Выбор и дозирование лекарственных при нарушении функции печени

23. Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т.д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества  полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

а) Скорость кровотока в печени

б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

в) Km – константа Михаэлиса

г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl _печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl _печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС — ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично — повторно всасывается в кровь, вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

24. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы. Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью и наоборот.

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сl препарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl.

Коррекция режима дозирования под контролем общего клиренса препарата:

При непрерывном внутривенном введении препарата: Скорость введения индивидуальная = Скорость введения типичная × Cl _инд. / Cl _{типичн.}

При прерывистом введении: 1) изменить дозу 2) изменить интервал 3) изменить оба параметра. Например, при уменьшении клиренса на 50% можно уменьшить на 50% дозу и сохранить интервал или увеличить в два раза интервал и сохранить дозу. Предпочтительно уменьшать дозу и сохранять интервал введения.

25. Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и режима дозирования под контролем остаточной функции почек.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения многих ЛС. Однако у некоторых препаратов, которые элиминируются печенью, не происходит изменения этих показателей при нарушениях функции печени, поэтому заболевания печени не всегда влияют на собственный печеночный клиренс. В настоящее время нет надежного маркера, который можно было бы использовать для предсказания печеночного клиренса подобного клиренсу креатинина.

Клиренс креатинина – важнейший количественный индикатор функции почек, на основе которого можно скоректировать режим дозирования

а) остаточная функция почек, определяющаяся клиренсом креатинина у данного больного Cl_{кр/больного}

б) общий клиренс данного ЛС (Сl_{ЛС/общий}) и доля почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

в) нормальный клиренс креатинина Cl_{кр/норма} по нормограмме

3) Css и F для данного ЛС (из справочника)

Найти: дозу ЛС для данного больного

Cl_{ЛС/почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} Х долю почечного клиренса ЛС в общем клиренсе

Сl_{ЛС/почечный больного} = Cl_{кр/больного} / Сl_{кр/норма} * Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/не почечный норма} = Cl_{ЛС/общий} – Cl_{ЛС/почечный норма}

Cl_{ЛС/общий больного} = Сl_{ЛС/почечный больного} + Cl_{ЛС/не почечный норма}

Доза данного ЛС внутрь при нормальной функции почек равна: ПД_норма = Css X Cl / F

Доза данного ЛС внутрь для нашего больного равна: ПД_{больного} = ПД_норма Х Сl_{ЛС/общий больного} / Сl_{ЛС/общий}

источник

При назначении пациенту с нарушенной функцией почек какого-либо ЛС врач должен обратить внимание:

Каким органом (печень, почки и др.) данное ЛС преимущественно выводится.

Являются ли побочные эффекты данного ЛС дозозависимыми. Если препарат отличается дозонезависимыми побочными эффектами, то можно использоватьобычную схему терапии; если препарат характеризуется дозозависимыми побочными эффектами, то насыщающую дозу препарата выбирают обычно равной дозе для пациента с НЕнарушенной функцией почек, а режим поддерживающего дозирования определяют по скорости клубочковой фильтрации. Поддерживающую дозу ЛС снижают либо уменьшением разовой дозы, либо увеличением интервала между приемами.

Нефротоксические ЛС таким пациентам назначать не следует.

Изменяя рН мочи можно влиять на реабсорбцию ЛС.

Особенности фармакотерапии при заболеваниях печени.

Метаболизм в печени- основной путь элиминации большинства лекарств.

Вследствие значительного функционального резерва у печени существенные изменения для клиники в метаболизме ЛС происходят лишь при далеко зашедших стадиях заболеваний печени.

Степень изменения лекарственного метаболизма при поражении печени предсказать по результатам обычных функциональных проб невозможно, в каждом случае необходимо знакомство с инструкцией производителя и наблюдение за клиническим эффектом.

Коррекция дозы при заболеваниях печени заключается, как правило, в ее уменьшении.

Таким образом, при заболевании печени и почек уменьшается скорость биотрансформации и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Следовательно, дозу ЛС необходимо уменьшать.

