в печени, уменьшения реакции гепатоцитов на глюкагон, понижения способности печени синтезировать гликоген из-за обширного разрушения клеток. Это усугубляется тем, что количество гликогена в печени даже в норме ограничено (около 70 г), организму же необходимо постоянное поступление глюкозы (около 150 г/сут). Поэтому запасы гликогена в печени истощаются очень быстро (в норме — уже после первого дня голодания).

В печени синтез гликогена и его регуляция в основном аналогичны тем процессам, которые протекают в других органах и тканях, в частности в мышечной ткани. Синтез гликогена из глюкозы обеспечивает в норме временный резерв углеводов, необходимый для поддержания концентрации глюкозы в крови в тех случаях, если ее содержание значительно уменьшается (например, у человека это происходит при недостаточном поступлении углеводов с пищей или в период ночного «голодания»).

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью (образовавшийся глюкозо-6-фосфат либо затрачивается на синтез гликогена, либо расщепляется).

Считают, что основная роль печени – расщепление глюкозы – сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О. Синтезированные в печени триглицериды в норме выделяются в кровь в составе липопротеинов и транспортируются в жировую ткань для более «постоянного» хранения.

В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.

Наряду с утилизацией глюкозы в печени происходит и ее образование. Непосредственным источником глюкозы в печени служит гликоген. Распад гликогена в печени происходит в основном фосфоролитическим путем. В регуляции скорости гликогенолиза в печени большое значение имеет система циклических нуклеотидов. Кроме того, глюкоза в печени образуется также в процессе глюконеогенеза.

Основными субстратами глюконеогенеза служат лактат, глицерин и аминокислоты. Принято считать, что почти все аминокислоты, за исключением лейцина, могут пополнять пул предшественников глюконеогенеза.

При оценке углеводной функции печени необходимо иметь в виду, что соотношение между процессами утилизации и образования глюкозы регулируется прежде всего нейрогуморальным путем при участии желез внутренней секреции.

Центральную роль в превращениях глюкозы и саморегуляции углеводного обмена в печени играет глюкозо-6-фосфат. Он резко тормозит фосфоролитическое расщепление гликогена, активирует ферментативный перенос глюкозы с уридиндифосфоглюкозы на молекулу синтезирующегося гликогена, является субстратом для дальнейших гликолитических превращений, а также окисления глюкозы, в том числе по пентозофосфатному пути. Наконец, расщепление глюкозо-6-фосфата фосфатазой обеспечивает поступление в кровь свободной глюкозы, доставляемой током крови во все органы и ткани (рис. 16.1).

Как отмечалось, наиболее мощным аллостерическим активатором фосфофруктокиназы-1 и ингибитором фруктозо-1,6-бисфосфатазы печени является фруктозо-2,6-бисфосфат (Ф-2,6-Р2). Повышение в гепатоцитах уровня Ф-2,6-Р2 способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. Ф-2,6-Р2 снижает ингибирующее действие АТФ на фосфо-фруктокиназу-1 и увеличивает сродство этого фермента к фруктозо-6-фосфату. При ингибировании фруктозо-1,6-бисфосфатазы Ф-2,6-Р2 возрастает значение КМ для фруктозо-1,6-бисфосфата.

Содержание Ф-2,6-Р2 в печени, сердце, скелетной мускулатуре и других тканях контролируется бифункциональным ферментом, который осуществляет синтез Ф-2,6-Р2 из фруктозо-6-фосфата и АТФ и гидролиз его до фруктозо-6-фосфата и Pi, т.е. фермент одновременно обладает и киназной, и бисфосфатазной активностью. Бифункциональный фермент (фосфофруктокиназа-2/фруктозо-2,6-бисфосфатаза), выделенный из печени крысы, состоит из двух идентичных субъединиц с мол. массой 55000, каждая из которых имеет два различных каталитических центра. Киназный домен при этом расположен на N-конце, а бисфосфатазный – на С-конце каждой из полипептидных цепей.