Наиболее часто во время беременности выписывают специально разработанные для беременных женщин витамины, за ними следуют поливитамины, антимикробные средства, анальгетики, дерматологические препараты и противоастматические средства

В течение беременности выделяют три критических периода, когда эмбрион и плод наиболее уязвимы для воздействия ЛС:

• I критический период (2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона) – велика опасность как тератогенных эффектов ЛС, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем;

• II критический период (3–8-я недели беременности – период органогенеза) – токсическое и тератогенное действие ЛС с возможным развитием пороков, а также гибели плода;

• III критический период (18–22-я недели) – наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Высокую частоту развития побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременных в последнем триместре.

Для обозначения потенциального риска ЛС для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. На основании рекомендаций FDA (Federal Drug Administration) выделяют следующие категории лекарственных препаратов в зависимости от тератогенности:

• категория A: ЛС, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, трийодтиронин);

• категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол);

• категория C: на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксическое действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);

• категория D: применение препаратов сопряжено с определенным риском для плода, однако польза от их применения превосходит возможное побочное действие (диазепам, доксициклин, канамицин, диклофенак);

• категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их прием противопоказан до и во время беременности (изотретиноин, карбамазепин, стрептомицин) (табл. 1).

Препараты, относящиеся к категории D только в редких, чрезвычайных обстоятельствах препараты этой категории могут быть назначены беременным.

Большие дозы тетрациклина, особенно на поздних сроках беременности, при парентеральном введении могут вызвать острую желтую дистрофию печени плода. Применение даже небольших доз тетрациклина в поздние сроки беременности может вызвать окрашивание в желтый цвет зубов ребенка, их гипоплазию, а также замедление развития костного скелета. Стрептомицин быстро проходит через плаценту (его концентрация в крови плода составляет 50% от содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксическое (в том числе и ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета. В последнем триместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняя билирубин, что может стать причиной желтухи. Ко-тримоксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребенка.

Во время беременности при необходимости применения анальгетиков рекомендуют использовать малые дозы (кратковременно). Относительно безопасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения простагландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием легочной гипертензии (особенно часто при применении индометацина и вольтарена).

Нейролептик аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может вызвать гепатотоксическое действие, а также ретинопатию.

Назначение пропранолола при беременности может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию и плаценты, и плода. Препарат проходит через плаценту в неизменном виде и может привести к гипоксии плода, вызвать гипогликемию, гипербилирубинемию и брадикардию, а также снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. После родов у новорожденного возможно угнетение дыхания. Введение сульфата магния, в том числе и внутримышечно, беременной перед родами может привести к снижению тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности новорожденного. Применение тиазидных диуретиков может стать причиной тромбоцитопении и нарушений электролитного баланса. Примение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у беременных вызывает различные нарушения у плода: почечную недостаточность, неонатальную гипотонию, открытый артериальный проток, респираторный дистресс-синдром, гипоплазию легких, внутриутробную смерть, что связывают с воздействием ИАПФ на почки. Возможно также нарушение оссификации скуловой кости у ребенка. Применение антагониста кальция нифедипина вызывает незначительные побочные эффекты в виде тахикардии, головных болей, приливов.

У девочек, родившихся у беременных, которые на 8–17-й неделе беременности принимали диэтилстильбэстрол, повышается риск развития аденокарциномы влагалища, а также анатомических и функциональных дефектов женских половых органов: поперечных складок на шейке матки, Т-образной матки, гипоплазии матки, дисфункции яичников. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 мес беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описано как синдром VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагеальные, ренальные аномалии и аномальное формирование конечностей). Тератогенное действие адренокортикотропного гормона проявляется в расщеплении твердого неба. Глюкокортикостероиды у беременных необходимо применять с осторожностью из-за возможности развития гипоплазии надпочечников.

Препараты для наркоза,наркотические анальгетики,снотворные средства

Эфир, хлороформ, оксид азота, проникая через плаценту, могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении.

Морфин, барбитураты также быстро проникают через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в центральной нервной системе у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорожденного. При бессоннице беременным можно назначать транквилизаторы, однако в последние недели беременности их необходимо отменить, так как они могут вызвать угнетение дыхания у новорожденных.

Прием препаратов группы тиреостатиков, особенно с 4-го месяца беременности, когда начинает функционировать собственная щитовидная железа плода, может привести к развитию врожденного гипотиреоидизма.

Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизменном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В I триместре беременности непрямые антикоагулянты оказывают и эмбриотоксическое и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалия развития конечностей). Расстройства гемостаза у новорожденных, обусловленные приемом беременными женщинами аспирина, проявляются петехиальными высыпаниями, гематурией, субконъюнктивальными кровоизлияниями. В связи с этим у беременных женщин для купирования болей рекомендуется применять парацетамол.

Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твердого неба, витамина А – расщепление твердого неба и анэнцефалию (в то время как прием больших доз витамина А оказывает тератогенное действие), фолиевой кислоты – пороки развития сердечно-сосудистой системы, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта), витамина С (так же как и его избыток) – прерывание беременности, кроме того, гиповитаминоз С у беременных обусловливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся детей наблюдаются аномалии мозга, глаз и скелетных костей.

Дифенин в 10% случаев вызывает задержку внутриутробного развития, различные нарушения строения лицевого черепа (короткий седловидный нос), аномалии сердца и половых органов, концевых фаланг пальцев (отсутствие ногтей). При беременности отдают предпочтение более безопасным препаратам (барбитураты и бензодиазепины). Последние в ряде случаев вызывают у новорожденных коагулопатии, характеризующиеся увеличением частичного тромбопластинового времени и снижением концентрации факторов II, VII, IX, X (у новорожденных возникает кровоточивость уже в первые сутки после родов, что может привести к кровотечениям в плевральную или брюшную полость). Для профилактики рекомендуется назначение витамина К.

При необходимости назначения препаратов этой группы предпочтение отдают инсулину. Производные сульфонилмочевины более безопасны, чем бигуаниды. Однако во избежание развития гипогликемии у новорожденного их прием следует прекратить за 4 дня до предполагаемых родов.

Многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком и, соответственно, могут оказывать влияние на новорожденного ребенка. К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят ципрофлоксацин (артропатии), левомицетин (подавление костного мозга), радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы), препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит), циклофосфамид (нейтропения), йодсодержащие препараты и амиодарон (поражение щитовидной железы), андрогены, эрготомин (рвота, диарея), слабительные препараты (диарея). Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы.

Особенности применения лекарственных средств у пациентов пожилого возраста

Руководствоваться стандартным подходом к применению лекарственных средств (ЛС) у пожилых нельзя, так как в этой группе пациентов выше риск неблагоприятных реакций вследствие:

одновременного употребления нескольких ЛС по поводу различных заболеваний

широкой распространенности среди пожилых сосудистых, почечных и неврологических расстройств

возрастных изменений фармакокинетики и фармакодинамики ЛС

Характерно умеренное снижение всасывательной функции тонкого кишечника, замедление прохождения содержимого по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Из-за снижения кислотности желудочного сока снижается абсорбция веществ, всасывающихся (кетоконазол, соли железа) или растворяющихся (карбонат кальция) в кислой среде.

С возрастом в организме снижается количество жидкости, уменьшается мышечная масса и увеличивается содержание жировой ткани. Этими изменениями частично объясняется удлинение действия жирорастворимых ЛС в пожилом возрасте (например, жирорастворимых седативных и психотропных ЛС). Из-за уменьшения общего количества жидкости в организме снижается объем распределения ЛС, преимущественно распределяющихся в воде, поэтому требуются меньшие дозировки таких препаратов (дигоксин, препараты лития). С возрастом, вследствие хронических заболеваний или недостаточного питания уровень альбуминов в сыворотке крови снижается. Это особенно важно для ЛС, активно связывающихся с белками (например, фенитоин, варфарин).

Масса печени и печеночный кровоток у пожилых пациентов снижены. Возрастает биодоступность ЛС, подвергающихся существенному метаболизму при первом прохождении через печень (например, нифедипина, пропранолола, барбитуратов, бензодиазепинов, нитратов).

Часто наблюдается снижение концентрационной способности и экскреторной функции почек.

Можно выделить общие закономерности, характерные для пожилых пациентов:

• более выраженный седативный эффект бензодиазепинов;

• более выраженный гипотензивный эффект вазодилататоров;

• тенденция к усилению аналгезирующих и седативных свойств опиатов.

Наиболее частые побочные реакции ЛС – поражения ЖКТ и запоры, утомляемость, делирий и нарушения мочеиспускания.

В качестве факторов риска падений рассматривают антидепрессанты , седативные и снотворные средства, антипсихотические средства, а также антиаритмические, противосудорожные и антигипертензивные средства центрального действия, диуретики и вазодилататоры.

необходимо учитывать фармакодинамические взаимодействия ЛС. Примеры:

• снижение эффекта петлевых диуретиков при одновременном использовании НПВП (например, фуросемид и ибупрофен);

• возникновение острой почечной недостаточности и гиперкалиемии в результате одновременного назначения ингибиторов АПФ и НПВП (например, каптоприла и индометацина).

источник

При нарушении функции печени — основного метаболизирующего органа — инактивация некоторых антибиотиков (макролиды, линкозамиды, тетрациклины и др.) может существенно замедляться, что сопровождается увеличением концентрации препаратов в сыворотке крови и повышением риска их токсического воздействия. Кроме того, в условиях печеночной недостаточности риску нежелательного влияния таких АМП подвергается и сама печень, что приводит к дальнейшему нарушению функций гепатоцитов и создает угрозу развития печеночной комы. Поэтому при клинических и лабораторных признаках печеночной недостаточности (повышение уровня билирубина, активности трансаминаз, изменения холестерина, белкового обмена) для АМП, метаболизирующихся в печени, следует предусмотреть уменьшение дозы. Однако единых рекомендаций коррекции режима дозирования и четких критериев, определяющих степень снижения доз в зависимости от выраженности проявлений печеночной недостаточности, не существует. В каждом конкретном случае следует сопоставлять риск и пользу от предполагаемого назначения АМП.

Замедленное выведение АМП и их метаболитов при почечной недостаточности повышает риск их токсического воздействия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Чаще всего страдают ЦНС, кроветворная и сердечнососудистая системы. Выведение АМП и их метаболитов с мочой зависит от состояния клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. При почечной недостаточности период полувыведения многих АМП может удлиняться в несколько раз. Поэтому перед назначением препаратов, которые активно выводятся с мочой (аминогликозиды, β-лактамы и др.), необходимо определить клиренс креатинина и при его снижении либо уменьшить суточные дозы антибиотиков, либо увеличить интервалы между отдельными введениями. Это особенно актуально при тяжелой почечной недостаточности с дегидратацией, когда даже первая доза должна быть снижена. В ряде случаев, если имеются выраженные отеки, может потребоваться обычная (или даже несколько завышенная) первоначальная доза, которая позволит преодолеть избыточное распределение препарата в жидкостях организма и достичь нужной концентрации (бактерицидной или бактериостатической) в крови и тканях.

В таблице указаны дозы АМП в зависимости от степени выраженности недостаточности функции почек. Некоторые препараты не включены в таблицу, а описание методики дозирования приводится в информации на соответствующий АМП.

Клиренс креатинина для женщин = 0,85 x клиренс креатинина для мужчин

источник

Патология печени может изменять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в печени. Хронические заболевания печени связаны с вариабельной степенью снижения активности печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты. Изменение дозировки является важным у больных с болезнями печени, получающих терапию различными лекарственными препаратами, так как вероятность нарушений функции печени и развития потенциально серьезных побочных лекарственных эффектов весьма высока у этой категории лиц. Больные с тяжелым циррозом, как правило, имеют нарушение функции почек, что определяет необходимость коррекции дозы лекарственных средств, экскретирующихся почками. К сожалению, не существует простых тестов, способных прогнозировать элиминационную функцию печени для определенных лекарств. Шкала Child-Turcotte-Pugh, часто применяемая для оценки тяжести печеночной дисфункции, может служить ориентировочным руководством в модификации дозового режима лекарственных средств.

Рекомендации Управления по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и Европейского агентства по оценке медикаментозных препаратов (EMEA) четко регламентируют критерии участия в фармакологических исследованиях для больных с хроническими заболеваниями печени, дисфункция которой может серьезно изменять фармакокинетику ЛС и их активных метаболитов [1, 2]. В соответствии с данными рекомендациями предлагается использовать шкалу Child-Turcotte-Pugh для определения степени нарушения функции печени у данной категории больных.

Вместе с этим количество ЛС, которые имеют специфические рекомендации по дозированию, основанные на использовании шкалы Child-Turcotte-Pugh у больных с патологией печени, весьма и весьма ограничено [3]. В фармакокинетических исследованиях ЛС критерием исключения является наличие у больных тяжелого нарушения функции печени (класс С по шкале Child-Turcotte-Pugh). Практические и этические проблемы, которые связаны с назначением исследуемых ЛС, потенциально не оказывающих положительного влияния на функцию печени, больным с печеночной недостаточностью, требуют тщательного анализа. В таких ситуациях функциональное состояние печени в дополнение к клинической классификации по шкале Child-Turcotte-Pugh должно еще определяться и на основании независимой оценки метаболизма известных маркеров, оказывающих влияние на течение заболевания печени.