Известно также, что бифункциональный фермент печени является прекрасным субстратом для цАМФ-зависимой протеинкиназы А. Под действием про-теинкиназы А происходит фосфорилирование остатков серина в каждой из субъединиц бифункционального фермента, что приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Заметим, что в регуляции активности бифункционального фермента существенная роль принадлежит гормонам, в частности глюкагону.

При многих патологических состояниях, в частности при сахарном диабете, отмечаются существенные изменения в функционировании и регуляции системы Ф-2,6-Р2. Установлено, что при экспериментальном (стептозотоциновом) диабете у крыс на фоне резкого увеличения уровня глюкозы в крови и моче в гепатоцитах содержание Ф-2,6-Р2 снижено. Следовательно, снижается скорость гликолиза и усиливается глюконео-генез. Данный факт имеет свое объяснение.

Возникающие у крыс при диабете нарушения гормонального фона: увеличение концентрации глю-кагона и уменьшение содержания инсулина – обусловливают повышение концентрации цАМФ в ткани печени, усиление цАМФ-зависимого фосфорилирования бифункционального фермента, что в свою очередь приводит к снижению его киназной и повышению бисфосфатазной активности. Таков может быть механизм снижения уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при экспериментальном диабете. По-видимому, существуют и другие механизмы, ведущие к снижению уровня Ф-2,6-Р2 в гепатоцитах при стрептозото-циновом диабете. Показано, что при экспериментальном диабете в ткани печени имеет место снижение активности глюкокиназы (возможно, и снижение количества данного фермента).

Это приводит к падению скорости фосфорилирования глюкозы, а затем к снижению содержания фруктозо-6-фосфата – субстрата бифункционального фермента. Наконец, в последние годы было показано, что при стрептозотоциновом диабете уменьшается количество мРНК бифункционального фермента в гепатоцитах и как следствие – снижается уровень Ф-2,6-Р2 в ткани печени, усиливается глюко-неогенез. Все это еще раз подтверждает положение, что Ф-2,6-Р2, являясь важным компонентом в цепи передачи гормонального сигнала, выступает в роли третичного посредника при действии гормонов, прежде всего на процессы гликолиза и глюконеогенеза.

Рассматривая промежуточный обмен углеводов в печени, необходимо также остановиться на превращениях фруктозы и галактозы. Поступающая в печень фруктоза может фосфорилироваться в положении 6 до фруктозо-6-фосфата под действием гексокиназы, обладающей относительной специфичностью и катализирующей фосфорилирование, кроме глюкозы и фруктозы, еще и маннозы. Однако в печени существует и другой путь: фруктоза способна фосфорилироваться при участии более специфического фермента – фруктокиназы. В результате образуется фруктозо-1-фосфат.

Эта реакция не блокируется глюкозой. Далее фруктозо-1-фосфат под действием альдолазы расщепляется на две триозы: диоксиацетонфосфат и глицераль-дегид. Под влиянием соответствующей киназы (триокиназы) и при участии АТФ глицеральдегид подвергается фосфорилированию до глицеральдегид-3-фосфата. Последний (в него легко переходит и диоксиацетонфосфат) подвергается обычным превращениям, в том числе с образованием в качестве промежуточного продукта пировиноградной кислоты.

Читайте также:  Скудные месячные сгустки крови при месячных похожие на печень

Следует отметить, что при генетически обусловленной нетолерантности к фруктозе или недостаточной активности фруктозо-1,6-бисфосфатазы наблюдается индуцируемая фруктозой гипогликемия, возникающая вопреки наличию больших запасов гликогена. Вероятно, фруктозо-1-фосфат и фруктозо-1,6-бисфосфат ингибируют фосфорилазу печени по аллосте-рическому механизму.

Известно также, что метаболизм фруктозы по гликолитическому пути в печени происходит гораздо быстрее, чем метаболизм глюкозы. Для метаболизма глюкозы характерна стадия, катализируемая фосфофрукто-киназой-1. Как известно, на этой стадии осуществляется метаболический контроль скорости катаболизма глюкозы. Фруктоза минует эту стадию, что позволяет ей интенсифицировать в печени процессы метаболизма, ведущие к синтезу жирных кислот, их эстерификацию и секрецию липопротеинов очень низкой плотности; в результате может увеличиваться концентрация триглицеридов в плазме крови.