В случае отсутствия рекомендаций по режиму дозирования ЛС у больных с дисфункцией печени, тяжесть которой установлена по шкале Child-Turcotte-Pugh, можно использовать следующий алгоритм, предполагающий, что лекарственный препарат преимущественно элиминируется по печеночному механизму (метаболизм, билиарная экскреция):

1. ЛС с относительно высоким индексом печеночной экстракции: их биодоступность при пероральном назначении может быть значительно повышена у больных с хронической патологией печени, поэтому доза должна быть уменьшена. При последующем системном введении (внутривенном, внутримышечном, подкожном) может уменьшаться их плазменный клиренс при условии снижения печеночного кровотока.
2. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и высокой степенью связывания с белками плазмы (>90%): пероральный и парентеральный клиренс этих ЛС определяется внутренней активностью механизмов печеночной элиминации и уровнем свободной фракции препарата в плазме или крови. Снижение внутреннего клиренса может соответствовать классу функциональных нарушений печени и сдвигу реакций метаболического каскада, определяющих элиминацию препаратов. Так как у больных с хроническими заболеваниями печени уровень свободной фракции ЛС в плазме может быть существенно повышен, фармакокинетические тесты должны базироваться на оценке соотношения свободная фракция ЛС/плазменная концентрация ЛС, при этом коррекция дозы может потребоваться даже при нормальном значении этого соотношения.
3. ЛС с низким индексом печеночной экстракции и низкой степенью связывания с белками плазмы ( Заключение

Пациентам с циррозом и тяжелой печеночной недостаточностью необходимо осторожно назначать лекарственные препараты. Прежде чем назначить ЛС с преимущественной печеночной элиминацией, следует сопоставить их потенциальный терапевтический эффект с риском серьезных токсических реакций. Необходимо жестко придерживаться этих рекомендаций при использовании препаратов с узким терапевтическим индексом, а также седативных средств, наркотических анальгетиков и анксиолитиков, проницаемость которых через гематоэнцефалический барьер повышается при печеночной энцефалопатии. В случае необходимости лечение этими ЛС у больных циррозом печени следует начинать с минимальных доз с последующим их аккуратным титрованием с целью получения желаемого терапевтического эффекта.

1. FDA (2003) Guidance for industry: pharmacokinetics in patients with impaired hepatic function: study design, data analysis, and impact on dosing and labelling, http://www.fda.gov/cber/gdlns/hnphep.pdf. Accessed 16 August 2008.
2. EMEA (2005) Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with unpaired hepatic function, http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/23390en.pdf. Accessed 16 August 2008.
3. Spray J., Willett K., Chase D. et al. Dosage adjustment for hepatic dysfunction based on Child-Pugh scores. Am. J. Health-Syst. Pharm., 2007, 64, 690-693.

Источник: Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К., Малая И.П. Особенности фармакокинетики и подбора доз лекарственных препаратов у пациентов с нарушением функции печени. // Клиническая фармакология и терапия, 2010, 19 (2), стр. 40-47

источник

Лекарственные средства и фармакологические группы / Побочные эффекты

Грибковые поражения органа зрения встречаются достаточно редко. Однако у больных со сниженным иммунитетом на фоне системных заболеваний или длительно применяющих глюкокортикоидные препараты, а также у людей, работающих в сельском хозяйстве, могут наблюдаться грибковые поражения слезных органов, конъ.

источник

Туберкулезный кератит — воспаление роговой оболочки в виде глубокого диффузного, глубокого ограниченного либо склерозирующего кератита при гематогенном метастазировании микобактерий туберкулеза или вследствие туберкулезно-аллергического (флектенулезного, скрофулезного) процесса.

В основе лечения гематогенно-диссеминированного туберкулеза глаз лежит комбинированное применение нескольких противотуберкулезных препаратов («полихимиотерапия») в течение достаточно длительного времени (в сочетании с патогенетической терапией). Этиотропная химиотерапия воздействует .

источник