Галактоза в печени сначала фосфорилируется при участии АТФ и фермента галактокиназы с образованием галактозо-1-фосфата. Для га-лактокиназы печени плода и ребенка характерны значения КМ и Vмaкс, примерно в 5 раз превосходящие таковые у ферментов взрослого человека. Большая часть галактозо-1-фосфата в печени превращается в ходе реакции, катализируемой гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазой:

УДФ-глюкоза + Галактозо-1-фосфат –> УДФ-галактоза + Глюкозо-1-фосфат.

Это уникальная трансферазная реакция возвращения галактозы в основное русло углеводного метаболизма. Наследственная утрата гексозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы приводит к галактоземии – заболеванию, для которого характерны умственная отсталость и катаракта хрусталика. В этом случае печень новорожденных теряет способность метаболизи-ровать D-галактозу, входящую в состав лактозы молока.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ЛИПИДНОМ ОБМЕНЕ

Ферментные системы печени способны катализировать все реакции или значительное большинство реакций метаболизма липидов. Совокупность этих реакций лежит в основе таких процессов, как синтез высших жирных кислот, триглицеридов, фосфолипидов, холестерина и его эфиров, а также липолиз триглицеридов, окисление жирных кислот, образование ацетоновых (кетоновых) тел и т.д. Напомним, что ферментативные реакции синтеза триглицеридов в печени и жировой ткани сходны. Так, КоА-производные жирной кислоты с длинной цепью взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом с образованием фосфатидной кислоты, которая затем гидролизуется до диглицерида.

Путем присоединения к последнему еще одной молекулы КоА-производного жирной кислоты образуется триглицерид. Синтезированные в печени три-глицериды либо остаются в печени, либо секретируются в кровь в форме липопротеинов. Секреция происходит с известной задержкой (у человека 1–3 ч). Задержка секреции, вероятно, соответствует времени, необходимому для образования липопротеинов. Основным местом образования плазменных пре-β-липопротеинов (липопротеины очень низкой плотности – ЛПОНП) и α-липопротеинов (липопротеины высокой плотности – ЛПВП) является печень.

Рассмотрим образование ЛПОНП. Согласно данным литературы, основной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образования триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100).

Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек формируются насцентные, т.е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Последние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой).

Путем экзоцитоза выделяются в перисинусоидные пространства (пространства Диссе). Из последнего н-ЛПОНП поступают в просвет кровяного синусоида, где происходят перенос апопротеинов С из ЛПВП на н-ЛПОНП и достраивание последних (рис. 16.3). Установлено, что время синтеза апо В-100, образования липид-белковых комплексов и секреции готовых частиц ЛПОНП составляет 40 мин.

У человека основная масса β-липопротеинов (липопротеины низкой плотности – ЛПНП) образуется в плазме крови из ЛПОНП при действии липопротеинлипазы. В ходе этого процесса образуются сначала промежуточные короткоживущие липопротеины (Пр.ЛП), а затем формируются частицы, обедненные триглицеридами и обогащенные холестерином, т.е. ЛПНП.

При высоком содержании жирных кислот в плазме их поглощение печенью возрастает, усиливается синтез триглицеридов, а также окисление жирных кислот, что может привести к повышенному образованию кетоновых тел.

Следует подчеркнуть, что кетоновые тела образуются в печени в ходе так называемого β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА пути. Однако существует мнение, что ацетоацетил-КоА, являющийся исходным соединением при кетогенезе, может образоваться как непосредственно в ходе β-окисле-ния жирных кислот, так и в результате конденсации ацетил-КоА [Марри Р. и др., 1993]. Из печени кетоновые тела током крови доставляются в ткани и органы (мышцы, почки, мозг и др.), где они быстро окисляются при участии соответствующих ферментов, т.е. по сравнению с другими тканями печень является исключением.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неорганические фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в достаточном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию.

Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т.е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться донорами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ. Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

Рассмотрим роль печени в обмене стероидов, в частности холестерина. Часть холестерина поступает в организм с пищей, но значительно большее количество его синтезируется в печени из ацетил-КоА. Биосинтез холестерина в печени подавляется экзогенным холестерином, т.е. получаемым с пищей.

Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.

РОЛЬ ПЕЧЕНИ В ОБМЕНЕ БЕЛКОВ

Печень играет центральную роль в обмене белков.

Она выполняет следующие основные функции:

— синтез специфических белков плазмы;

— образование мочевины и мочевой кислоты;

— трансаминирование и дезаминирование аминокислот, что весьма важно для взаимных превращений аминокислот, а также для процесса глюконеогенеза и образования кетоновых тел.

Все альбумины плазмы, 75–90% α-глобу-линов и 50% β-глобулинов синтезируются гепатоцитами. Лишь γ-гло-булины продуцируются не гепатоцитами, а системой макрофагов, к которой относятся звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера). В основном γ-глобулины образуются в печени. Печень является единственным органом, где синтезируются такие важные для организма белки, как протромбин, фибриноген, проконвертин и проакцелерин.

При заболеваниях печени определение фракционного состава белков плазмы (или сыворотки) крови нередко представляет интерес как в диагностическом, так и в прогностическом плане. Известно, что патологический процесс в гепатоцитах резко снижает их синтетические возможности. В результате содержание альбумина в плазме крови резко падает, что может привести к снижению онкотического давления плазмы крови, развитию отеков, а затем асцита. Отмечено, что при циррозах печени, протекающих с явлениями асцита, содержание альбуминов в сыворотке крови на 20% ниже, чем при циррозах без асцита.

Нарушение синтеза ряда белковых факторов системы свертывания крови при тяжелых заболеваниях печени может привести к геморрагическим явлениям.

При поражениях печени нарушается также процесс дезаминирования аминокислот, что способствует увеличению их концентрации в крови и моче. Так, если в норме содержание азота аминокислот в сыворотке крови составляет примерно 2,9–4,3 ммоль/л, то при тяжелых заболеваниях печени (атрофические процессы) эта величина возрастает до 21 ммоль/л, что приводит к аминоацидурии. Например, при острой атрофии печени количество тирозина в суточном количестве мочи может достигать 2 г (при норме 0,02–0,05 г/сут).

В организме образование мочевины в основном происходит в печени. Синтез мочевины связан с затратой довольно значительного количества энергии (на образование 1 молекулы мочевины расходуется 3 молекулы АТФ). При заболевании печени, когда количество АТФ в гепатоцитах уменьшено, синтез мочевины нарушается. Показательно в этих случаях определение в сыворотке отношения азота мочевины к аминоазоту. В норме это отношение равно 2:1, а при тяжелом поражении печени составляет 1:1.

Большая часть мочевой кислоты также образуется в печени, где много фермента ксантиноксидазы, при участии которого оксипурины (гипо-ксантин и ксантин) превращаются в мочевую кислоту. Нельзя забывать о роли печени и в синтезе креатина. Имеются два источника креатина в организме. Существует экзогенный креатин, т.е. креатин пищевых продуктов (мясо, печень и др.), и эндогенный креатин, синтезирующийся в тканях. Синтез креатина происходит в основном в печени, откуда он с током крови поступает в мышечную ткань. Здесь креатин, фосфори-лируясь, превращается в креатинфосфат, а из последнего образуется креатин.

Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Относительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной.

Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Последняя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.

В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.

Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение. Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтрализация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для переваривания в кишечнике. Экскреция. Желчь – важный носитель экскрети-руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть. Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина.

При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина. Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий сопровождается увеличением β-глюкуронидазной активности желчи, что приводит к расщеплению конъюгатов билирубина; освобождающийся билирубин служит субстратом для образования камней.

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском:

источник